专利名称：制造二苯甲酮衍生物的新方法
制造二苯甲酮衍生物的新方法本发明涉及制造特定的二苯甲酮及其衍生物的方法，其可以是合成进一步化合物的有用的中间体，所述进一步化合物尤其是药物(例如含有烯烃)，例如雌激素受体调节剂，如Ospemifene (也称为Ophena 或 z-2-[4-(4-氯-1，2- 二苯基-丁 -I-烯基)苯氧基]乙醇)。国际专利申请WO 99/42427和WO 96/07402描述了特定的衍生的四取代烯烃的合成，如者描述了 E_2_[4- (4-氯-1，2- 二苯基-丁 -I-烯基)苯氧基]乙醇的制备,其中合成开始于四取代的烯烃前体E-4- (4-羟基-1，2- 二苯基-丁 -I-烯基)-苯酚。在两篇文献中均未公开任何形成四取代烯烃的反应。但是，在引用的文献美国专利申请US 4，996，225中，描述了通过2，2，3-三取代四氢呋喃的消除反应生成四取代的烯烃。在有机化学的一般领域，麦克默里(McMurry)反应是已知的，并且包括各自含有羰基部分的两种化合物的偶联反应以形成烯烃(其可以是四取代的)。该反应是需要使用氯化 钛和还原剂的还原性偶联，并且已知在适用范围和多功能性方面受限。麦克默里反应可以使用二苯甲酮原材料，其几种是已知且可商购的。某些其它取代的/衍生的二苯甲酮可能需要制备。
欧洲专利申请EP 0072475公开了(参见例如实施例4)通过用碳酸亚乙酯对4_羟基二苯甲酮进行的烷基化反应来合成各种二苯甲酮化合物，包括4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮。此类反应在四丁基溴化铵(作为催化剂)的存在下进行，其中该反应在作为溶剂的二甲基甲酰胺的存在下，在稀释的反应条件下进行。捷克专利CS 196471公开了特定的二苯甲酮的合成，其包括I-羧基-2-苯氧基乙烷的苯环上的弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰基化反应。该文献中没有公开羟基部分的烷基化，该羟基部分悬垂在已经生成的二苯甲酮上。美国专利申请US 2，831，768和US 2，182，786各自描述了通过用乙撑氯醇(2_氯乙醇)对4-羟基二苯甲酮进行的烷基化来制备4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮，该反应在氢氧化钠水溶液或氢氧化钠乙醇水溶液的存在下发生。并未公开用不同的烷基化剂的相应反应。国际专利申请WO 01/60775描述了使用碳酸亚乙酯和催化剂(如金属卤化物)的烷基化反应。但是，该文献没有公开在4-羟基二苯甲酮上的相应反应。此外，其涉及连续反应，其中被引入的2-羟基乙氧基侧链进一步在游离羟基位置处被烷基化。最后，欧洲专利申请EP 0425974和美国专利申请US 5，118，859公开了使用碳酸亚乙酯对特定的羟基部分进行的烷基化。本说明书中对显然已在先公开的文献的列举或讨论不一定被看作是承认该文献是现有技术或公知常识的一部分。在本发明的第一方面，提供了制备式I的化合物的方法，
权利要求
1.制备式I的化合物的方法，
2.如权利要求I所要求保护的方法，其中X代表氯。
3.如权利要求I或权利要求2所要求保护的方法，其中R1代表H，和/或R2a、R2b、R'R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d 和 R3e 均代表 H。
4.如前述权利要求中任一项所要求保护的方法，其中式I的化合物具有约4:1或更高的几何异构体的Z:E比例。
5.如前述权利要求中任一项所要求保护的方法，其中所述方法在不存在溶剂的情况下进行或在2-甲基四氢呋喃的存在下进行。
6.如前述权利要求中任一项所要求保护的方法，其中所述方法在氯化钛化合物和还原剂的存在下进行。
7.如权利要求6所要求保护的方法，其中所述氯化钛化合物和还原剂是TiCl4和锌(例如锌粉)。
8.如前述权利要求中任一项所要求保护的方法，其中在本发明的方法中式II和III的化合物的摩尔比为约I: I和/或氯化钛化合物(对式II或III的化合物)的摩尔当量为约I. 3:1。
9.分离/提纯如上文所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括所述化合物在溶剂体系中结晶或沉淀，例如，所述方法包括通过权利要求I至8中任一项所要求保护的方法获得的式I的化合物的结晶或沉淀。
10.如权利要求9所要求保护的方法，其中所述溶剂体系包含任选地与水混合的醇(例如甲醇)。
11.如权利要求9或权利要求10所要求保护的方法，其中式I的化合物以大于10:1的Z:E比例和/或大于95%的HPLC纯度获得。
12.如权利要求I至11中任一项所要求保护的制备式I的化合物(其中R1代表H)的方法，其首先包括制备式II的化合物(如权利要求I中所定义，但是其中R1代表H)，其包括式IV的化合物与碳酸亚乙酯在催化剂的存在下的反应，
13.如权利要求12所要求保护的方法，其在甲苯或二甲苯的存在下(例如其中所述溶剂以每5g碳酸亚乙酯少于Ig的量存在)进行。
14.如权利要求12或权利要求13所要求保护的方法，其中所述催化剂是碳酸盐、金属卤化物、季铵齒化物或季鱗齒化物，或其混合物。
15.如权利要求14所要求保护的方法，其中所述催化剂是碘化钠或碘化钾。
16.制备如权利要求I至3中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括 (i)如权利要求12至15中任一项所要求保护的制备式II的化合物的方法； (ii)如权利要求I至8中任一项所要求保护的制备式I的化合物的方法，其中所述式II的化合物由上述的工艺步骤(i)获得；以及，任选地， (iii)按照权利要求9、权利要求10或权利要求11所要求保护的方法分离通过上文的步骤(ii)获得的式I的化合物。
17.制备如权利要求I所定义但是其中R1代表末端被-OH基团取代的Cm烷基(例如-CH2-CH2-OH)的式I的化合物的方法，其包括制备其中R1代表H (如权利要求I至11中任一项所要求保护的)的式I的化合物，接着与式VII的化合物反应，X3-Rlb-C (O) ORlc VII其中X3代表合适的离去基团，Rlb代表Q_5烷基(例如-CH2-), Rlc代表任选地被取代的C1-S烧基，随后还原(将酯部分还原为-CH2-OH部分)。
18.制备包含式I的化合物或其盐的药物制剂的方法，所述方法的特征在于其包括如权利要求I至13或17 (例如权利要求I至10，16或17)中任一项所要求保护的方法作为工艺步骤。
19.制备包含式I的化合物或其盐的药物制剂的方法，所述方法包括如权利要求I至13或17 (例如权利要求I至10，16或17)中任一项所要求保护的制备式I的化合物或其盐的方法，随后将如此生成的式I的化合物(或其盐)与药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体结合。
20.参照实施例基本如本文所述的方法或化合物。
全文摘要
提供了制备式(I)的化合物的方法其中X、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d和R3e如说明书中所述。此类化合物可以是例如有用的药物(或药物的中间体)。
文档编号C07C41/30GK102770402SQ201180006347
公开日2012年11月7日 申请日期2011年1月19日 优先权日2010年1月19日
发明者乔纳斯·尼尔松, 拉斯·埃克隆德 申请人:坎布雷卡尔斯库加公司