专利名称：一种制备维生素d3的工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于精细化工领域，涉及ー种维生素D3纯品的制备エ艺，尤其是ー种符合药典要求的维生素D3纯品的制备エ艺。
背景技术：
维生素D3是人类健康、家畜、家禽正常生长和繁殖必不可少的重要维生素之一，随着对维生素D3研究的深入，发现维生素D3在抗癌，提高免疫力方面具有良好的效果，维生素D3纯品的市场每年以30%的速度增长。因此需要エ艺简单，成本低，能够エ业化的技术来满足不断增长的市场需求。CN1445215A公开了ー种光化学合成维生素D3的方法，先将7_去氢胆固醇溶于非 极性-极性溶剂混合体系中，加入抗氧剂进行光化学反应生成维生素P3，回收7-去氢胆固醇后，采用化学方法除去有毒副产物速留醇，再经热异构反应获得维生素D3油剤。该方法虽然可以通过DA反应除掉速留醇，但在处理过程中会带来维生素D3的损失，从而影响合成エ艺收率的降低，此エ艺只能得到高含量树脂油用于饲料级维生素D3油和饲料级维生素D3微粒。
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I-去S繼H鍵賴一權生襄みMCf^yCN1709869A提出用柱层析法来分离维生素D3光化油，但是通常在维生素D3光化油中含有速留醇，速留醇比例可占到17%-20%，由于维生素D3和速留醇性质相近，采用该柱层析方法两者很难分离，分离收率低，平均收率不超过30%。
发明内容
本发明的目的是提供ー种エ艺过程简单、处理量大、毒性低、环境污染小、收率高的制备符合药典要求的维生素D3纯品的エ艺。为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案一种制备维生素D3的エ艺，所述エ艺按照下述步骤进行(I)以Q-C3醇或Q-C3醇和C5-C7烷烃的混合溶液为溶剂配制浓度为lwt. %-3wt. %的7-去氢胆固醇溶液，使7-去氢胆固醇溶液通过正通氮气的光化学反应器，进行光化学反应，控制反应液温度在35-50°C，转化率控制在10%-20% ;收集光化学反应液，在20°C _30°C回收70-80%的溶剂，离心回收7-去氢胆固醇，滤液在_5°C _10°C结晶5_10小时，过滤，滤液回收溶剂后得维生素P3混合物；
(2)按I :0. 5-5的重量比例将维生素P3混合物溶于吸附溶剂中，注入层析柱中，用洗脱溶剂进行洗脱分离，分段收集，用高效液相色谱分析法跟踪，直至维生素P3完全洗出，减压除去溶剂得到维生素P3组分；所述的吸附溶剂选自C5-C7烷烃；所述的层析柱的固定相为硅胶或活性氧化铝；所述的洗脱溶剂选自C5-C7烷烃；(3)将维生素P3组分在温度20_60°C、真空度-O. 07'0. 095MPa的条件下进行热异构反应，将维生素P3基本完全转化为维生素D3，然后加入结晶溶剂，经冷冻结晶得到维生素D3结晶；所述的结晶溶剂为C1-C12酯类溶剤。本发明步骤(I)的光化学反应，由于光化学反应中生成的光化学产物维生素P3会再吸光发生次级光化学反应生成副产物亮留醇与速留醇。若7-去氢胆固醇转化率过高，次级光化学反应生成的副产物将大大增加，不仅降低了维生素P3的产率，而且増加分离提纯难度。本发明控制7-去氢胆固醇的转化率在10-20%，既可得到较高的光化学产物维生素P3，同时可控制副产物浓度在较低水平。所述步骤(I)在配制7-去氢胆固醇溶液时，出于·提高浓度和降低成本的需要，优选溶剂为甲醇、こ醇、甲醇和正己烷的混合溶剂或者こ醇和正己烷的混合溶剂。所述光化学反应是在通氮气的光化学反应器中进行，光源为高压汞灯。本领域技术人员可以根据转化率调整反应液流速和温度。本发明步骤(I)所得维生素P3混合物中含有高含量的维生素P3 (可达65%_75%)，此外还有维生素D3、速留醇以及未反应的7-去氢胆固醇。由于维生素P3和维生素D3、速甾醇、7-去氢胆固醇的性质有很大差别，故本发明步骤(2)采用柱层析进行分离，达到良好的分离效果。柱层析步骤中，吸附剂对柱层析分离至关重要，本发明优选硅胶作为柱层析的固定相。柱层析溶剂系统对各组份的完全分离也非常重要，所述的吸附溶剂可以是C5-C7烷烃，例如石油醚、正己烷、正戊烷、环己烷等；优选吸附溶剂为正己烷、正戊烷或环己烷。本发明所述的洗脱溶剂选自C5-C7烷烃；优选为正己烷、正戊烷或环己烷。本发明步骤(3)中，通过热异构反应将维生素P3基本完全转化为D3，所述热异构反应优选在-O. 07^-0. 095Mpa的真空度下进行，反应时间优选为4_6个小吋。所述的结晶溶剂优选为甲酸甲酯或こ酸こ酷。冷冻结晶温度优选为_8 -10°C，冷冻结晶时间优选为12 15小时。与现有技术相比，本发明的优势在于本发明经过光化学反应后，不是通过后处理和热异构エ序得到维生素D3树脂油再进行后续的分离，而是充分利用维生素D3和维生素P3热异构平衡以及维生素P3和其他同分异构体性质差别较大的特性，先通过柱层析法得到高含量的维生素P3，再通过热异构和结晶的方式得到高纯度符合药典要求的纯品维生素D3结晶，反应和分离效率高，反应和分离一起算收率一般在40%以上，高于现在的先得到维生素D3树脂油再进行后续分离エ艺收率，具有エ艺简单、成本低、无环境污染的优点，可以充分实现绿色化工的目的。
具体实施例方式下面结合具体事例对本发明做进ー步说明，但本发明的保护范围不限于此。实施例I将I kg含量95%的7-去氢胆固醇按3wt. %的浓度在22L甲醇+IlL正己烷中升温到40°C溶解，配成7-去氢胆固醇溶液，开启光化学水冷器、氮气、循环水泵、高压汞灯，开启磁力泵将7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器，控制反应温度40°C，按O. 5L/min流速进行光化学反应，收集光化学反应液检测转化率14%，进行减压回收正己烷和甲醇，控制温度在30°C左右蒸馏80%，经过离心，得7-去氢胆固醇O. 75公斤，进行重新套用，滤液在_10°C搅拌冷冻结晶10个小时，然后经过压滤，得到含有大量维生素P3的溶液，将滤液全部回收完，得到重量200克的含75%维生素P3、5%维生素D3、12%速留醇、3%7_去氢胆固醇的油状固体，加入500毫升正己烷将其全部溶解，加入到内径10厘米、高2米、内装10 kg的硅胶层析柱中，待流完后用正己烷进行洗脱分离，分段收集，用高效液相色谱跟踪，将收集到的纯维生素P3组分减压蒸干，然后温度升到40°C，-O. 095Mpa下保温异构化6个小时将维生素P3转化为维生素D3，加结晶溶剂甲酸甲酯150毫升，-8°C冷冻结晶12小时，过滤，真空干燥，得针状维生素D3结晶85克，纯度为99. 9%，旋光+112度，吸收系数475。符合药典规定的维生素D3結晶。实施例2将实施例I回收7-去氢胆固醇750克+250克95%的新鲜7-DHC，按3%的浓度在 22L甲醇+IlL正己烷中升温到45°C溶解，配成7-去氢胆固醇的溶液，开启光化学水冷器、氮气、循环水泵、高压汞灯，开启磁力泵将7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器，控制反应温度45°C，按O. 6L/min流速进行光化学反应，收集光化学反应液，先进行检测转化率12%，检测完毕进行甲醇和正己烷回收，控制温度在30°C左右将甲醇和正己烷回收75%，经过离心，得到O. 7公斤的7-去氢胆固醇，进行下次套用，滤液在-10°C冷冻结晶8个小时，然后经过压滤，得到含有大量维生素P3的溶液，将滤液全部回收完，得到重量250克的含78%维生素P3、6%维生素D3、12%速留醇、4%7_去氢胆固醇的油状固体，加入正己烷625毫升将其全部溶解，加入到内径10厘米、高2米、内装10公斤的硅胶层析柱中，待流完后用正己烷进行洗脱分离，分段收集，用高效液相色谱跟踪，将收集到的纯维生素P3组分减压蒸干，然后温度升到50°C，-O. 095MPa保温异构化5个小时，将维生素P3转化为维生素D3，加结晶溶剂甲酸甲酯200毫升，-9°C冷冻结晶13小时，过滤，真空干燥，得针状维生素D3结晶90克，纯度为101.2%，旋光+111度，吸收系数475。符合药典规定的维生素D3結晶。实施例3将实施例2回收7-去氢胆固醇750克+250克95%的新鲜7-DHC，按3%的浓度在22L甲醇+IlL正己烷中升温到45°C溶解，配成7-去氢胆固醇的溶液，开启光化学水冷器、氮气、循环水泵、高压汞灯，开启磁力泵将7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器，控制反应温度45°C，按O. 6L/min流速进行光化学反应，收集光化学反应液，先进行检测转化率12%，检测完毕进行甲醇和正己烷回收，控制温度在30°C左右将甲醇和正己烷回收75%，经过离心，得到O. 7公斤的7-去氢胆固醇，进行下次套用，滤液在-10°C冷冻结晶8个小时，然后经过压滤，得到含有大量维生素P3的溶液，将滤液全部回收完，得到重量250克含78%维生素P3、6%维生素D3、12%速甾醇、4%7_去氢胆固醇的油状固体，加入正己烷625毫升将其全部溶解，加入到内径10厘米、高2米、内装10公斤的活性氧化铝层析柱中，待流完后用正己烷进行洗脱分离，分段收集，用高效液相色谱跟踪，将收集到的纯维生素P3组分减压蒸干，然后温度升到50°C，-O. 095MPa保温异构化5个小时，将维生素P3转化为维生素D3，加结晶溶剂甲酸甲酯200毫升，-10°C冷冻结晶12小时，过滤，真空干燥，得针状维生素D3结晶70克，纯度为97%，旋光+110度，吸收系数475。符合药典规定的维生素D3結晶。
实施例4将实施例3回收7-去氢胆固醇750克+250克95%的新鲜7-DHC，按3%的浓度在22L甲醇+IlL正己烷中升温到45°C溶解，配成7-去氢胆固醇的溶液，开启光化学水冷器、氮气、循环水泵、高压汞灯，开启磁力泵将7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器，控制反应温度45°C，按O. 6L/min流速进行光化学反应，收集光化学反应液，先进行检测转化率12%，检测完毕进行甲醇和正己烷回收，控制温度在30°C左右将甲醇和正己烷回收75%，经过离心，得到O. 7公斤的7-去氢胆固醇，进行下次套用，滤液在-10°C冷冻结晶8个小时，然后经过压滤，得到含有大量维生素P3的溶液，将滤液全部回收完，得到重量250克含78%维生素P3、6%维生素D3、12%速留醇、4%7_去氢胆固醇的油状固体，加入环己烷625毫升将其全部溶解，加入到内径10厘米、高2米、内装10公斤的活性氧化铝层析柱中，待流完后用环己烷进行洗脱分离，分段收集，用高效液相色谱跟踪，将收集到的纯维生素P3组分减压蒸干，然后温度升到50°C，-O. 095MPa保温异构化5个小时，将维生素P3转化为维生素D3，加结晶 溶剂甲酸甲酯200毫升，-9°C冷冻结晶15小时，过滤，真空干燥，得针状维生素D3结晶75克，纯度为97. 8%，旋光+110度，吸收系数468。符合药典规定的维生素D3結晶。实施例5将实施例7-去氢胆固醇1000克95%的新鲜7-DHC，按1%的浓度在100L甲醇中升温到45°C溶解，配成7-去氢胆固醇的溶液，开启光化学水冷器、氮气、循环水泵、高压汞灯，开启磁力泵将7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器，控制反应温度45°C，按O. 6L/min流速进行光化学反应，收集光化学反应液，先进行检测转化率12%，检测完毕进行甲醇回收，控制温度在20°C左右将甲醇回收75%，经过离心，得到O. 7公斤的7-去氢胆固醇，进行下次套用，滤液在-10°C冷冻结晶8个小时，然后经过压滤，得到含有大量维生素P3的溶液，将滤液全部回收完，得到重量250克含78%维生素P3、6%维生素D3、12%速留醇、4%7_去氢胆固醇的油状固体，加入环己烷625毫升将其全部溶解，加入到内径10厘米、高2米、内装10公斤的活性氧化铝层析柱中，待流完后用环己烷进行洗脱分离，分段收集，用高效液相色谱跟踪，将收集到的纯维生素P3组分减压蒸干，然后温度升到30°C，-O. OSMPa保温异构化5个小时，将维生素P3转化为维生素D3，加结晶溶剂甲酸甲酯200毫升，-9°C冷冻结晶15小吋，过滤，真空干燥，得针状维生素D3结晶65克，纯度为97. 8%，旋光+110度，吸收系数468。符合药典规定的维生素D3結晶。
权利要求
1.一种制备维生素D3的工艺，其特征在于所述工艺包括下述步骤 (1)以CfC3醇或CfC3醇和C5飞7烷烃的混合溶液为溶剂配制浓度为lwt.%^3wt. %的7-去氢胆固醇溶液，使7-去氢胆固醇溶液通过正通氮气的光化学反应器，进行光化学反应，控制反应液温度在35 50°C，转化率控制在10% 20% ;收集光化学反应液，在20°C 30°C回收7(Γ80%的溶剂，离心回收7-去氢胆固醇，滤液在-5°C -10°C结晶5 10小时，过滤，滤液回收溶剂后得维生素P3混合物； (2)按I:0. 5^5的重量比例将维生素P3混合物溶于吸附溶剂中，注入层析柱中，用洗脱溶剂进行洗脱分离，分段收集，用高效液相色谱分析法跟踪，直至维生素P3完全洗出，减压除去溶剂得到维生素P3组分；所述的吸附溶剂选自C5 C7烷烃；所述的层析柱的固定相为硅胶或活性氧化铝；所述的洗脱溶剂选自C5 C7烷烃； (3)将维生素P3组分在温度2(T60°C、真空度-O.07^-0. 095MPa的条件下进行热异构 反应，将维生素P3基本完全转化为维生素D3，然后加入结晶溶剂，经冷冻结晶得到维生素D3结晶；所述的结晶溶剂为Cf C12酯类溶剂。
2.如权利要求I所述的制备维生素D3的工艺，其特征在于步骤(I)所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲醇和正己烷的混合溶剂或者乙醇和正己烷的混合溶剂。
3.如权利要求I所述的制备维生素D3的工艺，其特征在于步骤(2)所述的吸附溶剂为正己烷、正戊烷或环己烷。
4.如权利要求I所述的制备维生素D3的工艺，其特征在于步骤(2)所述的洗脱溶剂选自正己烷、正戊烷或环己烷。
5.如权利要求I所述的制备维生素D3的工艺，其特征在于步骤(3)所述热异构反应的反应时间在4飞个小时。
6.如权利要求I所述的制备维生素D3的工艺，其特征在于步骤(4)所述的结晶溶剂选自甲酸甲酯或乙酸乙酯。
7.如权利要求I所述的制备维生素D3的工艺，其特征在于所述步骤(3)中，冷冻结晶温度为-8 -10°C，冷冻结晶时间为12 15小时。
全文摘要
本发明公开了一种制备维生素D3的工艺，所述工艺按照下述步骤进行(1)配制浓度为1wt.%-3wt.%的7-去氢胆固醇溶液，使7-去氢胆固醇溶液通过正通氮气的光化学反应器，进行光化学反应，控制反应液温度在35-50℃，转化率控制在10%-20%；收集光化学反应液，回收70-80%的溶剂，离心回收7-去氢胆固醇，滤液结晶、过滤，滤液回收溶剂后得维生素P3混合物；(2)将维生素P3混合物溶于吸附溶剂中，柱层析分离得到维生素P3组分；(3)将维生素P3组分进行热异构反应，将维生素P3基本完全转化为维生素D3，然后冷冻结晶得到维生素D3结晶。本发明工艺过程简单，处理量大，毒性低，环境污染小，收率高，能制备符合药典要求的维生素D3纯品。
文档编号C07C401/00GK102850248SQ20121037691
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月29日 优先权日2012年9月29日
发明者王子强, 刘建刚, 钱国平, 刘小平 申请人:浙江花园生物高科股份有限公司