专利名称：一种不对称脲衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种不对称脲衍生物的制备方法。
背景技术：
前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)是存在于前列腺细胞膜上的一种跨膜蛋白。由于PSMA具有较高的组织特异性和分布于前列腺上皮分泌细胞膜上的特性，且在前列腺癌及其转移部位中表达增高，因此在前列腺癌的早期诊断、判断疾病进程、预测预后和治疗方面具有重大意义。PSMA抑制剂包括内源性抑制剂如叶 酸-Y -谷氨酸和化学合成抑制剂，化学合成抑制剂又包括2-PMPA及其类似物、硫醇与吲哚衍生物、氧肟酸盐衍生物、二肽衍生物及不对称脲衍生物等等。其中，不对称脲衍生物包括如代号ZJ-43，ZJlI, ZJ17，ZJ38的化合物等。代号ZJ-43的化合物，化学名为N_[ (IS)-I-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸酸，结构如式I所示
权利要求
1.一种不对称脲衍生物的制备方法，所述不对称脲衍生物结构如式I所示，
2.根据权利要求I所述的一种不对称脲衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的L-亮氨酸甲酯、三光气与L-谷氨酸甲酯的摩尔比为2 5:1:2 5。
3.根据权利要求2所述的一种不对称脲衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的L-亮氨酸甲酯、三光气与L-谷氨酸甲酯的摩尔比为3:1:3。
4.根据权利要求I所述的一种不对称脲衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、碳酸氢钠的任一种。
5.根据权利要求4所述的一种不对称脲衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述有机碱为三乙胺。
6.根据权利要求I所述的一种不对称脲衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述降温至_5°C。
7.根据权利要求I所述的一种不对称脲衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)为无水反应。
8.根据权利要求I所述的一种不对称脲衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述L-亮氨酸与氯化亚砜的摩尔比为I: I. 5，所述L-亮氨酸与氯化亚砜的反应温度为0°C 5°C，所述L-亮氨酸与氯化亚砜的反应时间24h，所述L-亮氨酸与氯化亚砜的反应为无水反应。
9.根据权利要求I所述的一种不对称脲衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述L-谷氨酸氯化亚砜的摩尔比为I: I. 5，所述L-谷氨酸与氯化亚砜的反应温度为(TC 5°C反应，所述L-谷氨酸与氯化亚砜的反应时间为24h，所述L-谷氨酸与氯化亚砜的反应为无水反应。
10.根据权利要求I所述的一种不对称脲衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述碱性溶液选自氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的任一种。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种不对称脲衍生物的制备方法。本发明的不对称脲衍生物的制备方法，包括酯化、缩合、水解三步。进一步，本发明对制备方法的工艺进行了研究和筛选。本发明制得的目标化合物收率和纯度均较高，且有效降低制备成本，制备过程安全可控，完全适合工业化生产需要。
文档编号C07C275/16GK102850240SQ20121037640
公开日2013年1月2日 申请日期2012年10月8日 优先权日2012年10月8日
发明者程作用, 刘媛媛, 王翰, 李明起, 邓启民, 段玉春, 赵仕健 申请人:成都云克药业有限责任公司