专利名称：一种青藤碱衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种青藤碱衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成领域。
背景技术：
青风藤是防己科植物青藤[Sinomeniumacutum(Thunb. )Rehd. et ffils.]及毛青藤[Sinomenium acutum(Thunb. )Rehd. et ffils. Var. Cinereum Rehd. et ffils.]的干燥藤莖，作为我国传统中药治疗风湿性疾病已有千余年的历史。上世纪20年代，Ishiwari (Journal ofchemical society Abstracts, 1921, 1354.)等首次从日本青风藤中提取出了治疗风湿性疾病的有效成分青藤碱(sinomenine)。60年代我国学者朱任宏首次从国产青风藤中发现了青藤碱。青藤碱(Sinomenine)属异喹啉类生物碱,是一种具有确切临床疗效的风湿性、类风湿性关节炎治疗药。但在用药过程中发现青藤碱具有致皮疹、过敏性休克、白细胞减少、胃肠道反应严重、所需剂量偏大、透皮性能不佳等缺点。因此，通过对青藤碱的结构改造，寻找副作用小、生物活性更高的青藤碱衍生物是目前药物化学研究的热点。目前对青藤碱的结构改造主要集中在对C环的6，7位和7，8位以及D环17位N的修饰上，此外对青藤碱A环1，4位的结构修饰也有一些报道。例如，吴飞驰等对青藤碱A，C环进行了改造，成功地合成了一系列青藤碱衍生物(CN1876634A)。潘毅等通过对青藤碱的17 (N)位去甲基化然后再进行烃基化衍生合成了一系列的N-烃基青藤碱(CN1785976A)。李建新等通过C-C连接方式将青藤碱的I位偶联，得到了一些双青藤碱衍生物(CN101148437A)。姚祝军等对青藤碱C环进行了结构修饰，获得了一系列结构多样的青藤碱衍生物(CN1687065A)。药效学实验证实，改造后的青藤碱衍生物大多具有与青藤碱或盐酸青藤碱相当的镇痛、镇静、抗炎及免疫抑制效果，而且部分衍生物还表现出比青藤碱更低的毒性和更显著的药效。这表明经过结构改造的青藤碱衍生物具有很好的药物应用前景。然而，目前涉及青藤碱A环1，4位同时修饰及改善青藤碱透皮吸收性能的相关报道还非常少见。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在抗炎和免疫调节方面有疗效好、透皮性佳、副作用小的青藤碱衍生物。本发明的另一个目的在于提供一种方法简单、反应条件温和、产率高的上述青藤碱衍生物的制备方法。本发明还有一个目的在于提供一种上述青藤碱衍生物的应用，青藤碱衍生物应用于制备抗炎和免疫调节作用的药物中，疗效好、透皮性佳、副作用小。本发明提供了一种青藤碱衍生物，具有式I结构
权利要求
1.一种青藤碱衍生物，其特征在于，具有式I结构
2.如权利要求I所述的青藤碱衍生物，其特征在于，R1选自乙基、丙基、叔丁基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。
3.如权利要求I所述的青藤碱衍生物，其特征在于，R2选自乙酰基、丙酰基、丁酰基或氢原子。
4.如权利要求I所述的青藤碱衍生物，其特征在于，R1和R2同时选自乙酰基、丙酰基或丁酰基，或者R2选自氢原子时，R1选自乙基、丙基或叔丁基中一种；结构式如下
5.一种如权利要求4青藤碱衍生物的制备方法，其特征在于，先将青藤碱或其盐酸盐与多聚甲醛反应得到青藤碱节醇中间体;将得到的青藤碱节醇中间体与C2^4的羧酸酸酐发生酯化反应，制得产物;或者将所得的青藤碱苄醇中间体与I-溴代C2~4烷烃发生取代反应，制得产物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，青藤碱苄醇中间体与C2^4的羧酸酸酐在4- 二甲氨基吡啶催化下在吡啶中回流，反应2 4h。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，青藤碱苄醇中间体与I-溴代C2~4烷烃在Cs2COjt化下于50 70° C下反应I 3h。
8.—种如权利f 4任一项所述的青藤碱衍生物的应用，其特征在于，青藤碱衍生物在制备抗炎和免疫调节作用的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种青藤碱衍生物及其制备方法和应用，制备方法是先将青藤碱或其盐酸盐与多聚甲醛反应得到青藤碱苄醇中间体；将得到的青藤碱苄醇中间体与C2～4的羧酸酸酐发生酯化反应，制得产物；或者将所得的青藤碱苄醇中间体与1-溴代C2~4烷烃发生取代反应，制得产物。将所得的青藤碱衍生物应用于制备抗炎和免疫调节作用的药物中，具有比青藤碱更好的透皮性能，同时也表现出一定的抗炎活性；这类衍生物有望应用于风湿性疾病、类风湿性等免疫性疾病的治疗。
文档编号C07D221/28GK102964303SQ20121049297
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月28日 优先权日2012年11月28日
发明者安德烈, 赵子剑, 肖竟, 彭志鸿, 谢德逊, 蔡青云 申请人:湖南大学, 怀化学院