专利名称：17羟基酰基化的皮质激素甾体药物中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种重要的17羟基酰基化的皮质激素留体药物中间体的合成，该方法避免21位酯化副产物，也是一种17位羟基酯基保护的皮质激素的绿色新工艺。
背景技术：
糖皮质激素(Glucocorticoid)是一类重要的留体药物,它具有良好的消炎、退热作用，可改善中毒症状，同时可抗休克。这使得它在小至过敏性炎症、大到手术后伤口愈合等治疗过程中具有广泛应用。以治疗过敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松为例，目前每年的销售额接近100亿美元。对第一代皮质激素氢化可的松的体内代谢过程的研究发现，通过在母体上进行改造在提高药物的活性的同时，可以抑制一些药物的副作用。如6位的氟代、9位的氟代、1，2位的脱氢等等。一个对药物的重要改进是在17位羟基上引入酯基保护基，可以显著的改变
药物的代谢过程，极大的抑制了副作用，同时可通过体外的方法给药。
权利要求
1.一种17位羟基酰基化的皮质激素留体药物中间体的合成方法，其特征是所述方法如下:中间体I溶于A类溶剂中，以含有50%重量葡萄糖酸的水溶液作为催化剂，再加入B类溶剂，在-20° C 50° C温度下，反应0.5-48小时获得17位甾体羧酸酯(II); 所述的A类溶剂、含有50%重量葡萄糖酸的水溶液和B类溶剂的体积比为1:0.1-5: 所述的中间体化合物(I)具有以下结构式:
2.一种如权利要求1所述的17位羟基酰基化的皮质激素的中间体的合成方法，其特征是所述的A类溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；所述的A类溶剂体积与中间体(I)重量的比为I升:0.0l-1kg0
3.—种如权利要求1所述的17位羟基酰基化的皮质激素的中间体的合成方法，其特征是所述的B类溶剂是水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的B类溶剂与A类溶剂的体积比为1:0.1-10。
4.一种如权利要求1所述的17位羟基酰基化的皮质激素的中间体的合成方法，其特征是所述的反应产物经过分离、水洗、干燥或浓缩纯化处理。
5.—种如权利要求1所述的17位羟基酰基化的皮质激素的中间体的合成方法，其特征是所述的纯化处理中分离得到的葡萄糖酸水溶液作为催化剂可重复使用。
全文摘要
本发明提供了一种17位羟基酰基化的皮质激素甾体药物中间体的合成的方法。所述的中间体化合物具有以下结构式所述的17位甾体羧酸酯具有如下的结构式该方法系在葡萄糖酸水溶液催化下环原酸酯开环获得17位酯基保护的产物。本发明使用可回收的葡萄糖酸水溶液催化进行水解反应，有效减少了有机溶剂和试剂的使用，降低了成本，减少了污染，简化了合成工艺。
文档编号C07J5/00GK103193845SQ20131013897
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月19日 优先权日2013年4月19日
发明者丁凯 申请人:中国科学院上海有机化学研究所