7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法
【专利摘要】本发明涉及7β，10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法。具体而言，本发明的方法以乙酰基浆果霉素为原料，通过在7位和13位上的硅保护基保护，选择性脱除7位上的硅保护基，然后在7位和10位上直接烷基化，最后脱除13位上的硅保护基的一系列步骤来制备如式V所示的紫杉烷类化合物7β，10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III。
【专利说明】7β , 10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素 I I I的制备 方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，特别是涉及一种7 β，10 β -二甲氧基-10-去乙酰基浆 果赤霉素 ΠΙ的制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡巴他赛(商品名Jevtana)是由法国赛诺菲-安万特制药公司开发的"促性腺激 素释放激素（GnRH)"受体抑制剂类药物，主要针对晚期前列腺癌患者，是在转移性激素难治 性前列腺癌的二线治疗中首个及唯--个提供显著生存获益的治疗药物。而7β，10β -二 甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素 III正是合成卡巴他赛的一个关键中间体。
[0003] CN1179116A报道的7β，10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素 III的合成路 线如下列方案1所示。该反应采用氢化钠做碱分别对C7和Cltl上的羟基进行甲基化，这为 工业生产带来了潜在爆炸的危险。
[0004]
【权利要求】
1. 一种7目，10目-二甲氧基-10-去己醜基浆果赤霉素III的制备方法，其包括W下步 骤： 1) 对如式I所示的化合物进行轻基的选择性保护，得到如式II所示的化合物，其中R 为化_1。焼基或Ce_i。芳基）3娃焼基，优选H甲基娃基、H己基娃基、H异丙基娃基、叔了基二 甲基娃基、叔了基-苯基娃基
2) 对步骤1)制备得到的如式II所示的化合物进行选择性脱保护，得到如式III所示 的化合物
3) 对步骤2)制备得到的如式III所示的化合物进行轻基的甲基化反应，得到如式IV 所示的化合物
4) 对步骤3)制备得到的如式IV所示的化合物进行娃基脱保护，得到如式V所示的化 合物
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的反应溶剂选自化巧、N， N-二甲基甲醜胺；反应温度从0?12(TC。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中脱保护基所用的试剂选自 氨氣酸化巧盐、氨氣酸H己胺盐、四下基氣化胺、氯化氨、漠化氨，优选氨氣酸H己胺盐。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中脱保护基所用的反应溶剂 包括二氯甲焼、氯仿、己酸己醋、甲基叔了基離、甲苯，优选二氯甲焼。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中W楓甲焼或硫酸二甲醋作 为轻基的甲基化试剂，优选楓甲焼。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中轻基的甲基化在氮气保护 下进行；反应溶剂选自N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜胺、四氨巧喃、2-甲基四氨巧
喃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)在碱的作用下进行，所述碱选 自叔下醇钟、叔下醇轴、甲醇轴、己醇轴，二异丙基胺基裡，二异丙基胺基轴，二异内基胺基 钟，优选叔下醇钟。
【文档编号】C07D305/14GK104418826SQ201310381240
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月28日 优先权日:2013年8月28日
【发明者】明方永, 黄金昆, 蒲刚, 阳建洪, 武强, 顾先涛, 陈钰梅 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司, 成都盛迪医药有限公司