一种（s)-n-甲氧基-甲基-2-（四氢吡咯基）丙酰胺及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种式（5)所示的（S)-N-甲氧基-甲基-2-（四氢吡咯基）丙酰胺，其制备方法为：以L-丙氨酸为起始原料，通过氨基保护、与N，0-二甲基羟胺盐酸盐反应、脱除氨基保护基、烷基化四步反应制备得到；所得式（5)所示化合物再经加成消去、还原即得式（7)所示的依法韦伦手性配体；本发明中依法韦伦手性配体的合成方法具有反应条件温和、操作简便、收率高、生产成本低等优点，适合于工业化生产。
【专利说明】-种（S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基）丙酰胺及其 制备方法和应用 (一）
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种（S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基）丙酰胺及其制备方法， 以及在依法韦伦手性配体合成中的应用。 (二）
【背景技术】
[0002] 依法韦伦，英文=Efavirenz，是一种抵抗爱滋病毒的特效药物。它是一种属于非 核苷逆转录酶抑制物（NNRTI -non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)类别 的药物，可在高活性抗逆转病毒疗法中使用，进行医治甲类人体免疫性病毒（HIV typel)。 (IR, 2S) -1-苯基-2- (1-吡咯烷基）丙烷-1-醇，英文名称：（IR, 2S) -l-Phenyl-2- (1-pyrr olidinyl)propan-l-0l (CAS :127641-25-2)是合成依法韦伦的重要手性配体，结构式如下 所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种式（5)所示的⑶-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基）丙酰胺：
2. -种式（5)所示⑶-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基）丙酰胺的制备方法，其特 征在于所述的制备方法按如下步骤进行： (A) 将式（1)所示L-丙氨酸溶于水中，在碱性化合物存在下，与氨基保护试剂在-10? 50°C反应1?8小时，反应结束后酸化至pH值为1?3,用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，萃取 液浓缩得到式（2)所示化合物； (B) 将式（2)所示化合物溶解在有机溶剂I中，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐，在脱水剂 的存在下，于15?35°C搅拌反应5?24小时，反应结束后，反应液用二氯甲烷或乙酸乙酯 萃取，萃取液浓缩得到式（3)所示化合物； (C) 将式（3)所示化合物溶解在有机溶剂II中，加入酸的水溶液，在0?30°C下反应 1?8小时，反应结束后，加入无机碱的水溶液调pH = 9?10,然后浓缩得式（4)所示化合 物； (D) 将式（4)所示化合物溶解在有机溶剂III中，加入1，4-二卤丁烷，在碱性物质存 在下加热至30?150°C反应5?24小时，反应结束后过滤，滤液浓缩，水洗，用二氯甲烷或 乙酸乙酯萃取，萃取液蒸除溶剂得到式（5)所示的（S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基） 丙酰胺；
式（2)和式（3)中PG代表保护基团，且两者的保护基团相同。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（A)中，所述的氨基保护试剂选自二 碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸苄酯；所述式（1)所示L-丙氨酸与氨基保护试剂的 投料摩尔比为1:1?3 ;所述的碱性化合物为有机碱或无机碱，所述有机碱选自二乙胺、三 乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2, 6-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶中的一种或其中两种 以上任意比例的有机碱混合物；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或其中两种以上任意比例的无机碱混合物；所述式（1) 所示L-丙氨酸与碱性化合物的投料摩尔比为1:1?3。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（B)中，所述有机溶剂I选自四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二 甲苯、乙腈、氯苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种 或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂I的体积用量以式（2)所示化合物的 质量计为5?15mL/g ;所述脱水剂选自羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基 丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；所述式（2)所示化合物与N，O-二甲基羟胺盐酸盐、脱水剂 的投料摩尔比为1:1. 0~2. 0:1. 0?2. 0。
5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（C)中，所述有机溶剂II选自甲醇、 乙醇、异丙醇、二氧六环中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂II 的体积用量以式（3)所示化合物的质量计为5?20mL/g ;所述酸的水溶液中纯酸的质量浓 度为30%?50% ;所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸或三氟乙酸；所述酸 的水溶液的体积用量以式（3)所示化合物的质量计为5. 0~15. OmL/g ;所述无机碱的水溶 液中无机碱的质量浓度为10%~30%，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤⑶中，所述有机溶剂III选自甲 醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中 的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂III的体积用量以式（4)所示 化合物的质量计为5?20mL/g ;所述1，4-二卤丁烷选自1，4-二溴丁烷、1，4-二氯丁烷或 1，4-二碘丁烷；所述式（4)所示化合物与1，4-二卤丁烷的投料摩尔比为1:1?3 ;所述碱 性物质选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或磷酸钠；所述式（4)所示化合 物与碱性物质的投料摩尔比为1:1?5。
7. -种式（5)所示化合物在制备式（7)所示依法韦伦手性配体中的应用，其特征在于 所述的应用方法为： (a) 将式（5)所示化合物溶解在有机溶剂IV中，加入苯基金属试剂，在氮气保护下， 于-30?50°C搅拌反应4?12小时，反应结束后水洗，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯萃取， 萃取液浓缩得到式（6)所示化合物； (b) 将式（6)所示化合物溶解在有机溶剂V中，加入还原试剂，于-50?50°C搅拌反应 2?12小时，反应结束后水洗，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯萃取，萃取液浓缩得到式（7)所 示依法韦伦手性配体；
8. 如权利要求7所述的应用方法，其特征在于步骤（a)中，所述苯基金属试剂选自苯 基氯化镁、苯基溴化镁、苯基碘化镁或苯基锂；所述式（5)所示化合物与苯基金属试剂的投 料摩尔比为1:1?8 ;所述有机溶剂IV选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基 醚、甲苯中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂IV的体积用量以式 (5)所示化合物的质量计为6?30mL/g。
9. 如权利要求7所述的应用方法，其特征在于步骤（b)中，所述有机溶剂V选自甲醇、 乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、 氯仿中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂V的体积用量以式（6) 所示化合物的质量计为5?40mL/g ;所述还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼 氢化锌、硼氢化钙、硼烷、二异丁基氢化铝或异丙醇铝；所述式（6)所示化合物与还原试剂 的投料摩尔比为1:0. 5?4。
【文档编号】C07D295/092GK104211663SQ201410392415
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月11日 优先权日:2014年8月11日
【发明者】张兴贤 申请人:杭州偶联医药科技有限公司