丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
【专利摘要】本公开内容涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的式(I)化合物、组合物和方法。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
【专利说明】丙型肝炎病毒抑制剂
[0001] 本申请是申请号200780037723. 7、申请日2007年8月9日、发明名称"丙型肝炎 病毒抑制剂"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2006年8月11日申请的美国临时申请顺序号60/836, 996的权益。
【技术领域】
[0004] 本公开内容总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及可W抑制由丙型肝炎病 毒（HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含该类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白 功能的方法。
【背景技术】
[0005] HCV是主要的人类病原体，估计感染全球1. 7亿人--大约为人免疫缺陷病毒1型 感染人数的5倍。该些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬 化和肝细胞癌。
[0006] 目前，最有效的HCV疗法采用a干扰素和利己韦林的组合，在40%患者中产生持 续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时聚己二醇化a干扰素优于未修饰的a干扰 素。然而，即使是使用包括聚己二醇化a干扰素和利己韦林组合的实验性治疗方案，大部 分患者也无法持续降低病毒负荷。因此显而易见并且期盼已久是，存在用于治疗HCV感染 的有效治疗药的需要。
[0007] HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5'非翻译区广泛相似性的比 较，HCV被归类到黄病毒科（Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成 员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译， 编码所有已知的病毒特异性蛋白。
[0008] 在整个HCV基因组的核巧酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经 鉴定出至少6个主要的基因型，并且披露了 50多个亚型。HCV的主要基因型在全球的分布 不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗的可能作用的研究，但仍不清楚HCV遗传 异质性的临床重要性。
[0009] 单链HCV RNA基因组长度约为9500个核巧酸，具有单个可读框（0RF)，编码单个约 3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和 病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构（N巧蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白（NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属 蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称NS3蛋白酶）N端区 域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白 酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其它病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复 合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出 核巧H磯酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦称HCV聚合酶）是参与HCV复制的依赖 于RNA的RNA聚合酶。
[0010] 需要的是用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复 巧||。具体地说，需要的是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白参见例如Tan， S. -L.，Katzel, M. G. Virology 2001，284,1-12 ;及 Park, K. -J. ;Qioi，S. -H, J. Biological Qiemistry 2003。
【发明内容】
[0011] 本公开内容的第一方面提供下式（I)化合物或其药学上可接受的盐：
[0012]
【权利要求】
1. ((IS)-1-(((2S)-2-(5-(4' -(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基）氨基）-3-甲基丁 酰基）-2-吡咯烷基）-1H-咪唑-5-基）-4-联苯基）-1H-咪唑-2-基）-1-吡咯烷基）羰 基）-2_甲基丙基）氨基甲酸甲酯二盐酸盐。
2. 权利要求1的化合物在制备治疗患者中HCV感染的药物中的用途，包括给予该患者 治疗有效量的权利要求1的化合物。
3. 权利要求2的用途，还包括在给予权利要求1的化合物之前、之后或同时给予一种或 两种具有抗HCV活性的其它化合物。
4. 权利要求3的用途，其中至少一种其它化合物有效抑制选自以下靶标的功能：HCV丝 氨酸蛋白酶、HCV聚合酶和HCV NS5A蛋白。
【文档编号】C07D403/14GK104447707SQ201410607190
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2007年8月9日 优先权日:2006年8月11日
【发明者】C·巴查德, M·贝雷码, D·H·戴昂, A·C·古德, J·古瑞奇, C·A·詹姆斯, R·拉威, O·D·洛裴兹, A·马特尔, N·A·米恩威尔, V·N·恩古颜, J·L·洛明, E·H·鲁迪格, L·B·辛德, D·R·圣罗伦, 杨福康, D·R·兰利, 王敢, L·G·哈曼 申请人:百时美施贵宝公司