一种他喷他多中间体间甲氧基苯丙酮的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种他喷他多中间体间甲氧基苯丙酮的制备方法，该方法以间羟基苯甲酸为起始原料，经甲基化、缩合、水解、脱羧反应得到目标产物间甲氧基苯丙酮。本发明的反应路线段，工艺简单，收率高，最高可达95％以上，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
【专利说明】一种他喷他多中间体间甲氧基苯丙酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药生物领域，尤其涉及一种他喷他多中间体间甲氧基苯丙酮的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 他喷他多（tapentadolhydrochloride)于2008年11月21日获得美国食品药 品管理局（FDA)批准上市，其商品名还没有确认。该药是由美国Johnson&Johnson公司 研发，临床上使用的速释片有50、75、100mg3种规格。本品用于缓解中度及重度急性疼 痛。他喷他多的中文化学名称：（-)_(lR，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基） 苯酌盐酸盐；英文化学名称：（_) _(lR，2R)-3-(3-dimethylamin〇-l-ethyl-2-methylpro pyl)PHenolhydrochloride;分子式：C14H23N0HC1 ;相对分子质量：257180;CAS登记 号：17559120920。文献报道了他喷他多的合成路线：以3-戊酮为原料，与二甲胺盐酸盐 发生Mannich反应生成外消旋体，继而与3-溴苯甲醚发生Grignard反应，再经过非对 映异构体的分离、外消旋体的拆分，氯化和还原后得到中间体（-)-(lR，2R)-3-(3-二甲氨 基-1-乙基-2-甲基丙基）苯甲醚盐酸盐，该中间体经浓氢溴酸水解后成盐得到他喷他多 他喷他多能够激活阿片受体，尤其是U2受体（M0R)，可用来缓解中度及重度急性疼痛。吗 啡作为一种典型的M0R拮抗剂，对急性疼痛具有显著作用，但是对慢性疼痛、神经痛及炎 症疼痛疗效较低，且长期使用吗啡将会产生镇痛作用的耐受性和成瘾性。
[0003] 他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物，它有两种作用机 制：一种是作用于阿片U2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传 递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的 抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起 到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经 痛均具有强效作用，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射和口服均可获得较高的血药 浓度，与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性。药代动力学研究表明，他喷他多的口 服绝对生物利用度为32%，且代谢稳定，几乎可全部代谢为无活性的结合物，大约在5d 后代谢达到平衡。他喷他多常见的不良反应是恶心、呕吐、头晕及失眠，同时也可能出现呼 吸抑制；当共同服用其他阿片类药物、违禁药物或酒精时，对中枢神经系统具有抑制成瘾 作用。
[0004] 间甲氧基苯丙酮为他喷他多的中间体，其主要合成方法有：
[0005]1、1987 年的文献CanadianJournalofChemistry, 65 (11)，2568-74 报道的间甲 氧基苯丙酮的制备方法如下：
【权利要求】
1. 一种他喷他多中间体间甲氧基苯丙酮的制备方法，其特征在于：化合物II水解、脱 羧，得到化合物I;
2. 权利要求1所示的方法，其中反应体系为酸性体系，采用三氯氧磷为反应的催化剂。
3. 权利要求1-2中任一项制备方法，其中化合物II的制备方法如下： A) 化合物III与硫酸二甲酯反应，得到化合物IV :
B) 化合物IV与丙酸甲酯缩合，得到化合物II。
4. 权利要求3所示的制备方法，步骤B在缩合剂三氯氧磷存在下进行缩合。
【文档编号】C07C49/84GK104355981SQ201410682411
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月24日 优先权日:2014年11月24日
【发明者】李卓才, 李苏杨 申请人:苏州乔纳森新材料科技有限公司