专利名称：金属卟啉及其生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及金属卟啉系列化台物和它的生产工艺，具体地说是从叶绿素-a或叶绿素铜二钠盐生产金属卟啉和它的生产工艺。
金属卟啉络合物的应用领域非常广泛，例如铁卟啉是国际上公认的防治缺铁性贫血最有效的药物，因为其含铁量高(9.03％)，并以其分子形式直接被人体吸收而利用率高，因而被认为是替代目前市场上传统的无机盐类补铁剂的更新换代药物；又如锌卟啉，人体缺锌会引起食欲减退，儿童生长发育迟缓，智力低下，抵抗力差，易感染疾病，缺锌严重时可能造成侏儒和男性青春期的推迟；锡卟啉是医治银屑病的特效药物；硒卟啉能防癌治癌；游离卟啉二钠盐治疗各种肝炎病有神奇疗效……等等。总之金属卟啉络合物愈来愈被人们所重视。
金属卟啉系列化合物在国内外都未见有生产工艺方面的报导，-些学者、专家企图用合成的方法来实现，但因工艺条件复杂，成本太高；二是用动物的血液提取，也因形成不了规模生产。因此几十年来，金属卟啉和它的生产工艺，国内外科学家-直没有获得解决。
本发明的目的在于提供-种从叶绿素-a或叶绿素铜二钠盐中提取出游离卟啉，再络合成金属卟啉及其生产工艺。
本发明的技术方案是这样实现的金属卟啉，其特征在于将叶绿素-a脱镁、脱植醇基后成为叶绿二羧酸或直接将叶绿素铜二钠盐脱铜得到叶绿二羧酸后，再进行芳构化反应，制备成游离卟啉，再加锌、锡、铁、铜、硒中的-种或其它的-种金属进行络合而成，1,3,5,8-四甲基-2,4-二乙基-6,7-二丙酸金属卟啉，它的分子结构式为
分子结构式中的M表示-种金属。
金属卟啉的生产工艺，其特征在于将叶绿素-a脱镁、脱植醇基后成为叶绿羧酸，或直接将叶绿素铜二钠盐用浓度为70-88％的硫酸脱铜、反应时间为5-12小时，再用净水洗涤至PH值为6.5-7后，经干燥得到水份＜20％的粉剂叶绿二羧酸，然后在含有氢氧化钾的乙二醇溶液的回流中不断搅拌进行芳构化反应，生成1,3,5,8-四甲基-2，4-二乙基-6,7-二丙酸卟啉，在该芳构化反应中叶绿二羧酸与含有氢氧化钾的乙二醇溶液的重量与体积比为1∶3.0-1∶8.0，反应温度为168℃-198℃，时间为5-30小时，再用浓度为50-85％硫酸中和至PH=3-5后，经水洗至PH=6.5-7，然后在得到的上述游离卟啉中加入含有氢氧化钾的乙二醇溶液使PH=8-9，再加入二价金属离子化合物，经搅拌，在70℃左右的温度下络合反应8-12小时，再用浓度为70-88％的硫酸中和至PH=5.5-5.2后析出结晶卟啉，再经过滤、水洗、干燥得到水份＜5％的金属卟啉。
本发明的生产工艺简单且可靠，成本也大大低于从动物血液中提取的卟啉，可用于-定规模的工业化生产，解决了人们目前生产金属卟啉的难题。
图1为本发明中的生产金属卟啉的工艺框2为生产金属卟啉的-实施例的工艺流程图下面结合附图对本发明作进-步的描述，并给出实施例。
本发明中的金属卟啉的生产工艺包括将叶绿素-a脱镁、脱植醇基后成为叶绿羧酸的常规工艺；也可以直接将叶绿素铜二钠盐用浓度为70-85％的硫酸脱铜、反应时间为5-12小时，再用净水洗涤至PH值为6.5-7后经干燥得到水份＜20％的叶绿二羧酸粉剂，然后在含有氢氧化钾的乙二醇溶液的回流中进行芳构化反应，经中和、过滤、水洗生成游离卟啉；氢氧化钾、乙二醇均为分析纯，在含有氢氧化钾的乙二醇溶液中氢氧化钾浓度为30-50％在反应中，叶绿素铜二钠盐中的铜是怎样脱掉的呢？如化学方程式所示式中MP表示金属卟啉，PH2代表游离卟啉，一般来说方程式的正方向是脱金属作用，反方向是金属化作用，因此金属卟啉的离解作用取决于金属的稳定性，二价铜比镁稳定故采用在液态的浓硫酸中加入固态的叶绿素二钠盐，固液比为1∶5-1∶7，(即重量与体积之比，固态以重量计，液态以体积计)须多次搅拌经5-12小时的反应后可将铜脱除，然后加水洗涤即可得到结晶的固态(粉末)叶绿二羧酸，在芳构化反应中叶绿二羧酸与氢氧化钾的乙二醇溶液的固液重量体积比为1∶3.0-1∶8.0，在常压下回流反应温度为168℃-198℃，反应时间为5-30小时，再用浓度为50-85％的浓硫酸中和至PH值为3-5后，折出游离卟啉结晶，经过滤、洗涤至PH=6.5-7得到游离卟啉，再在游离卟啉中加入碱溶液，使PH=8-9，然后再加入二价金属离子化合物，具体为锌、锡、铁、铜、硒或其它金属的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐及金属氧化物；在70℃左右络合，反应时间为8-12小时，再用浓度为70-88％的硫酸中和至PH=5-5.2，折出金属卟啉结晶，再经过滤、水洗、干燥后得到金属卟啉。
在工业化生产时需用有关设备和计量仪器，在上述金属卟啉结构及生产工艺要求的基础上，具体为先将叶绿素铜二钠盐放在原料储存器中，硫酸通过酸液流量计按1∶5-1∶7的重量体积比分别进入脱金属釜，最好是带搅拌和温度控制的脱金属釜，进行脱铜和脱其它杂质后进入离心器过滤后再进入洗涤器，用净水储存箱内的净水进行洗涤，然后再进入干燥机，得到水份＜20％的叶绿二羧酸，然后进入芳构化反应釜，最好是带有搅拌和能进行温度控制的反应釜，并逐步加入含有氢氧化钾的乙二醇溶液，进行芳构化反应，生成1,3，5,8-四甲基-2,4-二乙基-6,7-二丙酸卟啉，在该芳构化反应中用的氢氧化钾、乙二醇均为分析纯，在含有氢氧化钾的乙二醇溶液中的氢氧化钾浓度为30-50％，叶绿二羧酸与含有氢氧化钾的乙二醇溶液的重量与体积比为1∶3.0-1∶8.0，反应温度为168℃-198℃，时间5-30小时，然后将上述卟啉送进中和釜用浓度为50-85％硫酸中和至PH=3-5后经离心器过滤，再进洗涤器用净水储存箱中的净水洗至PH值为6.5-7后进入络合釜，在络合釜中加入浓度为30-50％的氢氧化钾溶液，使PH=8-9，再加入二价金属离子化合物，具体为锌、锡、铁、铜、硒或其它无毒的金属盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐及金属氧化物；在70℃的温度下络合反应8-12小时，再进入中和釜，用浓度为70-88％的硫酸中和至PH=5.0-5.2后析出结晶卟啉，再经离心器过滤，洗涤器水洗、干燥机干燥后得到水份＜5％的金属卟啉。
本发明的工艺较为简单，能用于工业化生产，整个工艺过程安全、无毒和无公害产生，产品收率高，且化学结构与血红素相似，含金属离子高，如铁离子可占铁卟啉的9.03％、锌离子可占锌卟啉的10.55％、硒卟啉中硒可占12.74％、锡离子占锡卟啉的19.15％，并且都以各种金属卟啉分子化合物的形式直接被人体本吸收，由于以食用叶绿素为原料，产品质量安全无毒，食用绝对可靠，以铁卟啉为例，经生物利用率评价，它是防治缺铁性贫血的优良补铁剂，经毒性试验，以10克/公斤的剂量对小白鼠灌胃，观察一周，未见有急性中毒症状和死亡现象，同时经Ames试验其结果为阴性，本发明为从叶绿素中提供游离卟啉及络合为金属卟啉开辟了一条具有实用价值的途径。
下面给出实施例，所有的实施例均在上述的工艺过程，条件和具体参数下进行，并对反应的设备进行一些说明。
实施例1在带搅拌和温度控制的不锈钢反应锅，其容量为25立升，不锈钢材料为1络18镍，加入2.5kg的叶绿素铜二钠盐，再加入75％浓度的硫酸溶液1000毫升，经脱铜反应10小时，然后经离心器过滤，用净水清洗至PH=7，再经干燥，获水份为18％的叶绿羧酸2.12kg，收率为85％，再在装有2.12kg的叶绿羧酸的反应釜中加入1500毫升的氢氧化钾乙二醇溶液，该溶液中的氢氧化钾浓度为35％，与反应锅中的叶绿羧酸充分混合，再用电加热逐渐加温升到1 85℃，进行芳构化反应20小时，这时反应锅中的反应液由绿变为红色，即叶绿羧酸已变成游离卟啉，再进人中和釜，用50％的硫酸中和至PH=4.5，这时将卟啉折出，进入离心机用水洗至PH=6.6，再经干燥得1,3,5,8-四甲基-2,4-二乙基-6,7-二丙酸卟啉2077克水份为20％，收率为98％，在该芳构化反应中必须不断搅拌，根据实验，在实施例中搅拌电机转速选用60转/分，若＞60转/分，反应物呈旋涡状外溢，若＜60转/分，反应不完全，随着反应温度升高，产生大量的气泡，亦有物料喷出；反应完成后须在锅内温度＞100℃时放料，若低于100℃，物料易结成板块状，无法放料，放料结束后反应锅内须立即用热水冲洗干净，未经冲洗，下次加料反应时易引起反应失败将得到的上述2077克卟啉放入带搅拌和温度计的不锈钢络合釜中，加人含有氢氧化钾浓度为50％的乙二醇溶液，再加入金属络合剂，如硫酸硒850克，经搅拌在室温至70℃络合9小时，络合反应完成后加入浓度为70％的硫酸中和至PH=5.2后析出金属卟啉结晶，再进入离心器过滤经水洗至PH=6.5，最后经干燥得到2kg水份为5％的硒卟啉。
实施例2在实施例1所述的反应锅中加入3kg叶绿素铜二钠盐，再加入85％浓度的硫酸溶液1500毫升，反应6小时，然后经离心器过滤，用净水洗至PH=6.5，经干燥获水份为17％的叶绿羧酸2.49kg，收率为83％，再在装有叶绿羧酸的反应锅中加入2000毫升含有氢氧化钾浓度为45％的乙二醇溶液，不断进行搅拌，逐渐升温到175℃，芳构化时间为10小时，再进入中和釜用浓度为80％的硫酸中和至PH=3.5，再经过滤用清水洗至PH=6.7后经干燥得游离卟啉2.42kg，将游离卟啉全部放人络合釜中加入含有氢氧化钾浓度为35％的溶液，再加入氯化亚铁1000克，经搅拌在室温至70℃络合11小时，络合反应完成后再加入浓度为80％的硫酸中和至PH=5.0后，析出金属卟啉结晶，后进入离心器过滤，经水洗至PH=6.8后，再经干燥得到2.37kg水份为4％的铁卟啉。
实施例3在类似实施例1的条件下进行脱铜反应和芳构化反应得到游离卟啉2.1kg，将上述游离卟啉放入络合釜中加入含有氢氧化钾浓度为40％的溶液，再加入硝酸锡870克，经搅拌在室温至70℃络合10小时，络合反应完成后，再加入浓度为75％的硫酸中和至PH=5.1后再经过滤，水洗至PH=6.6，再经干燥得到2.3kg水份为5％的锡卟啉。
实施例4在类似实施例1的条件下进行脱铜反应和芳构化反应得到游离卟啉1.8kg，将1.8kg游离卟啉放入络合釜中加入含有氢氧化钾浓度为43％的溶液再加入氯化铜克。经搅拌在室温至70℃络合11小时，络台反应完成后，再加入浓度为85％的硫酸中和至PH=5.0后再经过滤，水洗至PH=6.8，经干燥得到2.1kg，水份为5％的铜卟啉。
实施例5在类似实施例2的条件下进行脱铜反应和芳构化反应得到游离卟啉2.3kg，将该卟啉放入络合釜中加入含有氢氧化钾浓度为47％的溶液再加入硫酸锌1000克，经搅拌在室温至70℃络合10小时，完成络合反应后再加入浓度为70％的硫酸中和至PH=5.2，再经过滤，水洗至PH=6.7，经干燥得到2.1kg，水份为4％的锌卟啉。
权利要求
1．金属卟啉，其特征在于将叶绿素-a脱镁、脱植醇基后成为叶绿二羧酸或直接将叶绿素铜二钠盐脱铜得到叶绿二羧酸后，再进行芳构化反应，制备成游离卟啉，再加锌、锡、铁、铜、硒中的一种或其它的一种金属进行络合而成，1,3,5,8-四甲基-2,4-二乙基-6,7-二丙酸金属卟啉，它的分子结构式为
2．按权利要求1所述的金属卟啉的生产工艺，其特征在于将叶绿素-a脱镁、脱植醇基后成为叶绿羧酸，或直接将叶绿素铜二钠盐用浓度为70-88％的硫酸脱铜、反应时间为5-12小时，再用净水洗涤至PH值为6.5-7后，经干燥得到水份＜20％的粉剂叶绿二羧酸，然后在含有氢氧化钾的乙二醇溶液的回流中不断搅拌进行芳构化反应，生成1,3,5,8-四甲基-2,4-二乙基-6,7-二丙酸卟啉。在该芳构化反应中叶绿二羧酸与含有氢氧化钾的乙二醇溶液的重量与体积比为1∶3.0-1∶8.0，反应温度为168℃-198℃，时间为5-30小时，再用浓度为50-85％硫酸中和至PH=3-5后经水洗至PH=6.5-7，然后在得到的上述游离卟啉中加入浓度为30-50％的氢氧化钾溶液使PH=8-9，再加入二价金属离子化合物，经搅拌，在70℃左右的温度下络合反应8-12小时，再用浓度为70-88％的硫酸中和至PH=5.5-5.2后析出结晶卟啉，再经过滤、水洗、干燥得到水份＜5％的金属卟啉。
3．按权利要求2所述的金属卟啉的生产工艺，其特征在于氢氧化钾、乙二醇均为分析纯，在含有氢氧化钾的乙二醇溶液中的氢氧化钾浓度为30-50％。
4．按权利要求2所述的金属卟啉的生产工艺，其特征在于二价金属离子化合物，具体为锌、锡、铁、铜、硒或其它金属的盐酸盐硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐及金属氯化物。
5．按权利要求1所述的金属卟啉的生产工艺，其特征在于先将叶绿素铜二钠盐放在原料储存器中，硫酸通过酸液流量计按1∶5-1∶7的重量体积比分别进入脱金属釜，最好是带搅拌和温度控制的脱金属釜，进行脱铜和脱其它杂质后进入离心器过滤后再进入洗涤器，用净水储存箱内的净水进行洗涤，然后再进入干燥机，得到水份＜20％的叶绿二羧酸，然后进入芳构化反应釜，最好是带有搅拌和能进行温度控制的反应釜，并逐步加入含有氢氧化钾的乙二醇溶液，进行芳构化反应，生成1,3,5,8-四甲基-2,4-二乙基-6,7-二丙酸卟啉，在该芳构化反应中用的氢氧化钾、乙二醇均为分析纯，在含有氢氧化钾的乙二醇溶液中氢氧化钾浓度为30-50％，叶绿二羧酸与含有氢氧化钾的乙二醇溶液的重量与体积比为1∶3.0-1∶8.0，反应温度为1 68℃-1 98℃，时间5-30小时，然后将上述卟啉送进中和釜用浓度为50-85％硫酸中和至PH=3-5后经离心器过滤，再进洗涤器用净水储存箱中的净水洗至PH值为6.5-7后进人络合釜，在络合釜中加入含有氢氧化钾的乙二醇溶液，使PH=8-9，再加入二价金属离子化合物，具体为锌、锡、铁、铜、硒或其它无毒的金属盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐及金属微粒；在70℃的温度下络合反应8-12小时，再进入中和釜，用浓度为70-88％的硫酸中和至PH=5.0-5.2后析出结晶卟啉，再经离心器过滤，洗涤器水洗、干燥机干燥后得到水份＜5％的金属卟啉。
6．按权利要求5所述的金属卟啉的生产工艺，其特征在于氢氧化钾、乙二醇均为分析纯，在含有氢氧化钾的乙二醇溶液中氢氧化钾浓度为30-50％。
7．按权利要求5所述的金属卟啉的生产工艺，其特征在于二价金属离子化合物，具体为锌、锡、铁、铜、硒或其它金属的盐酸盐硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐及金属氧化物。
全文摘要
本发明公开了金属卟啉及其生产工艺,其特征为:将叶绿素－a脱镁、脱植醇基后成为叶绿二羧酸或直接将叶绿素铜二钠盐脱铜得到叶绿二羧酸后,再进行芳构化反应,制备成游离卟啉,再加锌、锡、铁、铜、硒中的一种或其它的一种金属进行络合而成的1,3,5,8－四甲基－2,4－二乙基－6,7－二丙酸金属卟啉。本发明的生产工艺简单可靠,成本大大低于从动物血液中提取的卟啉,可用于一定规模的工业化生产,解决了人们目前生产金属卟啉的难题。
文档编号C07F3/06GK1224017SQ98110619
公开日1999年7月28日 申请日期1998年1月19日 优先权日1998年1月19日
发明者徐濂, 傅长青 申请人:徐濂, 傅长青