本发明涉及一类双苯并咪唑吲哚衍生物的两种制备方法，该类化合物能够有效预防和治疗高血压、冠心病、偏头痛、肺动脉高压等心脑肾血管疾病，属于有机化学合成领域。
背景技术：
双苯并咪唑吲哚衍生物是一类具有较高药用价值的新型化合物，对高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病具有较好的预防或治疗作用，有非常广阔的开发前景。
目前对其合成方法一般采用4或5-甲基吲哚作为起始原料，用苯甲酰基保护吲哚环上的氮；然后对甲基进行溴化；接着在碱性条件下与双苯并咪唑类杂环化合物发生取代反应；脱掉苯甲酰基保护基；再与邻氟苯腈反应；最后水解氰基得到双苯并咪唑吲哚衍生物。本团队专利ZL201010112044.5对该类化合物的合成方法有过报导。
迄今为止，这个方法存在一些缺陷，如：
(1)、反应路线长，操作繁琐。以4-甲基吲哚为例，若先直接与邻氟苯氰反应，再进行溴化反应时，吲哚环上C2和C3位置会发生反应，从而得不到目标化合物单甲基溴化产物(专利US 5374615)，因此需要先将4-甲基吲哚进行保护后再溴化。引入保护基团后，后续反应中又要脱去保护基团，这不仅延长了反应路线，增加了操作的繁琐程度，也降低了反应总收率。反应如下：
(2)、对甲基进行溴化时，产率较低，副产物比较多，分离困难。以4-甲基吲哚为例，用苯甲酰基保护后，对甲基进行溴化反应时，采用的合成方法为在四氯化碳中，用NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)与AIBN(偶氮二异丁腈)与苯甲酰基保护的4-甲基吲哚进行反应。该反应为自由基反应，具有反应不可控，副产物多等缺点。并且得到的目标产物与副产物性质接近，很难分离纯化。该反应需要用到毒性较强的溶剂四氯化碳，对环境危害大。另外在反应操作 时，NBS和AIBN需要分批次加入才能稍微提高产率，而每次加入前，需要将反应液从回流状态冷却至室温，这使得在工业生产时，非常不方便，并且浪费能源。反应如下：
(3)、总产率低。目前本领域的总产率大约为25％左右(专利ZL201010112044.5)，比较低，难以用于工业化生产。
因此，研发双苯并咪唑吲哚衍生物的新颖合成方法，具有重要的科学理论意义和应用价值，在制药领域与化学化工领域也具有巨大的应用前景。
技术实现要素：
有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的如反应路线长、对甲基进行溴化时产率较低、总产率低等缺陷，本发明人对双苯并咪唑吲哚衍生物的制备方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，完成了本发明。
本发明涉及两种双苯并咪唑吲哚衍生物的制备方法。第一种方法包括在有机溶剂和碱存在的条件下，使取代的吲哚化合物与邻氟苯腈发生取代反应，然后与还原试剂发生还原反应，接着对还原后生成的羟基化合物进行活化，再在碱性条件下使活化产物与双苯并咪唑杂环化合物发生取代反应，最后水解氰基得到双苯并咪唑吲哚衍生物。
第二种方法包括将第一种方法中经过还原反应得到的羟基化合物水解成羧基化合物，接着于有机溶剂中在碱的存在下与卤代物发生反应生成酯，再对所得化合物的羟基进行活化，最后在碱性条件下使活化产物与双苯并咪唑杂环化合物发生取代反应后接着发生水解反应，得到双苯并咪唑吲哚衍生物。
具体而言，本发明提供了两种式(I)所示双苯并咪唑吲哚衍生物的合成方法。
其中，R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基。上述化合物中，吲哚环上连接的双苯并咪唑基团处于吲哚的4或5位上。
所述方法一包括：在碱存在的条件下，于氮气气氛中使式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中发生反应，生成式(IV)化合物；式(IV)化合物在有机溶剂中与还原试剂反应，生成式(V)化合物；式(V)化合物在有机溶剂中与各种不同的活化试剂反应，生成式(VI)化合物；在碱存在的条件下，式(VI)化合物与双苯并咪唑杂环化合物在有机溶剂中反应，生成式(VII)化合物；在碱存在的条件下，式(VII)化合物在溶剂中反应，生成式(I)双苯并咪唑吲哚衍生物。
方法一：
其中，R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基；R2为卤素、甲磺酰氧基；R4为醛基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基。
其中，-CH2OH、-CH2R2、R4基团、双苯并咪唑氮甲基基团处于吲哚的4或5位上。
在本发明所述方法一中，式(II)与(III)进行反应时所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(II)与(III)进行反应时所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(II)与(III)进行反应时的反应温度为40-160℃，反应时间为1-3h。
在本发明所述方法一中，式(IV)反应生成式(V)时所用还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、还原铁粉-稀盐酸、锌-稀盐酸、雷尼镍-水合肼、氢气-钯碳、四氢铝锂、硼氢化钾-氯化锂、硼氢化钾-氯化铜等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(IV)反应生成式(V)进行反应时有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚、甲醇、乙醇、正丙醇、乙二醇、甘油等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(IV)反应生成式(V)时的反应温度为-10-25℃，反应时间为0.5-4h。
在本发明所述方法一中，式(V)反应生成式(VI)进行反应时所述活化试剂为溴化氢醋酸溶液、氯化亚砜、甲磺酰氯、三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、四溴化碳-三苯基膦、氯化氢乙醇溶液等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(V)反应生成式(VI)时所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(V)反应生成式(VI)时反应温度为0-40℃，反应时间为0.5-4h。
在本发明所述方法一中，式(VI)反应生成式(VII)时所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢 钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(VI)反应生成式(VII)时所用有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(VI)反应生成式(VII)时反应温度为25-160℃，反应时间为0.5-24h。
在本发明所述方法一中，式(VII)反应生成式(I)时所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(VII)反应生成式(I)时所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、乙二醇-水(9∶1-1∶9)、甲醇-水(9∶1-1∶9)、乙醇-水(9∶1-1∶9)、正丙醇-水(9∶1-1∶9)、异丙醇-水(9∶1-1∶9)、丙三醇-水(9∶1-1∶9)等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法一中，式(VII)反应生成式(I)时反应温度为40-200℃，反应时间为0.5-48h。
在本发明所述方法一中，后处理并无特别的限定，例如可为：反应结束后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤2-4次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩；将浓缩物重结晶，得到目标产物式(I)化合物。
所述方法二包括：根据所述方法一得到式(V)化合物；在碱存在的条件下，使式(V)化合物在溶剂中发生水解反应，生成式(VIII)化合物；在碱存在的条件下，式(VIII)化合物在有机溶剂中与卤代物反应，生成式(IX)化合物；式(IX)化合物在有机溶剂中与各种不同的活化试剂反应，生成式(X)化合物；在碱存在的条件下，式(X)化合物与双苯并咪唑杂环化合物在有机溶剂中反应，然后再补加一定量的碱溶液继续反应，生成式(I)双苯并咪唑吲哚衍生物。
方法二：
其中，R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基；R2为卤素、甲磺酰氧基；R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基。
其中，上述化合物中，-CH2OH、-CH2R2、双苯并咪唑氮甲基基团处于吲哚的4或5位上。
在本发明所述方法二中，式(V)反应生成式(VIII)时所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法二中，式(V)反应生成式(VIII)时所用的溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、乙二醇-水(9∶1-1∶9)、甲醇-水(9∶1-1∶9)、乙醇-水(9∶1-1∶9)、正丙醇-水(9∶1-1∶9)、异丙醇-水(9∶1-1∶9)、丙三醇-水(9∶1-1∶9)等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法二中，式(V)反应生成式(VIII)时所用的温度为40-200℃，反应时间为0.5-48h。
在本发明所述方法二中，式(VIII)反应生成式(IX)时所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法二中，式(VIII)反应生成式(IX)时所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、 四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法二中，式(VIII)反应生成式(IX)时所用的卤代物为碘甲烷、溴甲烷、溴乙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1-溴正丁烷、2-溴-2-甲基丙烷。
在本发明所述方法二中，式(VIII)反应生成式(IX)时反应温度为0-100℃，反应时间为1-12h。
在本发明所述方法二中，式(IX)反应生成式(X)时所用的活化试剂为溴化氢醋酸溶液、氯化亚砜、甲磺酰氯、三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、四溴化碳-三苯基膦、氯化氢乙醇溶液。
在本发明所述方法二中，式(IX)反应生成式(X)时所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、四氯化碳、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法二中，式(IX)反应生成式(X)时反应温度为0-25℃，反应时间为0.5-4h。
在本发明所述方法二中，式(X)反应生成式(I)时所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法二中，式(X)反应生成式(I)时所用的有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法二中，式(X)反应生成式(I)时补加的碱溶液为0.1-10M的氢氧化钠溶液、0.1-10M的氢氧化锂溶液、0.1-10M的氢氧化钾溶液等中的任意一种或任意多种的混合物。
在本发明所述方法二中，式(X)反应生成式(I)时反应温度为0-100℃，反应时间为1- 12h。
在本发明所述方法二中，后处理并无特别的限定，例如可为：反应结束后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤2-4次，无水硫酸镁干燥，过滤；将滤液减压浓缩；将浓缩物重结晶，得到目标产物式(I)化合物。
综上所述，本发明提供了两种新的制备式(I)化合物的合成路线和方法。该方法采用了特定的化学试剂以及合适的有机溶剂，具有操作简单、产物收率和纯度较高等优点，是合成双苯并咪唑吲哚衍生物的有效方法，具有重要的科学理论意义和应用价值，在制药领域与化学化工领域具有巨大的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
【实施例1】
式(I)中化合物2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸的制备方法具体包括以下步骤：
步骤1：N-邻氰基苯基吲哚-4-甲醛的合成：
将吲哚-4-甲醛(10.00g，68.97mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，加入邻氟苯腈(8.40mL，75.86mmol)和碳酸钾(19.03g，137.94mmol)。混合液搅拌回流约2h，TLC监测至反应完全。待反应液温度降至常温后，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL×3)洗涤三次。向滤液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，取有机相。后用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×4)洗涤有机相。无水硫酸镁干燥有机相，过滤，减压蒸除溶剂，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体产物约16g(收率约为94.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：10.32(s，1H)，7.91(d，1H)，7.81(t，1H)，7.76(d，1H)，7.61-7.56(m，5H)，7.42(t，1H)。MS(ESI)m/z：247.2[M+H]+，269.2[M+Na]+。
步骤2：N-邻氰基苯基-4-羟甲基吲哚的合成：
将N-邻氰基苯基吲哚-4-甲醛(10g，40.65mmol)溶于乙醇(100mL)和四氢呋喃(50mL)的混合液中，于冰浴下搅拌。边搅拌边缓慢加入硼氢化钠(386mg，10.16mmol)，添加完毕后于室温下搅拌反应。TLC监测反应完全后，加入200mL水终止反应。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体产物约10g(收率约为99.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(d，1H)，7.78(t，1H)，7.63(d，1H)，7.54(t，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.26(m，3H)，6.94(d，1H)，5.06(s，2H)。MS(ESI)m/z：249.2[M+H]+，271.2[M+Na]+。
步骤3：N-邻氰基苯基-4-溴甲基吲哚的合成
将N-邻氰基苯基-4-羟甲基吲哚(500mg，2.02mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，于冰浴下搅拌，慢慢滴加含35％左右的溴化氢的醋酸溶液(0.5mL)。滴毕，冰浴下搅拌1-2h。TLC监测反应完全后，往反应液中加入50mL二氯甲烷和150mL水，取有机相。再用二氯甲烷(100mL×3)萃取水相三次，合并有机相。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤三次。无水硫酸镁干燥有机相，过滤，减压蒸除溶剂，得到灰色固体，对所得固体进行重结晶得到灰白色固体产物约500mg(收率约80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(d，1H)，7.79(t，1H)，7.63(d，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.33-7.22(m，3H)，6.97(d，1H)，4.89(s，2H)。MS(ESI)m/z：311.0[M+H]+，313.0[M+2+H]+。
步骤4：2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯腈的合成：
将双苯并咪唑杂环化合物(500mg，1.64mmol)溶于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，后加入钠氢(79mg，3.3mmol)于室温下搅拌30min，缓慢滴加含N-邻氰基苯基-4-溴甲基吲哚(560mg，1.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中。混合液于室温下继续搅拌反应约2h，TLC监测至反应完全。过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×3)洗涤三次。向滤液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，取有机相。后用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相三次，合并有机相。用饱和食盐水(300mL×4)洗涤有机相四次。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，减压蒸除溶剂，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体约600mg(收率约为68.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H)，7.80(s，1H)，7.78(d，2H)，7.73(s，1H)，7.53(t，1H)，7.48(s，1H)，7.43(s，1H)，7.34(d，2H)，7.31(t，2H)，7.28(d，1H)，7.02(t，1H)，6.50(d，2H)，5.73(s，1H)，3.74(s，3H)，2.94(t，2H)，2.78(s，3H)，1.85(q，2H)，1.04(t，3H)。MS(ESI)m/z：535.3[M+H]+。
步骤5：2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸的合成
将氰基化合物(500mg，0.94mmol)溶于40mL甲醇中，加入5M的氢氧化钠溶液40mL。搅拌回流18h，减压蒸出甲醇，盐酸调pH至5-6，用二氯甲烷(100mL×3)萃取反应液三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤三次。无水硫酸镁干燥有机相，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得灰白色固体产物约320mg(收率约61.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，J＝6.7Hz，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝6.9Hz，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.39-7.31(m，3H)，7.25-7.14(m，3H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.49(s，1H)，6.08(d，J＝14.9Hz，1H)，5.71(d，J＝3.1Hz，1H)，5.39(d，J＝14.7Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.26(t，2H)，2.72(s，3H)，2.17-1.98(m，2H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ESI)m/z：554.3[M+H]+。
【实施例2】
式(I)中化合物2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸的制备方法具体包括以下步骤：
步骤1：N-邻羧基苯基-4-羟甲基吲哚的合成：
将N-邻氰基苯基-4-羟甲基吲哚(10g，40.32mmol)溶于乙二醇(100mL)中，缓慢滴加5M氢氧化钠(80mL)溶液，添加完毕后回流搅拌反应。TLC监测反应完全后，冷却至室温，于冰浴下加入5M盐酸(约80mL)溶液调节pH至5-7。用二氯甲烷(100mL×3)萃取三次，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除有机相，得到淡黄色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体产物约10g(收率约92.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(d，1H)，7.78(t，1H)，7.63(d，1H)，7.54(t，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.26(m，3H)，6.94(d，1H)，5.77(s，2H)。MS(ESI)m/z：268.1[M+H]+。
步骤2：N-邻甲氧羰基苯基-4-羟甲基吲哚的合成：
将N-邻羧基苯基-4-羟甲基吲哚(10g，37.45mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入碳酸钾(5.2g，37.45mmol)，室温下搅拌，缓慢滴加碘甲烷(5.85g，41.20mmol)。滴加完毕后继续在室温下搅拌反应约2h，TLC监测至反应完全。过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×3)洗涤三次。合并滤液并加入200mL二氯甲烷和200mL水，分层，取有机相。用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相三次。合并有机相，用饱和食盐水(300mL×4)洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体 产物约10g(收率约95.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(dd，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.31(d，1H)，7.21-7.11(m，3H)，7.14-7.11(m，1H)，6.86(d，1H)，5.77(s，2H)，3.47(s，3H)。MS(ESI)m/z：282.2[M+H]+。
步骤3：N-邻甲氧羰基苯基-4-溴甲基吲哚的合成：
将N-邻甲氧羰基苯基-4-羟甲基吲哚(500mg，1.78mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，于冰浴下搅拌，缓慢滴加含35％左右溴化氢的醋酸(0.5mL)溶液。滴加完毕后，冰浴下继续搅拌1-2h，TLC监测至反应完全。往反应液中加入50mL二氯甲烷和150mL水，分层，取有机相，再用二氯甲烷(100mL×3)萃取水相三次，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到灰色固体。对所得固体进行重结晶得到灰白色固体产物约500mg(收率约82.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(dd，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.31(d，1H)，7.21-7.11(m，3H)，7.14-7.11(m，1H)，6.86(d，1H)，4.91(s，2H)，3.48(s，3H)。MS(ESI)m/z：344.0[M+H]+，346.0[M+2+H]+。
步骤4：2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸的合成
将双苯并咪唑杂环化合物(500mg，1.64mmol)溶于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(79mg，3.3mmol)，于室温下搅拌30min，缓慢滴加含N-邻甲氧羰基苯基-4-溴甲基吲哚(617mg，1.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)。滴加完毕后，混合液于室温下继续搅拌反应约2h，TLC监测至反应完全。补加2M的氢氧化钠溶液2mL，于室温下搅拌约2h。TLC监测至反应完全后，用2M盐酸调节pH值至5-6，向反应液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，取有机相，用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相三次，合并有机相。用饱和食盐 水(300mL×4)洗涤有机相四次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体产物约600mg(收率约66.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，J＝6.7Hz，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝6.9Hz，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.25-7.14(m，3H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.49(s，1H)，6.08(d，J＝14.9Hz，1H)，5.71(d，J＝3.1Hz，1H)，5.39(d，J＝14.7Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.26(t，2H)，2.72(s，3H)，2.17-1.98(m，2H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ESI)m/z：554.3[M+H]+。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。