一类4,5-二取代咪唑衍生物及其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.一种通式I所示的4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，

在通式I中，

R¹选自羟基和-NR⁶R⁷；

R²和R³各自独立地选自氢、卤素、腈基(-CN)、硝基(-NO₂)、羟基、氨基(-NH₂)、取代或未取代的C₁-C₆直链或支链烷基、取代或未取代的C₁-C₆直链或支链烷氧基、取代或未取代的3至7元非芳香性碳环或杂环基、取代或未取代的5至7元杂芳基和取代或未取代的C₆-C₁₀芳基，其中，所述取代基可以各自独立地选自卤素、腈基(-CN)、硝基(-NO₂)、羟基、氨基(-NH₂)、C₁-C₆直链或支链烷基以及C₁-C₆直链或支链烷氧基；

优选地，R²和R³各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO₂、羟基、氨基、C₁-C₆直链或支链烷氧基、C₁-C₆直链或支链烷基或者取代或未取代的含有1-2个N原子的4元至7元非芳香性杂环基；其中，所述取代基为C₁-C₄直链或支链烷基；

进一步优选地，R²和R³各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆直链或支链烷氧基或者取代或未取代的环上含有1个N原子的5元至6元饱和杂环基；其中，所述取代基为甲基或乙基；

最优选地，R²和R³各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO₂、甲氧基、异丁氧基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基；或者

R²与R³彼此相邻并与其相连接的苯环上的碳共同形成3至7元非芳香性碳环或杂环，优选形成环上含有一个氮原子的3至7元非芳香性杂环，优选地，R²与R³相互连接并与其相邻的苯环共同形成吲哚基；

R⁴和R⁵各自独立地选自氢和C₁-C₆直链或支链烷基；优选地，R⁴和R⁵各自独立地选自氢和C₁-C₄直链或支链烷基；最优选地，R⁴和R⁵各自独立地选自氢、甲基或者丙基，

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、氨基、C₃至C₇环烷基、羟基和C₁-C₆直链或支链烷基，优选各自独立地选自氢、氨基、C₃至C₅环烷基、羟基、C₁-C₄直链或支链烷基。

2.根据权利要求1所述的4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述4,5-二取代咪唑类化合物具有如下通式之一所示的结构：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶的定义与权利要求1中的定义相同。

3.根据权利要求1所述的4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述4,5-二取代咪唑类化合物选自下述化合物：

4.一种制备根据权利要求1至3中任一项所述的4,5-二取代咪唑类化合物的方法，其中，所述方法为以下反应路线之一：

反应路线一：

其中，R⁸为C₁-C₆烷基、苄基或对甲氧基苄基、苯基或六氟苯基；R¹为-NR⁶R⁷，以及R⁴为C₁-C₆直链或支链烷基，R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷的定义与权利要求1中的定义相同，

步骤a)：在溶剂中以咪唑4,5-二羧酸为原料与氯代试剂经过酰氯化反应得到化合物II；

步骤b)：在溶剂中化合物II与R⁸-OH经过酯化反应得到化合物III；

步骤c)：在溶剂中化合物III与过氨解得到化合物IV；

步骤d)：在水解催化剂的存在下，化合物IV经过水解后得到化合物V；

步骤e)：化合物V经过烷基化反应得到化合物VI；

步骤f)：化合物VI与胺经过酰胺化反应得到通式I所示的化合物；

反应路线二：

其中，R⁴为C₁-C₆直链或支链烷基，其它取代基的定义与权利要求1中的定义相同；

步骤h)：在溶剂中，化合物II与过胺解反应得到化合物VII；

步骤i)：在水解催化剂的存在下，化合物VII经过水解反应得到化合物VIII；或者

步骤j)：在溶剂中，化合物VII与HNR⁶R⁷经过氨解反应得到化合物VIII；

步骤k)：化合物VIII与烷基卤代烃发生烷基化反应得到通式I所示的化合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，

在步骤a)中，所述酰氯化反应在0℃到室温下进行，所述氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯或者三氯氧磷；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、苯或者甲苯；

在步骤b)中，所述酯化反应在0℃到室温下进行，所述溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；

在步骤c)中，所述氨解反应在室温到100℃条件下进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯或者甲苯；

在步骤d)中，所述水解反应在室温到100℃条件下进行，所述水解催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氯化氢溶液或硫酸溶液；

在步骤e)中，所述烷基化反应是在0℃到室温下进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或DMF；

在步骤f)中，所述酰胺化反应是在0℃到室温下进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋 喃或DMF；

在步骤h)中，所述酰胺化反应在0℃到室温下进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N-甲基甲酰胺、苯或者甲苯；

在步骤i)中，所述水解催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氯化氢溶液或者硫酸溶液；

在步骤j)中，所述氨解反应在室温到160℃条件下进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N-甲基甲酰胺、苯、甲苯或者N-甲基吡咯烷酮；

在步骤k)中，所述的烷基化反应是在0℃到室温下进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或DMF。

6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的4,5-二取代咪唑类化合物和/或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其包含辅料。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的4,5-二取代咪唑类化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求6或7所述的药物组合物在制备用于抑制黄嘌呤氧化酶活性的药物中的用途。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的4,5-二取代咪唑类化合物、其药学上可接受的盐或根据权利要求6或7所述的药物组合物在制备治疗高尿酸血症、痛风或其并发症的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述通风是由尿酸结晶在关节处的沉积导致的痛风，所述并发症为合并缺血性心脏病，脑血管疾病、尿毒症或恶性肿瘤。