本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗血小板凝集药替卡格雷的新型中间体及其制备方法。
背景技术：
美国专利us6251910和us6525060公开了一系列新的三唑并(4,5-d)嘧啶化合物，其中，替卡格雷是一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型p2y12，对adp引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。
替卡格雷化学名为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3h-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如式(vii)所示:
美国专利us6525060首次报道了替卡格雷的制备方法，专利中所报道的制备方法需要使用危险和爆炸性试剂如dibal-h、nah，以及昂贵的四氧化锇，后处理步骤需要用柱层析方法，不适合工业化生产；pct申请wo2001092263报道了通过2-{[(3ar,4s,6r,6as)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3ah-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇与4,6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺发生取代反应生成一种新型中间体[3ar-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基]四氢-2,2-二甲基-3ah-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇，新型中间体在适当酸和亚硝酸盐催化下发生环合反应，环合产物与(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺发生偶合反应，偶合产物在酸性条件下发生去保护反应得到式(a)所示的替卡格雷化合物。随后pct申请wo2010030224报道了wo2001092263改进方法。用这种新型中间体制备替卡格雷的方法，涉及的取代反应、 环合反应、偶合反应和去保护反应，所述的反应时间长，过程操作冗长而繁琐，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明提供一种用于制备替卡格雷的新型的中间体，所述新型的中间体为如式(i)所示的化合物：
其中，r表示含硅原子的羟基保护基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。
本发明另一方面提供新型中间体(i)所示化合物的制备方法，在碱存在下，由化合物ii与化合物iii在溶剂中进行取代反应：
其中，化合物ii中r表示含硅原子的羟基保护基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。
所述的取代反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。
所述的取代反应的反应温度为室温至溶剂的回流温度。
所述的取代反应所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺中的一种或几种的混合物。
本发明还提供新型中间体式(i)所示化合物用于制备式(a)所示的替卡格雷化合物的方法，其方法包括以下步骤：
a)由化合物i与碱金属亚硝酸盐或有机亚硝酸盐发生环合反应制备得到化合物iv，化合物iv的结构式如下：
其中，化合物iv中的r表示含硅原子的羟基保护基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。
b)由化合物iv与化合物v进行缩合反应，制得化合物vi，化合物vi结构式如下：
c)由化合物vi进行脱保护反应制备得到替卡格雷,结构如式vii所示，
用本发明所提供的新型中间体制备替卡格雷的方法，反应时间短，后处理简便，产率高纯度高。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种替卡格雷的新型中间体，这种中间体的制备方法以及用这种新型中间体制备替卡格雷的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
化合物i的合成
将15g化合物ii与10g化合物iii加入到四氢呋喃中，再加入4g氢氧化钾，加热回流搅拌2小时，tlc点板监控反应完全，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经层析硅胶柱分离得到17g化合物i，经lcms确认，esim+1＝491。
实施例2
化合物iv的合成
将17g化合物i加入到甲苯中，再加入15ml冰醋酸，冷却至16℃，缓慢加入5g亚硝酸钠的水溶液，室温搅拌6小时，tlc点板监控反应完全，静置分层，收集有机层，用饱和碳酸钾水溶液洗2遍，直接用于下步反应。
实施例3
化合物vi的合成
将11g化合物v加入到制备化合物iv所得的反应液中，保持体系温度为16℃，加入8g碳酸钾的水溶液，搅拌10小时，tlc点板监控反应完全，收集有机层，用醋酸水溶液洗2遍，再用饱和食盐水洗两遍，直接用于下步反应。
实施例4
化合物vii的合成
将化合物vi的反应液加入到150ml甲醇中，再加入35ml盐酸，室温搅拌4小时，tlc点板反应完全，静置分液，收集水层，加入碳酸钠至ph＝8,再加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩剩余物加入到120ml四氢呋喃中，加入18g四丁基氟化铵，室温搅拌过夜，tlc点板反应完全，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩剩余物经层析硅胶柱分离得到5.6g黄色化合物vii，即替卡格雷，hplc大于99.5％。