一种1,1‑二取代烯烃的制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种1,1-二取代烯烃的制备方法。

背景技术：

烯烃作为有机化合物基本骨架，大量存在于石油化工产品、天然产物和合成分子中。由于碳碳双键的存在，它也可以作为一类功能化合物，通过对双键的修饰来得到新的化合物，比如烯烃的氢甲酰化、氢硅烷化、硼氢化、双羟基化等。但是天然存在的烯烃种类极少，为了满足不同反应的需求，各种烯烃的合成方法被开发出来，如消除反应、偶联反应、脱氢反应、烯烃复分解反应等，但是这些方法更适用于合成1,2-二取代烯烃或端烯烃。

目前，通过格氏试剂与烯烃偶联来制备烯烃的方法得到的都是1,2-二取代烯烃。2010年，Nakamura小组(Org.Lett.,2010,12,2838-2840)报道了通过导向基团作用的芳基化反应，实现了格氏试剂或有机锌试剂与烯烃的氧化偶联，生成1,2-二取代烯烃。

2011年，Nakamura小组(J.Am.Chem.Soc.2011,133,7672–7675)报道了以吡啶基作为导向基团，铁催化的烯烃与格氏试剂之间的偶联，合成高Z式选择性的1,2-二取代烯烃。

2011年，Ready小组(Angew.Chem.Int.Ed,2011,50,2111–2114)报道了通过钛试剂活化作用实现格氏试剂与高烯丙醇之间的偶联，生成1,2-二取代烯烃。

2014年，Mori小组(Eur.J.Org.Chem.2014,1167–1171)报道了铑催化的苯乙烯类衍生物与芳基铝试剂之间的偶联，当添加二异丙基酮作为添加剂时，可有效提高反应效率。但将该体系运用至烯烃与格氏试剂之间的偶联时，效果较差。

偶联反应合成烯烃，如(Heck偶联，RCM反应)，通常是在过渡金属催化下，烯烃与卤代芳烃、卤代烷烃或硼试剂偶联，这些偶联反应均用于合成1,2-二取代烯烃。

相对于1,2-二取代烯烃，1,1-二取代烯烃普遍存在于大量的生物活性化合物中，也是许多目标导向合成中重要的中间体。一种经典的制备1,1-二取代烯烃的方法就是以各种酮化合物和磷叶立德试剂为原料，通过Wittig反应来合成，但其反应原料、各种酮类化合物种类受限，反应往往在强碱条件下才能实现，并且产生大量的三苯基磷氧化物废弃物。

近几年，一些过渡金属催化的偶联方法被开发出来用于合成1,1-二取代烯烃。但这些偶联反应有的仅适用于含杂原子的烯丙基胺和烯基醚类化合物，需要通过底物来控制反应的选择性，并且以贵金属作为催化剂；有的虽然底物适用性广，但是需要使用不同的膦配体来调控反应的选择性，而膦配体的价格昂贵，所使用的金属催化剂也多是高活性的零价金属，带来更高的应用成本。

2001年，Hallberg小组(J.Org.Chem.2001,66,544-549)报道了三氟甲磺酸芳基酯和烯丙基胺类衍生物在醋酸钯催化下，可以高选择性合成1,1-二取代烯烃。

2004年，Xiao小组(J.Am.Chem.Soc.2005,127,751-760)报道了钯催化的烯基醚类衍生物与溴代芳烃的Heck偶联反应，在使用离子液体作为溶剂时，可高选择性得到1,1-二取代烯烃，但是只适用于烯基醚类衍生物。

2011年，Jamison小组(J.Am.Chem.Soc.2011,133,19020–19023)报道了一个合成1,1-二取代烯烃的新方法，以环辛二烯镍作为催化剂，二环己基苯基膦作为配体可以高效催化苄氯与烯烃的反应，高选择性生成1,1-二取代烯烃。

之后，Jamison小组(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,1858–1861)报道了一种以Ni(COD)₂为催化剂，双磷试剂作为配体，可以非常高效地催化三氟甲磺酸芳基酯与烯烃的偶联，生成1,1-二取代烯烃，有效地增强了催化体系的适用性。

2012年，Zhou小组(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,5915–5919)报道了使用钯试剂和双磷配体，可以有效催化三氟甲磺酸芳基酯与烯烃反应，可以高选择性得到1,1-二取代烯烃。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种1,1-二取代烯烃的制备方法，该方法简单且选择性较高。

本发明提供了一种1,1-二取代烯烃的制备方法，包括：

A)在金属镍化合物的催化下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的格氏试剂在保护气氛中进行反应，得到式(I)所示的1,1-二取代烯烃；

R₂-MgBr(III)；

其中，R₁为烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；

R₂为芳香基或取代芳香基。

优选的，还加入式(IV)所示的配体；

其中，R₃为烷基、环烷基或醚基；

R₄为烷基或芳香基；

或R₃的部分基团、N与R₄的部分基团构成杂环基。

优选的，所述R₃为C1～C10的烷基、C3～C10的环烷基或C1～C10的醚基；

所述R₄为C1～C10的烷基或C6～C20的芳香基；

或R₃的部分基团、N与R₄的部分基团构成杂环基。

优选的，所述式(IV)所示的配体选自N,N,N′,N′-四甲基乙二胺、N,N,N′,N′-四乙基乙二胺、N,N,N′,N′-四甲基丙二胺、N,N,N′,N′-四乙基丙二胺、2,2′-双二甲氨基乙基醚、N,N,N′,N′-四甲基-1,2-环己二胺、N,N,N′,N′-四乙基-1,2-环己二胺、2,2′-联吡啶、4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶、1,10-邻菲罗林与2,9-二甲基-1,10-邻菲罗林中的一种或多种。

优选的，所述步骤A)具体为：

将金属镍化合物、式(II)所示的化合物与式(IV)所示的配体混合，在保护气氛下，加入式(III)所示的格氏试剂，进行反应，得到式(I)所示的1,1-二取代烯烃。

优选的，所述式(IV)所示的配体的摩尔数为式(III)所示的格氏试剂摩尔数的4％～20％。

优选的，所述式(II)所示的化合物与式(III)所示的格氏试剂的摩尔比为(2～4)：1；所述金属镍化合物的摩尔数为式(III)所示的格氏试剂的摩尔数的1％～5％。

优选的，所述金属镍化合物选自氯化镍、氟化镍、溴化镍、二乙酰丙酮镍、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、四(三苯基膦)镍、双(1,5-环辛二烯)镍与上述化合物的水合物中的一种或多种。

优选的，所述反应的温度为室温；反应的时间为6～10h。

优选的，还包括：

反应结束后，加入稀盐酸淬灭反应，再用有机溶剂萃取，通过柱色谱分离，得到式(I)所示的1,1-二取代烯烃。

本发明提供了一种1,1-二取代烯烃的制备方法，包括：A)在金属镍化合物的催化下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的格氏试剂在保护气氛中进行反应，得到式(I)所示的1,1-二取代烯烃；其中，R₁为烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；R₂为芳香基或取代芳香基。与现有技术相比，本发明提供的1,1-二取代烯烃的制备方法原料简单，来源广泛，反应条件温和，只得到1,1-二取代烯烃，不存在其它二取代烯烃的异构体，选择性高。

由实验结果可知，本发明制备方法得到的1,1-二取代烯烃的纯度高达95％以上。

附图说明

图1为本发明实施例1中得到的产物的核磁共振氢谱图；

图2为本发明实施例2中得到的产物的核磁共振氢谱图；

图3为本发明实施例3中得到的产物的核磁共振氢谱图；

图4为本发明实施例4中得到的产物的核磁共振氢谱图；

图5为本发明实施例5中得到的产物的核磁共振氢谱图；

图6为本发明实施例6中得到的产物的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供一种1,1-二取代烯烃的制备方法，包括：A)在金属镍化合物的催化下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的格氏试剂在保护气氛中进行反应，得到式(I)所示的1,1-二取代烯烃；

R₂-MgBr(III)；

其中，R₁为烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；

R₂为芳香基或取代芳香基。

其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。

在金属镍化合物的催化下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的格氏试剂在保护气氛中进行反应；其中，所述金属镍化合物为本领域技术人员熟知的金属镍化合物即可，并无特殊的限制，本发明中优选为氯化镍(NiCl₂)、氟化镍(NiF₂)、溴化镍(NiBr₂)、二乙酰丙酮镍(Ni(acac)₂)、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍(NiCl₂(dppp))、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍(NiCl2(dppf))、四(三苯基膦)镍(Ni(PPh₃)₄)、双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)₂)与上述化合物的水合物中的一种或多种。

所述式(II)所示的化合物为单取代烯烃即端烯烃，所述R₁为烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基，优选为C1～C20的烷基、C1～C20的取代烷基、C6～C50的芳香基或C6～C50的取代芳香基，更优选为C1～C10的烷基、C1～C10的取代烷基、C6～C30的芳香基或C6～C30的取代芳香基，再优选为C1～C10的烷基、C1～C10的取代烷基、C6～C20的芳香基或C6～C20的取代芳香基，最优选为C1～C5的烷基、C1～C5的取代烷基、C6～C15的芳香基或C6～C15的取代芳基；所述取代烷基与取代芳基中的取代基优选为C1～C10的烷基，更优选为C1～C5的烷基，再优选为C1～C3的烷基；在本发明提供的一些实施例中，所述R₁优选为苯基；在本发明提供的一些实施例中，所述R₁优选为萘基；在本发明提供的一些实施例中，所述R₁优选为3-甲基苯基；在本发明提供的另一些实施例中，所述R₁优选为2-甲基苯基。

式(III)所示的格氏试剂中，所述R₂为芳香基或取代芳香基，优选为C6～C50的芳香基或C6～C50的取代芳香基，更优选为C6～C30的芳香基或C6～C30的取代芳香基，再优选为C6～C20的芳香基或C6～C20的取代芳香基，最优选为C6～C10的芳香基或C6～C10的取代芳香基；所述取代芳香基中的取代基优选为C1～C10的烷基，更优选为C1～C5的烷基，再优选为C1～C3的烷基，最优选为甲基；在本发明提供的一些实施例中，所述R₂优选为苯基；在本发明提供的另一些实施例中，所述R₂优选为4-甲基苯基。在本发明中，所述式(III)所示的格氏试剂优选在四氢呋喃或甲苯中制备，因此，其优选以四氢呋喃或甲苯的溶液加至反应体系中；所述溶液中式(III)所示的格氏试剂的浓度优选为0.5～5mol/L，更优选为0.5～3mol/L，再优选为0.5～2mol/L，最优选为1～2mol/L；在本发明提供的一些实施例中，所述溶液中式(III)所示的格氏试剂的浓度优选为1mol/L。

本发明采用的原料为烯烃和格氏试剂，相对于各类活化烯烃，普通烯烃的来源更广，且格氏试剂是工业上最常用的金属试剂，便宜易得。

在本发明提供的制备方法中，所述金属镍化合物的摩尔数优选为式(III)所示的格氏试剂摩尔数的1％～5％，更优选为2％～5％，再优选为3％～5％，最优选为4％～5％；在本发明提供的一些实施例中，所述金属镍化合物的摩尔数优选为式(III)所示的格氏试剂摩尔数的5％。

所述式(II)所述的化合物与式(III)所示的格氏试剂的摩尔比优选为(2～4)：1，更优选为(3～4)：1，最优选为4∶1。

在本发明中，优选先将金属镍化合物与式(II)所述的化合物混合，再在保护气氛下加入式(III)所示的格氏试剂进行反应。

为提高反应效率，优选还加入式(IV)所示的配体；其中，R₃为烷基、环烷基或醚基，优选为C1～C20的烷基、C3～C20的环烷基或C1～C20的醚基，更优选为C1～C10的烷基、C3～C10的环烷基或C1～C10的醚基，再优选为C1～C5的烷基、C5～C10的环烷基或C1～C5的醚基；R₄为烷基或芳香基，优选为C1～C20的烷基或C6～C20的芳香基，再优选为C1～C10的烷基或C6～C10的芳香基，最优选为C1～C5的烷基或C6～C10的芳香基；或R₃的部分基团、N与R₄的部分基团构成杂环基；在本发明中，更优选地，所述式(IV)所示的配体优选为N,N,N′,N′-四甲基乙二胺、N,N,N′,N′-四乙基乙二胺、N,N,N′,N′-四甲基丙二胺、N,N,N′,N′-四乙基丙二胺、2,2′-双二甲氨基乙基醚、N,N,N′,N′-四甲基-1,2-环己二胺、N,N,N′,N′-四乙基-1,2-环己二胺、2,2′-联吡啶、4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶、1,10-邻菲罗林与2,9-二甲基-1,10-邻菲罗林中的一种或多种。本发明采用金属镍化合物与二胺类配体作为催化体系，与昂贵的金属钯盐与膦配体组成的催化体系相比，更具有经济优势，且本发明不需要额外添加碱、氧化剂或其他类型的添加剂，简单易操作。

所述式(IV)所示的配体的摩尔数优选为式(III)所示的格氏试剂的摩尔数的4％～20％，更优选为6％～20％，再优选为10％～20％，再优选为15％～20％，最优选为18％～20％；在本发明提供的一些实施例中，所述式(IV)所示的配体的摩尔数优选为式(III)所示的格氏试剂摩尔数的20％。

此时，所述步骤A)具体为：将金属镍化合物、式(II)所示的化合物与式(IV)所示的配体混合，在保护气氛下，加入式(III)所示的格氏试剂，进行反应，得到式(I)所示的1,1-二取代烯烃。

为使整个反应位于保护气氛中，优选将金属镍化合物、式(II)所示的化合物与式(IV)所示的配体加入反应容器中，密封，在室温条件下用保护气氛置换，更优选置换2～3次；所述保护气氛为本领域技术人员熟知的保护气氛即可，并无特殊的限制，在本发明中优选为氩气或氮气，更优选为氩气。

然后在保护气氛中，加入式(III)所述的格氏试剂，优选用注射器缓慢加入式(III)所示的格氏试剂。

加入式(III)所示的格氏试剂后，进行反应；所述反应的温度优选为室温；所述反应的时间优选为6～10h。

反应结束后，优选加入稀盐酸淬灭反应；所述稀盐酸的浓度优选为0.1～1mol/L，更优选为0.5～1mol/L，再优选为0.5～0.8mol/L，最优选为0.5mol/L。

淬灭反应后，用有机溶剂萃取；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为乙酸乙酯。

萃取后，优选将萃取液用饱和氯化钠洗涤后，用干燥剂干燥，再减压蒸馏溶剂后，通过柱色谱分离，得到式(I)所示的1,1-二取代烯烃；所述干燥剂优选为无水硫酸镁。

本发明提供的1,1-二取代烯烃的制备方法反应式如下：

该方法原料简单，来源广泛，反应条件温和，只得到1,1-二取代烯烃，不存在其它二取代烯烃的异构体，选择性高。

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种1,1-二取代烯烃的制备方法进行详细描述。

以下实施例中所用的试剂均为市售。

实施例1

向干燥的反应管中，依次加入乙酰丙酮镍(12.8mg，0.05mmol)，烯丙基苯(0.53mL，4.0mmol)，N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(0.03mL，0.20mmol)，反口塞密封，室温条件下，氩气置换三次，搅拌。在氩气球保护下，通过注射器向体系中缓慢滴加苯基溴化镁的甲苯溶液(1.0M，1.0mL，1.0mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应6小时。反应结束后，向体系中加入0.5M稀盐酸(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，硫酸镁干燥之后，减压蒸馏出去溶剂，通过色谱柱分离的产物为无色透明液体，收率45％，纯度>97％。

利用核磁共振对实施例1中得到的产物进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图1所示。

实施例2

向干燥的反应管中，依次加入乙酰丙酮镍(6.4mg，0.025mmol)，1-烯丙基萘(336.0mg，2.0mmol)，N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(0.015mL，0.10mmol)，反口塞密封，室温条件下，氩气置换三次，搅拌。在氩气球保护下，通过注射器向体系中缓慢滴加4-甲基苯基溴化镁的甲苯溶液(1.0M，0.50mL，0.5mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应10小时。反应结束后，向体系中加入稀盐酸(0.5M，5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，硫酸镁干燥之后，减压蒸馏出去溶剂，通过色谱柱分离的产物为无色透明液体，收率52％，纯度>97％。

利用核磁共振对实施例2中得到的产物进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图2所示。

实施例3

向干燥的反应管中，依次加入乙酰丙酮镍(6.4mg，0.025mmol)，1-烯丙基萘(336.0mg，2.0mmol)，N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(0.015mL，0.10mmol)，反口塞密封，室温条件下，氩气置换三次，搅拌。在氩气球保护下，通过注射器向体系中缓慢滴加苯基溴化镁的甲苯溶液(1.0M，0.50mL，0.5mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应10小时。反应结束后，向体系中加入0.5M稀盐酸(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，硫酸镁干燥之后，减压蒸馏出去溶剂，通过色谱柱分离的产物为无色透明液体，收率45％，纯度95％。

利用核磁共振对实施例3中得到的产物进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图3所示。

实施例4

向干燥的反应管中，依次加入乙酰丙酮镍(6.4mg，0.025mmol)，3-甲基烯丙基苯(0.31mL，2.0mmol)，N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(0.015mL，0.10mmol)，反口塞密封，室温条件下，氩气置换三次，搅拌。在氩气球保护下，通过注射器向体系中缓慢滴加苯基溴化镁的甲苯溶液(1.0M，0.50mL，0.5mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应10小时。反应结束后，向体系中加入0.5M稀盐酸(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，硫酸镁干燥之后，减压蒸馏出去溶剂，通过色谱柱分离的产物为无色透明液体，收率35％，纯度95％。

利用核磁共振对实施例4中得到的产物进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图4所示。

实施例5：

向干燥的反应管中，依次加入乙酰丙酮镍(6.4mg，0.025mmol)，3-甲基烯丙基苯(0.31mL，2.0mmol)，N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(0.015mL，0.10mmol)，反口塞密封，室温条件下，氩气置换三次，搅拌。在氩气球保护下，通过注射器向体系中缓慢滴加4-甲基苯基溴化镁的甲苯溶液(1.0M，0.50mL，0.5mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应10小时。反应结束后，向体系中加入0.5M稀盐酸(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，硫酸镁干燥之后，减压蒸馏出去溶剂，通过色谱柱分离的产物为无色透明液体，收率40％，纯度97％。

利用核磁共振对实施例5中得到的产物进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图5所示。

实施例6

向干燥的反应管中，依次加入乙酰丙酮镍(6.4mg，0.025mmol)，2-甲基烯丙基苯(0.31mL，2.0mmol)，N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(0.015mL，0.10mmol)，反口塞密封，室温条件下，氩气置换三次，搅拌。在氩气球保护下，通过注射器向体系中缓慢滴加4-甲基苯基溴化镁的甲苯溶液(1.0M，0.50mL，0.5mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应10小时。反应结束后，向体系中加入0.5M稀盐酸(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，硫酸镁干燥之后，减压蒸馏出去溶剂，通过色谱柱分离的产物为无色透明液体，收率42％，纯度>97％。

利用核磁共振对实施例6中得到的产物进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图6所示。