本发明涉及一种妥卡尼药物中间体α-溴代丙酰-2,6-二甲苯胺的合成方法。
背景技术：
妥卡尼药物为利多卡因的同系物，但口服吸收迅速、完全，服用后1--1.5h血药浓度达峰值。生物利用度约90％。蛋白结合率约50％。大部分在肝脏代谢，代谢物及部分原型药经肾排出。妥卡尼的药理作用于利多卡因相似，能降低收缩期除极速度，减慢传导，轻度延长心肌传导组织的ERP。适用于多室性心律失常，尤其是洋地黄中毒和心肌梗死所致的室性心律失常。α-溴代丙酰-2,6-二甲苯胺作为妥卡尼药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种妥卡尼药物中间体α-溴代丙酰-2,6-二甲苯胺的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入2,6-二甲苯胺1.55mol，异丙醇2.4—2.6L，控制搅拌速度130—150rpm,加热溶液温度至85--90℃，维持30—40min，降低溶液温度至40--45℃，滴加α-溴代丙酰胺1.89—1.91mol,加完后回流反应9—10h,降低溶液温度至3--6℃，静置28—32h,过滤，析出固体，用乙醚溶液洗涤，再用盐溶液洗涤，脱水剂脱水，再用三乙胺溶液重结晶，得α-溴代丙酰-2,6-二甲苯胺；其中，步骤(i)所述的异丙醇的质量分数为85—90％，步骤(i)所述的乙醚溶液的质量分数为90—95％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的三乙胺溶液的质量分数为95—98％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种妥卡尼药物中间体α-溴代丙酰-2,6-二甲苯胺的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入2,6-二甲苯胺1.55mol，质量分数为85％异丙醇2.4L，控制搅拌速度130rpm,加热溶液温度至85℃，维持30min，降低溶液温度至40℃，滴加α-溴代丙酰胺1.89mol,加完后回流反应9h,降低溶液温度至3℃，静置28h,过滤，析出固体，用质量分数为90％乙醚溶液洗涤，再用溴化钠溶液洗涤，活性氧化铝脱水，再用质量分数为95％三乙胺溶液重结晶，得α-溴代丙酰-2,6-二甲苯胺309.51g，收率78％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入2,6-二甲苯胺1.55mol，质量分数为87％异丙醇2.5L，控制搅拌速度140rpm,加热溶液温度至87℃，维持35min，降低溶液温度至43℃，滴加α-溴代丙酰胺1.90mol,加完后回流反应9h,降低溶液温度至5℃，静置29h,过滤，析出固体，用质量分数为92％乙醚溶液洗涤，再用碳酸钾溶液洗涤，无水硫酸钠脱水，再用质量分数为96％三乙胺溶液重结晶，得α-溴代丙酰-2,6-二甲苯胺325.38g，收率82％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入2,6-二甲苯胺1.55mol，质量分数为90％异丙醇2.6L，控制搅拌速度150rpm,加热溶液温度至90℃，维持40min，降低溶液温度至45℃，滴加α-溴代丙酰胺1.91mol,加完后回流反应10h,降低溶液温度至6℃，静置32h,过滤，析出固体，用质量分数为95％乙醚溶液洗涤，再用溴化钠溶液洗涤，活性氧化铝脱水，再用质量分数为98％三乙胺溶液重结晶，得α-溴代丙酰-2,6-二甲苯胺337.28g,收率85％。