一种伊曲茶碱新制备方法与流程

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种伊曲茶碱的制备方法。

背景技术：

伊曲茶碱（Istradefylline）是由日本协和发酵麒麟株式会社（Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.）开发的一种新型抗帕金森药物，于2013年在日本批准上市，商品名NOURIAST。伊曲茶碱是选择性腺苷A_2A受体（A_2A）阻断剂，通过对纹状体苍白球通路的双重调节作用，逆转基底节直接通路和间接通路的失衡，改善帕金森病的运动困难、延长左旋多巴作用时间，但不增加异动症。伊曲茶碱对黑质多巴胺能神经元有神经保护作用。经临床试验证实，伊曲茶碱是有效治疗帕金森病的新型药物。

伊曲茶碱化学名为：(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，其化学结构式为：

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文献J. Org. Chem. 2004, 69, 3308-3318.和文献Bioorgan. Med. Chem. 2003, 11, 1299-1310.报道了伊曲茶碱目前常用的制备工艺。其中，文献J. Org. Chem. 2004, 69, 3308-3318.的制备方法是将6-氨基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮（化合物II）还原成5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮（中间体A），然后再与3,4-二甲氧基肉桂酰氯反应得到N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺（中间体B），最后再关环（得中间体C）、甲基化制备伊曲茶碱。而文献Bioorgan. Med. Chem. 2003, 11, 1299-1310.仅是制备中间体B的方法与文献J. Org. Chem. 2004, 69, 3308-3318.不同，其是将中间体A与3,4-二甲氧基肉桂酸以缩合剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDAC）进行缩合制备中间体B。具体制备路线如下：

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此工艺中，化合物II还原所得到的中间体A（5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮）是一种不稳定的胺类化合物，不易保存；制备中间体B的过程中，所用的3,4-二甲氧基肉桂酰氯需使用氯化亚砜制备，其产生的酸雾不仅对设备腐蚀较大，还是造成臭氧空洞的元凶；而通过3,4-二甲氧基肉桂酸反应的话，则需用到昂贵且原子经济性极差的缩合剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDAC），并且在后处理过程中产生含氮废水；中间体C的制备中用到了溶剂HMDS（六甲基二硅氮烷），该溶剂价格昂贵，易燃易被氧化，反应条件苛刻，在生产上极不常用。

因此，伊曲茶碱现有常用制备工艺具有工艺难度大、原料成本相对较高、原子经济性差等缺陷，无法满足工业化生产的需求。本发明人针对存在的问题，对伊曲茶碱制备方法进行了详细研究，发现一种原料易得，成本低，操作简单，绿色环保的伊曲茶碱制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种操作简单，成本低，绿色环保，适用于工业化生产的伊曲茶碱制备方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种式（Ⅰ）所示伊曲茶碱的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

（a）式（Ⅱ）所示的6-氨基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮在溶剂中催化加氢，再成盐得到5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐（化合物Ⅲ）；

（b）化合物（Ⅲ）在缚酸剂的作用下以乙酰氯进行乙酰化，得到N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物Ⅳ）；

（c）化合物（Ⅳ）在溶剂中关环，得到1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物Ⅴ）；

（d）化合物（Ⅴ）甲基化，得到1,3-二乙基-7,8-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物Ⅵ）；

（e）化合物（Ⅵ）与式（Ⅶ）所示的藜芦醛在溶剂中缩合，得到终产物伊曲茶碱。

本发明合成路线如下：

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其中，步骤（a）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；所选加氢催化剂为钯碳，其用量为化合物Ⅱ重量的1%-15%；氢气压力为0.10 MPa-1.0 MPa，反应温度为0℃-50℃，反应时间为4小时-24小时。

所述步骤（b）中，化合物Ⅲ与乙酰氯的摩尔比为1:1.05-2.0；所述缚酸剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶或DBU；反应温度为20℃-40℃，反应时间为1小时-16小时。

所述步骤（c）中，所述溶剂为体积比为1:1的氢氧化钠水溶液和正丙醇的混合溶剂，氢氧化钠水溶液的浓度为0.5 mol/L-5 mol/L，反应温度为70℃-100℃，反应时间为1小时-8小时。

所述步骤（e）中，化合物Ⅵ与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1.01-1.5；所述溶剂为乙酸/乙酸酐溶剂，溶剂浓度为10%-50%，化合物Ⅵ与乙酸/乙酸酐溶剂的重量体积比为1:2-15，反应温度为70℃-110℃，反应时间为6小时-24小时。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

（1）本方法通过将化合物II制备成5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮的盐酸盐形式，大大提高了其稳定性。

（2）相对于3,4-二甲氧基肉桂酸或3,4-二甲氧基肉桂酰氯，原料藜芦醛和反应试剂乙酰氯更价廉易得，成本大大降低，且更安全环保。

（3）原有工艺路线的总收率在45%左右，而本发明工艺路线的总收率在65%左右，总收率大幅提高。

附图说明

图1为本发明实施例1的伊曲茶碱核磁谱图。

图2为本发明实施例1的伊曲茶碱高效液相色谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例及附图，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

化合物III的制备

搅拌下，向反应釜中依次投入6-氨基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮（化合物II）(140.0 g, 0.66 mol)，甲醇1100 ml和10% Pd/C 20.0 g，控制转速为100 r/min，控制温度在15℃。氢气加压(0.50 MPa-0.60 MPa)反应，TLC监控反应完全。过滤除去Pd/C，并用甲醇洗涤。浓缩后滴加2 mol/L盐酸乙醇溶液。滴毕，10℃以下搅拌析晶。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。收集滤饼，60℃鼓风干燥，得类白色粉末（化合物III）130.1g，收率84%。

化合物IV的制备

搅拌下，向反应瓶中依次加入二氯甲烷500 ml，5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐（化合物III） (120.0 g, 0.51 mol)和乙酰氯(44.1 g, 0.56 mol)。降温至10 ℃以下。滴加N,N-二异丙基乙胺(230.2 g, 1.78 mol)溶于250 ml的二氯甲烷溶液。滴加完毕，升温至35 ℃，搅拌反应4小时。降温至15 ℃以下，滴加1 mol/L氢氧化钠水溶液1200 ml。滴加完毕，继续搅拌析晶1小时。过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，80℃鼓风干燥，得类白色固体（化合物IV）115.2 g，收率94%。

化合物V的制备

搅拌下，向反应瓶中依次加入正丙醇315 ml，2 mol/L的氢氧化钠水溶液315 ml和N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物IV）(105.0 g, 0.44 mol)。升温至回流，搅拌反应5小时。2 mol/L盐酸水溶液调节pH至9-11，控制温度不超过35℃。调节完毕，继续搅拌1.5小时。过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，80℃鼓风干燥，得淡黄色固体91.2 g（化合物V），收率94%。

化合物VI的制备

搅拌下，向反应瓶中依次加入DMF 400 ml，1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物V）(80.0 g, 0.36 mol)与碳酸钾(99.5 g, 0.72 mol)。滴加碘甲烷(56.2 g, 0.40 mol)溶于100 ml DMF的溶液。滴加完毕，升温至50℃-60℃，搅拌反应3小时。反应完毕，加入浓氨水淬灭反应。冷却析晶4小时。过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，60 ℃鼓风干燥，得类白色固体（化合物VI）80.5 g，收率95%。

伊曲茶碱的制备

搅拌下，向反应瓶中依次加入乙酸56 ml，乙酸酐560 ml，1,3-二乙基-7,8-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物VI）(70.0 g, 0.30 mol)与藜芦醛(54.2 g, 0.33 mol)。升温至110℃，搅拌反应10小时，TLC监控反应完全。冷却后滴加20%氢氧化钠水溶液调节体系pH=8-9，控制温度不高于30 ℃。滴加完毕，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，滤饼用400 ml水打浆一次。过滤，滤饼用水、乙醇一次洗涤。收集滤饼，70℃鼓风干燥，得淡黄绿色粉末（化合物I）104.5 g，收率92%，HPLC纯度99.9%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01-4.15 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。