一种伊潘立酮超细粉体的制备方法与流程

本发明专利涉及化学医药领域，特别是涉及一种伊潘立酮原料药超细粉的制备方法。

背景技术：

伊潘立酮(iloperidone)，3-甲氧基-4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]苯乙酮，其结构如式I所示。伊潘立酮片(商品名：Fanapt)由美国Vanda公司开发，并于2009年5月6日获得FDA批准在美国上市，分为7种规格：1，2，4，6，8，10，12mg，辅料为乳糖，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，交联聚维酮，硬脂酸镁，微粉硅胶和纯化水(制备过程中出去)。

作为一种非典型抗精神病药物，伊潘立酮对减轻精神分裂症患者的阳性症状和阴性症状均有明显效果。与目前使用的抗精神药物比较，伊潘立酮的不良反应较少，患者体质量增加幅度较小，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少。

伊潘立酮，水中的溶解度0.012mg/ml，为难溶性药物，制备成片剂，药物的溶出度会受到溶解度的影响。对于此类难溶性物料，药物溶出成为限制其吸收及生物利用度的关键因素。根据Noyes-Whimey方程，减少药物颗粒粒度，增加其比表面和润湿性，从而达到颗粒的快速溶解的目的。因此，原料药的微粉化成为解决难溶性药物溶出度问题的重要途径之一。

其中原料药的微粉化包括重结晶、机械粉碎、振动磨粉碎及气流粉碎等。

官方报道伊潘立酮为单一晶型，我们也通过大量单一溶剂进行重结晶的实验研究进行了证实，该产品无多晶型现象且易于结晶，其基本的粒度均在50μm以上，自制放大产品的粒度接近150μm，详见附图1。后通过机械粉碎及气流粉碎等处理，晶型无明显变化，但均存在分散、静电吸附等现象，活性成分损失大，超过近10％以上的损耗；同时在物理粉碎特别是气流粉碎时，由于高温放热，导致伊潘立酮的杂质特别是氧化降解杂质增加，从而使制剂产品无法达到药用标准。

另外，CN104324008A报道了采用二元溶剂(易溶溶剂及反溶剂)进行沉淀微粉化的方法制备超细粉伊潘立酮，该工艺操作简单，但均采用了大量有机溶剂，该方法不利于环保。

我们遵循绿色化学的原则，采用水为主溶剂，通过酸碱中和以及调节pH析晶的策略(利用伊潘立酮在水中的过饱和度极低的特点进行快速析晶)进行了大量的实验发现，大多数伊潘立酮的盐(比如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐等)在水中溶解度均不很好，只有伊潘立酮的醋酸盐水中溶解性好，而且可以通过调节pH达到控制超细粉粒粒度的产品。

但是，采用纯水单一溶媒体系，产品析出过快过细，易于形成部分细微颗粒结块及团的问题，干燥后仍需通过粉碎过筛后才能用于制剂产品的制备。

另外采用常用的无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠等时，亦产生气体，不利于生产操作，故选择氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。综合考虑绿色化学的基本原则，本发明不增加引入相关有机碱，故未做相关深入研究。

后续通过大量工艺优化的实验，我们惊奇地发现，通过补充少量的有机溶剂，充分利用醋酸盐析晶的合适速率，比较稳定可靠地直接获得粒度分布比较均一的超细粉伊潘立酮原料药，该产品可直接用于制剂的制备。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种伊潘立酮原料药超细粉的制备方法，该工艺绿色环保，操作简单安全，工艺稳定，损耗少且成本低，易于产业化生产，特别适合直接用于伊潘立酮制剂的开发使用，亦可大大降低其氧化降解杂质的控制风险。

本发明的详细技术方案概述如下：

一种伊潘立酮原料超细粉体的制备方法，包括以下步骤：

1)按比例将0.8-1.2g伊潘立酮悬浮于10～100ml水与的有机溶剂的混合溶剂中；

2)加入醋酸使伊潘立酮溶解；

3)在15～30℃，搅拌下滴加碱的水溶液，调节溶液pH＝4-4.5；

4)析出晶体，放置；

5)在40～100℃干燥至恒重直接得到伊潘立酮超细粉体。

本发明所述的制备方法，所述步骤(1)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙腈及他们的混合物，其体积和水体积的比例为1-4：20。

本发明所述的制备方法，所述步骤(2)加入醋酸的的摩尔量是伊潘立酮质量的1～5倍。

本发明所述的制备方法，步骤(2)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾。

本发明所述的制备方法，步骤(4)中的放置时间，为30min～12h。

本发明所述的制备方法，步骤(5)中的粒度为D(90)≤20μm。

本发明是将伊潘立酮悬浮于水与一定比例的有机溶剂混合体系中，加入一定量的醋酸溶解后，然后在一定温度下，充分搅拌下逐渐滴加一定量碱水溶液，析出晶体，再经过一定时间的陈化后，经过滤，干燥后无需粉碎直接得到颗粒分布相对均匀的伊潘立酮超细粉体产品，粒度均在20μm以下。本发明的方法，工艺绿色环保，操作简单安全，工艺稳定，损耗少且成本低，易于产业化放大生产，特别适合直接用于伊潘立酮制剂的开发使用，亦可大大降低其氧化降解杂质的控制风险。

本发明的制备方法是通过筛选获得的，本发明的筛选过程如下：

1)首先，伊潘立酮的酸碱等化学稳定性很好且晶型稳定，本文初步选择通过酸碱反应造粒的方式制备其超细粉API。

2)伊潘立酮在水中的溶解度0.012mg/ml水溶性，采用水为主要溶媒是最佳选择。

3)自制了大量伊潘立酮的盐，比如醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐等，其中，伊潘立酮的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等在水中极微溶解，其草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐等在水中微溶，仅醋酸盐在水中易溶，故选择其作为合适的酸根进行后续开发。

4)对不同碱的筛选上，常见有机碱比如三乙胺或氨水等不易产生沉淀，且新增有机试剂不符合绿色化学的基本原则。无机碱比如碳酸钠、碳酸钾等则易于生成气体，不利于工艺操作的稳定性及安全性。采用氢氧化钠、氢氧化钾等一元强碱，产品质量稳定性及工艺操作性均符合要求。

5)当采用单一纯水体系进行酸碱反应造粒的时候，对滴加速度的控制要求太高，常因为颗粒太小而聚团结块，通过离心及干燥后，仍需要粉碎处理后用于制剂使用。这里我们尝试几种常见的与水混溶且不与伊潘立酮溶解的溶剂比如甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙腈等，效果十分明显。考虑到有机溶剂含量过大析晶缓慢，颗粒增大，故进行了相关研究。

和现有技术的对比实验：

1)我们采用气流进行粉碎，颗粒过细，且损失在15％左右，相关控制不当，其氧化杂质易于增加，不适合现有伊潘立酮的制剂工艺。

2)我们重复了CN104324008A的相关工艺，在合适的工艺参数范围内，产品粒度等相关质量基本能达到我们的要求，但有机溶剂种类太多，粒度偏细且残溶量偏大。

经过筛选以及和现有技术的对比实验，本发明意外的发现，本发明的存在以下优点：

1)绿色环保，溶残量极低

2)产品实际收率均在90％以上，无特殊设备要求，成本相对低

3)产品粒度不聚团，分布均匀，可直接用于制剂生产

4)操作简单安全易控，有利于工业化生产

5)质量可靠，降解杂质及残留溶剂等控制十分合理

附图说明

图1中试自制伊潘立酮原料药的粒度分布图

图2实施例1中伊潘立酮原料药的粒度分布图

具体实施方式

粒度测量是通过马尔文SM2000型激光粒度仪进行采集：称取约120mg伊潘立酮原料药，置50ml的量瓶中，加入3.0ml的5％卵磷脂溶液和30ml的伊潘立酮Isopar G饱和溶液，超声6min。运行背景测量之后，取溶液加入样品池中测量，颗粒折射率1.430，颗粒吸收率0.8，遮光度5～20％，搅拌速度1600rpm，背景和样品测量时间均为10s。

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的范围并没有局限于下述实施例。

本发明采用自制放大的伊潘立酮API为原料，粒度测试如图1，粒径D₉₀＝142.9μm。

实施例1

(1)按比例将100g(0.234mol)伊潘立酮悬浮于1500ml水与100ml乙醇混合体系中；

(2)加入的醋酸(1.2eq)溶解后；

(3)然后在15～30℃下，充分搅拌下逐渐滴加一定量碱的水溶液，调节pH＝4左右；

(4)析出晶体，再经过一定时间的陈化后；

(5)在40～100℃干燥至恒重直接得到96.2g，收率为96.2％，D₉₀＝13.7μm。粒度测试如图2所示。

实施例2

同实例1，仅将乙醇体积从100ml改为250ml，得到固体产品92.6g，收率92.6％，D₉₀＝15.2μm。

实施例3:

同实例1，仅有机溶剂换为丙酮，得到固体产品95.1g，收率95.1％，D₉₀＝11.2μm。

实施例4:

同实例1，仅有机溶剂换为乙腈，得到固体产品96.7g，收率96.7％，D₉₀＝9.2μm。

实施例5:

同实例1，仅将其中100ml中的50ml乙醇换为50ml乙腈，得到固体产品96.3g，收率96.3％，D₉₀＝10.8μm。