一种维生素A中间体双格氏缩合物的连续水解中和的方法及装置与流程

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种维生素A中间体双格氏缩合物的连续水解中和的方法及装置。

背景技术：

维生素A中间体双格氏缩合物，为维生素A中间体缩合物的水解前体，分子式结构式如下：

双格氏缩合物的制备工艺如下：镁与卤代烷烃在醚类溶剂条件下，制备得到格氏试剂，滴加六碳炔醇，得到双格氏六碳醇，再滴加十四碳醛，反应制备得到双格氏缩合物。

双格氏缩合物经酸水水解、碱水中和后，得到产物维生素A中间体缩合物。

传统的水解中和工艺为间歇法：将酸水加入到双格氏缩合物溶液中搅拌进行水解，经静置分层后，除去水层，再加入碱水洗涤至中性后，除去水层，回收溶剂，得到缩合物，缩合物的含量约为88～92％，收率(相对十四碳醛)大约为90％。

传统间歇水解中和工艺存在以下缺点：

1)传统间歇水解工艺采用釜式反应器进行水解反应，而双格氏缩合物的有机溶液通常与酸水不相混溶，由于水解反应通常主要发生在液相界面处，为了获得工业可接收的反应速率，需要剧烈地混合液相，尽管如此，反应效果依然不尽如人意，经常发生反混,导致不期望的副产物的形成，甚至导致原料过度反应的发生；

2)间歇法水解中和工艺的水解时间较长，且酸水浓度较高、整个体系酸度不均衡，使得缩合物与酸接触时间过长，由于缩合物在酸中极不稳定易被破坏，因此缩合物的纯度、收率低，同时给后续提纯带来难度；

3)传统间歇工艺中，碱水中和前，需要将水解液静置分层，如静置时间过长，易产生副产物，如静置时间过短，易把缩合物带入废酸水层中，因此操作难度较大，不易精准控制。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种操作简单、反应收率高、产品质量好的维生素A中间体双格氏缩合物的连续水解中和的方法。

为实现上述目的，本发明提供一种维生素A中间体双格氏缩合物的连续水解中和的方法，其特征在于，步骤为，

1)将含有维生素A中间体双格氏缩合物的醚类溶液与酸水分别泵入管式反应器，经管式反应器充分混合进行连续水解得到水解液；

2)碱水经管式反应器另一进料口泵入管式反应器，与所述水解液在管式反应器中进行连续中和得到中和液；

3)所述中和液从管式反应器的产物排出口排出，分层成水相和有机相，除去所述水相，所述有机相水洗至中性后，蒸发回收有机溶剂，得到维生素A中间体缩合物。

进一步，所述1)步骤中，所述管式反应器的管道中交替设置有填料段和空白段，所述填料段即在管道中填充有填料的区段，所述空白段即管道中无填充物的区段，填料段和空白段相互交替；优选的，所述填料段与空白段的长度比为1:(0.5～2)；更优选的，所述填料段与空白段的长度比为1:(1～1.5)；管道上设有进料口1，进料口2和进料口3和产物排出口；其中进料口1，进料口2和进料口3分别用于双格氏缩合物的醚类溶液、酸水和碱水的进料；优选的，进料口3的位置设置于水解反应完成或基本完成之处；所述管道外围设置有夹套，用于通换热介质，对反应进行换热。

进一步，所述填料为石英砂、拉西环或石墨球；

任选的，所述管式反应器为直管式管式反应器、U型管式管式反应器、盘管式管式反应器或多管式管式反应器。

进一步，所述1)步骤中，所述醚类为2到10个碳组成的直链或支链醚或四氢呋喃及其衍生物，所述直链或支链醚选自异丙醚、乙醚、丙醚中的至少一种；所述四氢呋喃及其衍生物为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；

任选的，所述含有维生素A中间体双格氏缩合物的醚类溶液的浓度为0.4～1.6mol/L；优选的，为0.5～1.2mol/L；更优选的，为0.8～1.0mol/L；

任选的，所述酸水为硫酸、盐酸、磷酸或氯化铵水溶液；

任选的，所述酸水中的[H+]浓度为0.5～2mol/L；优选的，为0.5～1.8mol/L；更优选的，为1.4～1.6mol/L；

任选的，所述含有维生素A中间体双格氏缩合物的醚类溶液和酸水单位时间进料体积比为：含有维生素A中间体双格氏缩合物的醚类溶液：酸水＝1:(1.1～2)；优选的，为1:(1.1～1.7)；更优选的，为1:(1.4～1.5)；

任选的，所述水解的反应温度为0～60℃；优选的，为15～45℃；更优选的，为25～35℃；

任选的，所述水解的反应时间为10～100秒；优选的，为20～80秒；更优选的，为30～60秒。

进一步，所述2)步骤中，所述碱水为碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液；

任选的，所述碱水的浓度为0.1～1mol/L；

任选的，所述含有维生素A中间体双格氏缩合物的醚类溶液和碱水单位时间进料体积比为：含有维生素A中间体双格氏缩合物的醚类溶液：碱水＝1：(0.5～2)；优选的，为1:(1～1.5)；

任选的，所述中和的反应温度为0～60℃；优选的，为15～45℃；更优选的，为25～35℃；

任选的，所述中和的反应时间为10～90秒；优选的，为20～70秒；更优选的，为40～60秒。

进一步，所述含有维生素A中间体双格氏缩合物的醚类溶液，酸水，水解液，碱水和中和液在管式反应器中的流速均为0.4-6m/s；优选的，为1-4m/s；更优选的，为2-3m/s。

本发明还提供一种适用于所述维生素A中间体双格氏缩合物的连续水解中和的方法的装置，所述装置为一种管式反应器，其特征在于，所述管式反应器的管道中交替设置有填料段和空白段，所述填料段即在管道中填充有填料的区段，所述空白段即管道中无填充物的区段，填料段和空白段相互交替；管道上有进料口1，进料口2和进料口3和产物排出口；其中进料口1，进料口2和进料口3分别用于双格氏缩合物的醚类溶液、酸水和碱水的进料；所述管道外围设置有夹套，用于通换热介质，对反应进行换热。

进一步，所述填料段与空白段的长度比为1:(0.5～2)；优选的，所述填料段与空白段的长度比为1:(1～1.5)；

任选的，进料口3的位置设置于水解反应完成或基本完成之处。

进一步，所述填料为石英砂、拉西环或石墨球。

进一步，所述管式反应器为直管式管式反应器、U型管式管式反应器、盘管式管式反应器或多管式管式反应器。

本发明进料口1和2的距离尽量近，因为两种原料是同时通入管道的，进料口临近设置有利于二者及早相遇充分混合。

当反应混合物流经管式反应器的填料段时，不同相的液态反应物被充分混合、剪切、分散为小微滴，当混合物流经空白段时，不同相的液态反应物因重力作用被分层或部分分层，分为上层和下层，当其再次进入下一个填料段时，所述上层和下层部分再次被剪切并混合，再分散为更小的微滴。反应混合物经过一系列的混合、剪切、结合的步骤，直到所述反应基本完成。

本发明的有益效果：

(1)采用本发明的管式反应器进行双格氏缩合物的连续水解中和，混合效率高，酸水水解体系的酸度较传统间歇水解法低，水解时间短，水解产物缩合物与酸接触的时间极短，从而产物的纯度和收率高；最终产物外观为淡黄色油状物，含量可达96％～98％，折纯收率可达98％～99％。

(2)可实现连续化操作，易通过自动控制装置控制生产过程，操作便利，安全可靠，可避免人为手动操作的失误，大大节约了人力，改善了生产作业人员的工作环境，提高了生产效率和设备利用率。

附图说明

图1是本发明盘管式管式反应器的装置示意图。

图2是缩合物的检测谱图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

以下实施例中缩合物的含量采用以下方法进行检测：

方法名称：SHW-反相高效液相色谱法；柱子为大连依利特Hypersil ODS2 5um×4.6mm×150mm；检测波长205nm；流速1.0ml/min；流动相为乙腈：水：四氢呋喃：甲醇＝40：50：0.7：1.2；样品处理方法为：精确称取样品0.04g，溶于50ml甲醇中。检测谱图见图2。

实施例1

采用直管式管式反应器，管道内的填料段所用石英砂，填料段与空白段的长度比为1：1。

配制浓度为0.8mol/L双氯镁缩合物的乙醚溶液，形成物料1；配制[H⁺]浓度为1.6mol/L盐酸水溶液，形成物料2；配制碳酸氢钠浓度为0.5mol/L碱水溶液，形成物料3。

同时将物料1和物料2以单位时间体积比为1:1.1的比例分别经进料口1和进料口2泵入管式反应器，控制水解温度为25℃，水解时间20秒；水解时间到后，将物料3经进料口3泵入管式反应器，物料1与物料3单位时间体积比为1:0.6，控制中和反应温度为25℃，中和时间40秒；上述水解反应和中和反应，控制反应物料在管式反应器中的流速为1m/s。连续中和完成后，中和液从管式反应器的产物排出口排出，将中和液的水层分去，醚层用水洗至中性后，浓缩回收乙醚，得到淡黄色油状缩合物，含量97.6％，产品折纯收率98.6％。

实施例2

采用U型管式管式反应器，管道内的填料段所用石英砂，填料段与空白段的长度比为1：0.5。

配制浓度为1.2mol/L双氯镁缩合物的四氢呋喃溶液，形成物料1；配制浓度为1.8mol/L氯化铵水溶液，形成物料2；配制碳酸氢钠浓度为0.1mol/L碱水溶液，形成物料3。

同时将物料1和物料2以单位时间体积比为1:1.4的比例分别经进料口1和进料口2泵入管式反应器，控制水解温度为45℃，水解时间80秒；水解时间到后，将物料3经进料口3泵入管式反应器，物料1与物料3单位时间体积比为1:2，控制中和反应温度为45℃，中和时间70秒；上述水解反应和中和反应，控制反应物料在管式反应器中的流速为4m/s。连续中和完成后，中和液从管式反应器的产物排出口排出，将中和液的水层分去，醚层用水洗至中性后，浓缩回收四氢呋喃，得到淡黄色油状缩合物，含量97.2％，产品折纯收率98.4％。

实施例3

采用盘管式管式反应器，管道内的填料段所用拉西环，填料段与空白段的长度比为1：1.5。结构见图1所示。

配制浓度为1.0mol/L双氯镁缩合物的乙醚溶液，形成物料1；配制[H⁺]浓度为1.4mol/L硫酸水溶液，形成物料2；配制碳酸氢钠浓度为0.1mol/L碱水溶液，形成物料3。

同时将物料1和物料2以单位时间体积比为1:1.5的比例分别经进料口1和进料口2泵入管式反应器，控制水解温度为35℃，水解时间30秒；水解时间到后，将物料3经进料口3泵入管式反应器，物料1与物料3单位时间体积比为1:1.5，控制中和反应温度为35℃，中和时间60秒；上述水解反应和中和反应，控制反应物料在管式反应器中的流速为2m/s。连续中和完成后，中和液从管式反应器的产物排出口排出，将中和液的水层分去，醚层用水洗至中性后，浓缩回收乙醚，得到淡黄色油状缩合物，含量98.8％，产品折纯收率99.6％。

实施例4

采用盘管式管式反应器，管道内的填料段所用拉西环，填料段与空白段的长度比为1：1.5。结构见图1所示。

配制浓度为0.4mol/L双氯镁缩合物的丙醚溶液，形成物料1；配制[H⁺]浓度为0.5mol/L硫酸水溶液，形成物料2；配制碳酸钠浓度为0.1mol/L碱水溶液，形成物料3。

同时将物料1和物料2以单位时间体积比为1:1.7的比例分别经进料口1和进料口2泵入管式反应器，控制水解温度为60℃，水解时间10秒；水解时间到后，将物料3经进料口3泵入管式反应器，物料1与物料3单位时间体积比为1:1，控制中和反应温度为60℃，中和时间10秒；上述水解反应和中和反应，控制反应物料在管式反应器中的流速为0.4m/s。连续中和完成后，中和液从管式反应器的产物排出口排出，将中和液的水层分去，醚层用水洗至中性后，浓缩回收丙醚，得到淡黄色油状缩合物，含量96.2％，产品折纯收率98.0％。

实施例5

采用盘管式管式反应器，管道内的填料段所用石墨球，填料段与空白段的长度比为1：2。

配制浓度为1.6mol/L双氯镁缩合物的异丙醚溶液，形成物料1；配制[H⁺]浓度为2.0mol/L硫酸水溶液，形成物料2；配制碳酸钠浓度为1mol/L碱水溶液，形成物料3。

同时将物料1和物料2以单位时间体积比为1:1.7的比例分别经进料口1和进料口2泵入管式反应器，控制水解温度为0℃，水解时间100秒；水解时间到后，将物料3经进料口3泵入管式反应器，物料1与物料3单位时间体积比为1:0.5，控制中和反应温度为0℃，中和时间90秒；上述水解反应和中和反应，控制反应物料在管式反应器中的流速为6m/s。连续中和完成后，中和液从管式反应器的产物排出口排出，将中和液的水层分去，醚层用水洗至中性后，浓缩回收异丙醚，得到淡黄色油状缩合物，含量96.3％，产品折纯收率98.1％。

实施例6

采用U型管式管式反应器，管道内的填料段所用石墨球，填料段与空白段的长度比为1：2。

配制浓度为0.5mol/L双氯镁缩合物的2-甲基四氢呋喃溶液，形成物料1；配制[H⁺]浓度为0.5mol/磷酸水溶液，形成物料2；配制碳酸钠浓度为0.1mol/L碱水溶液，形成物料3。

同时将物料1和物料2以单位时间体积比为1:2的比例分别经进料口1和进料口2泵入管式反应器，控制水解温度为15℃，水解时间60秒；水解时间到后，将物料3经进料口3泵入管式反应器，物料1与物料3单位时间体积比为1:0.5，控制中和反应温度为15℃，中和时间20秒；上述水解反应和中和反应，控制反应物料在管式反应器中的流速为3m/s。连续中和完成后，中和液从管式反应器的产物排出口排出，将中和液的水层分去，醚层用水洗至中性后，浓缩回收2-甲基四氢呋喃，得到淡黄色油状缩合物，含量97.5％，产品折纯收率98.4％。

对比例1

采用传统工艺进行双格氏缩合物的的间歇水解中和反应：

将50L浓度为0.8mol/L双氯镁缩合物的乙醚溶液投入反应釜中，调整反应釜搅拌浆的搅拌速率为150r/min,边搅拌边投入50L[H⁺]浓度为3.0mol/L盐酸水溶液，酸水投料时间为3Min，酸水投料结束后静置分层，分去下层酸水；加入100L浓度为0.3mol/L的碳酸氢钠碱水溶液，搅拌30min,静置，分去水层，醚层水洗至中性，减压浓缩回收乙醚，得到黄色油状缩合物，含量90.1％，产品折纯收率90.2％。

对比例2

采用直管式管式反应器，管道内填充石英砂填料，管程、管径等参数与实施例1相同。

配制浓度为0.8mol/L双氯镁缩合物的乙醚溶液，形成物料1；配制[H⁺]浓度为1.6mol/L盐酸水溶液，形成物料2；配制碳酸氢钠浓度为0.5mol/L碱水溶液，形成物料3。

同时将物料1和物料2以单位时间体积比为1:1.1的比例分别经进料口1和进料口2泵入管式反应器，控制水解温度为25℃，水解时间30秒；水解时间到后，将物料3经进料口3泵入管式反应器，物料1与物料3单位时间体积比为1:0.6，控制中和反应温度为25℃，中和时间40秒；上述水解反应和中和反应，控制反应物料在管式反应器中的流速为1m/s。连续中和完成后，中和液从管式反应器的产物排出口排出，将中和液的水层分去，醚层用水洗至中性后，浓缩回收乙醚，得到淡黄色油状缩合物，含量92.6％，产品折纯收率94.3％。

由实施例1-6和对比例1-2可以看出，采用本发明的技术方案所得到的维生素A中间体双格氏缩合物收率高，达到96％以上，产品折纯收率98％以上，远远高于对比例1-2的结果。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。