本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种多取代异吲哚啉的制备方法。
背景技术：
异吲哚啉衍生物是一种重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界中。它具有多样的生物活性及特殊的化学性质，可以作为许多天然产物和药物的活性结构单元，在有机合成、医药和化工领域具有重要的研究价值和应用前景。
因此，发展新的简单高效的合成方法制备异吲哚啉衍生物具有重要意义。
技术实现要素：
鉴于上述的分析，本发明旨在提供一种多取代异吲哚啉的制备方法，通过一步合成了异吲哚啉骨架，具有较大的有机合成价值及应用发展前景。
本发明的目的主要是通过以下技术方案实现的：
一种多取代异吲哚啉的制备方法，包括如下步骤：
在催化剂、路易斯酸和锌试剂存在的条件下，式ii所示酮与式iii所示亚胺经c-h活化/c-n形成反应，即得式i所示多取代异吲哚啉；
式i、式ii和式iii中，r1表示苯环上的单取代基或多取代基，为选自氢、取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1～10的烷氧基、芳基、卤素或与苯环稠合得到的芳环的任意一种或多种；
r2为选自氢或碳原子数为1～10的烷基；
r3为选自芳基、杂芳基或苯环稠合得到的芳环中的任意一种；
r4为选自芳基或杂芳基取代的磺酰基。
本发明在催化剂、路易斯酸和锌试剂存在的条件下一步实现多取代异吲哚啉的制备，操作流程简单，使用原料易得，反应中只有副产物水生成，体现了较好的原子经济性和环境友好性，同时，本发明具有较广的底物适用范围、较好的官能团容忍性以及较好的反应产率。
进一步的，r1为选自氢或甲基的任意一种；
r2为选自氢、甲基、亚乙基、亚丙基、异丙基、环丙基或环己基的任意一种；
r3为选自苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对溴苯基、间甲基苯基的任意一种；
r4为选自(2-噻吩基)磺酰基、对甲苯磺酰基的任意一种。
选用上述取代基团，能够以更高的反应产率得到异吲哚啉衍生物。
进一步的，所述催化剂为选自五羰基溴化锰和十羰基二锰中的至少一种。
进一步的，所述路易斯酸为选自溴化锌、氯化锌、溴化铜和溴化亚铁中的至少一种，其用料为式iii所示亚胺的摩尔量的100％～150％，当亚胺用量增加或减少时，反应产率均有所降低。
进一步的，所述锌试剂为甲基锌试剂，其用料为式iii所示亚胺的摩尔量的150％～200％，当亚胺用量增加或减少时，反应产率均有所降低。
进一步的，式ii所示酮与式iii所示亚胺的摩尔比为(1～8)：1，反应产率随酮与亚胺摩尔比的增加而增加直至达到平衡。
优选地，式ii所示酮与式iii所示亚胺的摩尔比为4：1，此时，产率最高。
进一步的，所述催化剂与式iii所示亚胺的摩尔比为1：(10～50)，反应产率随催化剂用量的增加而增加直至达到平衡。
优选地，所述催化剂与式iii所示亚胺的摩尔比为1：10，此时，产率最高。
进一步的，所述c-h活化/c-n形成反应的溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
进一步的，所述c-h活化/c-n形成反应的体系中，式ii所示酮的摩尔浓度为0.05～2mol/l，反应产率随摩尔浓度的增大呈先升后降趋势。
优选地，式ii所示酮的摩尔浓度为0.1mol/l，此时，产率最高。
进一步的，所述c-h活化/c-n形成反应的温度范围为60～120℃，时间范围为2～12h。
1-烯基异吲哚啉的生成产率随温度的升高和时间的延长呈先升后降趋势，1-甲基取代异吲哚啉的生成产率随温度的升高和时间的延长逐渐升高直至不变。
优选地，所述c-h活化/c-n形成反应在60℃的条件下反应2h或在100℃的条件下反应10h。此时，产率最高。
本发明有益效果如下：
1)本发明利用酮、亚胺在锰催化剂、路易斯酸和锌试剂的存在下在溶剂中进行反应，实现了多取代异吲哚啉的合成；
2)异吲哚啉在天然产物和活性药物中有着非常广泛的应用，本发明新的合成策略具有重要意义；
3)本发明一步合成了异吲哚啉骨架，底物适用性较广，官能团容忍性较好，具有较大的有机合成价值及应用发展前景。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
1-亚甲基-3-苯基-2-(2-噻吩磺酰基)异吲哚啉(式i-a)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保护下，依次加入五羰基溴化锰(0.05mmol，13.8mg)、溴化锌(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亚甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶剂二氯甲烷(5ml)、苯乙酮(式ii-a)(2mmol,240mg)和甲基锌(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反应2h后加水(2ml)淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目标产物(式i-a)233mg，产率66％。
目标产物的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.50-7.42(m,3h),7.31-7.19(m,7h),6.99-6.93(m,2h),6.12(s,1h),5.44(d,j＝1.6hz,1h),5.19(d,j＝1.6hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):143.9,140.8,140.5,138.1,133.8,132.7,132.3,129.9,128.7,128.4,128.2,127.4,127.1,123.5,120.6,89.4,70.6；hrms(esi):calculatedforc19h16o2ns2+([m+h]+):354.06170,found:354.06133，结构正确。
实施例2
1-亚甲基-3-苯基-5-甲基-2-(2-噻吩磺酰基)异吲哚啉(式i-b)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保护下，依次加入五羰基溴化锰(0.05mmol，13.8mg)、溴化锌(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亚甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶剂二氯甲烷(5ml)、4-甲基苯乙酮(式ii-b)(2mmol,268mg)和甲基锌(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反应2h后加水(2ml)淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目标产物(式i-b)228mg，产率62％。
目标产物的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.48(dd,j1＝5.2hz,j2＝1.2hz,1h),7.44(dd,j1＝3.6hz,j2＝1.2hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.32-7.25(m,5h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),6.98-6.95(m,1h),6.78(s,1h),6.07(s,1h),5.39(d,j＝1.6hz,1h),5.12(d,j＝1.6hz,1h),2.25(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):144.0,141.0,140.7,140.2,138.2,132.7,132.2,131.3,129.5,128.8,128.2,127.5,127.1,123.7,120.4,88.6,70.5,21.6；hrms(esi):calculatedforc20h18o2ns2+([m+h]+):368.07735,found:368.07718，结构正确。
实施例3
1-亚乙基-3-苯基-2-(2-噻吩磺酰基)异吲哚啉(式i-c)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保护下，依次加入五羰基溴化锰(0.05mmol，13.8mg)、溴化锌(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亚甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶剂二氯甲烷(5ml)、苯丙酮(式ii-c)(2mmol,268mg)和甲基锌(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反应2h后加水(2ml)淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目标产物(式i-c)154mg，产率42％。
目标产物的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.46(d,j＝3.2hz,1h),7.41(d,j＝4.4hz,1h),7.30-7.22(m,6h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.03(d,j＝7.6hz,1h),6.92(t,j＝4.8hz,1h),6.29(q,j＝7.6hz,1h),6.10(s,1h),2.13(d,j＝7.6hz,3h)；13cnmr(100mhzcdcl3):141.4,137.9,137.7,134.2,132.5,132.2,128.8,128.6,128.1,128.1,127.3,126.9,124.0,123.5,110.3,69.5,13.3；hrms(esi):calculatedforc20h18o2ns2+([m+h]+):368.07735,found:368.07725，结构正确。
实施例4
1-亚甲基-2-(噻吩-2-磺酰基)-3-(4-甲基苯基)异吲哚啉(式i-d)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保护下，依次加入五羰基溴化锰(0.05mmol，13.8mg)、溴化锌(0.5mmol,112.5mg)、(n-(4-甲基苯基)亚甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-b)(0.5mmol，132.5mg)、溶剂二氯甲烷(5ml)、苯乙酮(式ii-a)(2mmol,240mg)和甲基锌(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反应2h后加水(2ml)淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目标产物(式i-d)195mg，产率53％。
目标产物的表征如下：1hnmr(500mhz,cdcl3):7.49-7.45(m,3h),7.29-7.20(m,2h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),6.99-6.95(m,2h),6.09(s,1h),5.43(s,1h),5.18(s,1h),2.32(s,3h)；13cnmr(125mhzcdcl3):143.9,140.7,138.2,138.0,138.0,133.8,132.7,132.3,129.8,129.4,128.3,127.4,127.1,123.5,120.6,89.4,70.5,21.3；hrms(esi):calculatedforc20h18o2ns2+([m+h]+):368.07735,found:368.07729，结构正确。
实施例5
1-亚甲基-3-苯基-2-对甲苯磺酰基异吲哚啉(式i-e)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保护下，依次加入五羰基溴化锰(0.05mmol，13.8mg)、溴化锌(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亚甲基)-4-甲基苯磺酰胺(式iii-c)(0.5mmol，129.5mg)、溶剂二氯甲烷(5ml)、苯乙酮(式ii-a)(2mmol,240mg)和甲基锌(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反应2h后加水(2ml)淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目标产物(式i-e)235mg，产率65％。
目标产物的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)：7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.30-7.17(m,7h),7.14(d,j＝8.0hz,2h),6.96(d,j＝7.6hz,1h),6.17(s,1h),5.33(s,1h),5.06(d,j＝1.6hz,1h),2.32(s,3h)；13cnmr(100mhzcdcl3):144.2,143.9,141.2,140.7,135.8,134.0,129.7,129.5,128.7,128.3,128.1,127.5,127.5,123.4,120.5,88.1,70.4,21.6；hrms(esi):calculatedforc22h19o2nnas+([m+na]+):384.10287,found:384.10236,结构正确。
实施例6
1-异丙基-1-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)异吲哚啉(式i-f)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保护下，依次加入五羰基溴化锰(0.05mmol，13.8mg)、溴化锌(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亚甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶剂二氯甲烷(5ml)、苯基异丙基酮(式ii-d)(2mmol,296mg)和甲基锌(1mmol,1.2mintoluene,0.833ml)，在100℃反应10h后加水(2ml)淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30/1，v/v)后得到目标产物(式i-f)210mg，产率53％，非对映异构体的比例为9：1。
主要非对映体的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.32-7.15(m,9h),6.88(dd,j1＝3.6hz,j2＝1.2hz,1h),6.76(d,j＝7.6hz,1h),6.72-6.68(m,1h),6.00(s,1h),3.02-2.94(m,1h),1.94(s,3h),1.33(d,j＝7.2hz,3h),0.92(d,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):143.7,143.3,140.4,139.7,132.3,131.1,130.0,128.2(overlap),128.0,127.9,126.4,123.8,122.5,79.7,69.0,36.6,28.0,19.6,18.9；hrms(esi):calculatedforc22h23o2nnas2+([m+na]+):420.10624,found:420.10586，结构正确。
实施例7
1-环己基-1-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)异吲哚啉(式i-g)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保护下，依次加入五羰基溴化锰(0.05mmol，13.8mg)、溴化锌(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亚甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶剂二氯甲烷(5ml)、苯基环己基酮(式ii-e)(2mmol,376mg)和甲基锌(1mmol,1.2mintoluene,0.833ml)，在100℃反应10h后加水(2ml)淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30/1，v/v)后得到目标产物(式i-g)284mg，产率65％，非对映异构体的比例为7.6：1。
主要非对映体的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.30-7.14(m,9h),6.86(dd,j1＝3.6hz,j2＝1.2hz,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),6.69(t,j＝4.4hz,1h),6.03(s,1h),2.55-2.48(m,1h),2.18(d,j＝12.0hz,1h),1.92-1.85(m,5h),1.68-1.64(m,2h),1.54(dq,j1＝12.0hz,j2＝3.2hz,1h),1.38-1.27(m,1h),1.21-1.08(m,2h),0.82(dq,j1＝12.4hz,j2＝3.2hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):144.0,143.9,140.3,139.5,132.2,131.0,130.2,128.2,128.2,127.9,127.8,126.3,123.8,122.7,79.6,68.9,46.6,29.3,28.9,27.9,27.4,26.5；hrms(esi):calculatedforc25h27o2nnas2+([m+na]+):460.13754,found:460.13663，结构正确。
实施例8
1-环己基-1-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-磺酰基)异吲哚啉(式i-h)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保护下，依次加入五羰基溴化锰(0.05mmol，13.8mg)、溴化锌(0.5mmol,112.5mg)、(n-(4-甲氧基苯基)亚甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-d)(0.5mmol，140.5mg)、溶剂二氯甲烷(5ml)、苯基环己基酮(式ii-e)(2mmol,376mg)和甲基锌(1mmol,1.2mintoluene,0.833ml)，在100℃反应10h后加水(2ml)淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30/1，v/v)后得到目标产物(式i-h)266mg，产率57％，非对映异构体的比例为5.8：1。
主要非对映体的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)：7.31(dd,j1＝4.8hz,j2＝1.2hz,1h),7.28-7.23(m,2h),7.21-7.14(m,3h),6.91(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.2hz,1h),6.77-6.71(m,4h),6.01(s,1h),3.79(s,3h),2.54-2.46(m,1h),2.16(d,j＝12.0hz,1h),1.90(s,3h),1.90-1.80(m,2h),1.67-1.61(m,2h),1.52(dq,j1＝12.4hz,j2＝3.2hz,1h),1.37-1.25(m,1h),1.21-1.02(m,2h),0.78(dq,j1＝12.4hz,j2＝3.2hz,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)：159.6,144.2,143.8,139.6,132.4,132.0,131.5,131.0,127.8,127.7,126.3,123.8,122.6,113.5,79.3,68.4,55.4,46.5,29.3,28.8,28.0,27.3,27.0,26.4；hrms(esi):calculatedforc26h29o3nnas2+([m+na]+):490.14811,found:490.14749，结构正确。
实施例9
1-环己基-1-甲基-3-(4-氟苯基)-2-(噻吩-2-磺酰基)异吲哚啉(式i-i)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保护下，依次加入五羰基溴化锰(0.05mmol，13.8mg)、溴化锌(0.5mmol,112.5mg)、(n-(4-氟苯基)亚甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-e)(0.5mmol，129.5mg)、溶剂二氯甲烷(5ml)、苯基环己基酮(式ii-e)(2mmol,376mg)和甲基锌(1mmol,1.2mintoluene,0.833ml)，在100℃反应10h后加水(2ml)淬灭，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠开燥、过滤、旋干。经柱层析色谱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30/1，v/v)后得到目标产物(式i-i)209mg，产率46％，非对映异构体的比例为9.8：1。
主要非对映体的表征如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)：7.3(dd,j1＝5.0hz,j2＝1.0hz,1h),7.31-7.24(m,4h),7.18(dt,j1＝7.5hz,j2＝1.5hz,1h),6.97(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.5hz,1h),6.90(t,j＝8.5hz,2h),6.77-6.72(m,2h),6.02(s,1h),2.50(m,1h),2.17(m,1h),1.90(s,3h),1.90-1.81(m,2h),1.68-1.64(m,2h),1.53(dq,j1＝12.5hz,j2＝3.5hz,1h),1.32(tq,j1＝12.5hz,j2＝3.5hz,1h),1.24-1.05(m,2h),0.81(dq,j1＝12.5hz,j2＝3.5hz,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)：162.7(d,1jc-f＝245.6hz),144.0,143.8,139.2,136.3(d,4jc-f＝3.4hz),132.2,131.9(d,3jc-f＝8.3hz),131.3,128.1,127.9,126.3,123.7,122.8,115.1(d,2jc-f＝21.3hz),79.7,68.1,46.6,29.4,28.8,27.9,27.3,26.5,26.5；hrms(esi):calculatedforc25h27o2nfs2+([m+h]+):456.14618,found:456.14593，结构正确。
综上所述，本发明实施例提供了一种多取代异吲哚啉的制备方法，利用酮、亚胺在催化剂、路易斯酸和锌试剂存在的条件下在溶剂中进行反应，实现了多取代异吲哚啉的合成。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。