手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法与应用与流程

本发明属于有机化学领域，涉及一种手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法。

背景技术：

手性3-取代异吲哚啉酮类化合物，其骨架存在于许多天然产物以及具有生物活性的化合物中。例如isoindolobenzazepine类生物碱(s)-(+)-lennoxamine(e.valencia,tetrahedronlett.1984,25,599.)，抗焦虑药(r)-pazinaclone(z.hussein,br.j.clin.pharmacol.1993,36,357；i.takahashi,synlett1996,353)，nhe1抑制剂化合物3(g.schubert,us20050124681,2005；j.c.carry,fr2840302a1,2003),多巴胺d4受体拮抗剂(s)-pd172938(t.r.belliotti,bioorg.med.chem.lett.1998,8,1499.)等。

但是，现有手性3-取代异吲哚啉酮类化合物的合成方法还非常少，常规的方法是利用手性辅助基团剂通过非对映选择性的亲核加成反应(例如，s.m.allin,tetrahedronlett.1997,38,3627；e.deniau,tetrahedron:asymmetry2005,16,875.)，氢化还原反应(例如，s.m.allin,tetrahedronlett.1999,40,143；e.deniau,tetrahedron:asymmetry2003,14,2253；a.a.bahajaj,tetrahedron2004,60,1247；m.d.chen,tetrahedron2004,60,1651；e.deniau,tetrahedron:asymmetry2008,19,2735.)，diels–alder反应(h.mcalonan,j.chem.soc.perkintrans.12002,69.)，heck反应(r.grigg,tetrahedronlett.1990,31,3075.)，以及自由基诱导的环化反应(l.shen,org.lett.2005,7,775.)等。而对于直接通过催化不对称反应来制备手性3-取代异吲哚啉酮类化合物的方法主要是通过对3-烷氧基羰基亚甲基异吲哚啉酮的不对称还原反应(m.nishimura,jp2010241770,2010)，在手性配体作用下金属铑或铜催化的反应(b.ye,angew.chem.int.ed.2014,53,7896；v.bisai,angew.chem.int.ed.2014,53,10737.)以及在手性相转移催化剂作用下以分子内的反应(s.lebrun,eur.j.org.chem.2015,1995.)得到。对于利用手性辅助基团的方法，其存在着手性辅助基团选择困难，需要引入和切除辅助基团步骤，底物中其它官能团与辅助基团不兼容等缺点；对于直接催化不对称的方法，其存在着底物难以合成，需要使用金属，可能存在金属残留，操作 复杂，需要无水无氧条件等缺点。因此迫切需要发展新的高效的方法来合成手性3-取代异吲哚啉酮类化合物。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种手性3-取代异吲哚啉酮类化合物及其制备方法与应用。

本发明提供的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构通式如式i所示，

所述式i结构通式中，*代表手性，为r或s；

r¹选自下述基团中的任意一种：氢原子、氟、氯、溴、c1-c4直链或支链烷基和c1-c4烷氧基；具体的，r¹可为甲基、甲氧基或氢原子；

r²选自下述基团中的任意一种：萘基、苯基、含有取代基的萘基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的萘基和含有取代基的苯基中，取代基均选自氟、氯、溴、直链或支链c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、三氟甲基和酯基中的至少一种；所述酯基具体可为甲酸甲酯基；具体的，r²可为对氯苯基、对溴苯基、苯基、对甲酸甲酯苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻甲氧基苯基或对三氟甲基苯基；

r³选自下述基团中的任意一种：c1-c6烷基、c3-c7环烷基、苯基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的苯基中，取代基选自氟、氯、溴、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基中的至少一种，具体的，r³可为叔丁基、苯基、正丁基、对甲氧基苯基、对溴苯基或

具体的，所述式i所示化合物可为如下式ia至式ix所示化合物中的任意一种：

本发明提供的制备上述式i所示手性3-取代异吲哚啉酮类化合物的方法，为方法一或方法二；

其中，所述方法一包括如下步骤：

在手性磷酸催化剂和分子筛存在的条件下，式ii所示化合物与式iii所示化合物发生ugi两组分四中心反应，反应完毕得到所述式i所示化合物；

所述方法二包括如下步骤：

在手性磷酸催化剂和分子筛存在的条件下，式iv所示化合物、式v所示化合物以及式iii所示化合物发生ugi三组分四中心反应，反应完毕得到所述式i所示化合物；

所述式ii至式v中，r¹至r³的定义与所述式i中的定义相同。

上述方法一和方法二的反应方程式依次如下：

该方法中，式ii结构通式所示化合物，可按照下述文献报道的方法由式iv结构通式所示化合物与式v结构通式所示化合物大量制备：k.b.sloan,j.heterocyclicchem.1985,22,429。

该方法中，式iv结构通式所示化合物，可直接通过公开商业途径购得或按照下述文献报道的方法大量制备：z.d.chen,wo2012058254a1,2012。

所述手性磷酸催化剂为式vi或式vii所示化合物；

所述分子筛选自分子筛、分子筛、分子筛和13x分子筛中的任意一种。

所述方法一中，所述手性磷酸催化剂的用量为所述式ii所示化合物的摩尔用量的0.1％-200％，优选5-70％，具体为10％、15％、20％、30％、40％；

所述式iii所示化合物的用量为所述式ii所示化合物的摩尔用量的10-1000％，优选20-300％，更具体为120％；

所述方法二中，所述手性磷酸催化剂的用量为所述式iv所示化合物的摩尔用量的0.1％-200％，优选5-70％，具体为30％、40％、60％；

所述式iii所示化合物的用量为所述式iv所示化合物的摩尔用量的20-1000％，优选20-300％，更具体为120％；

所述式v所示化合物的用量为所述式iv所示化合物的摩尔用量的10-1000％，优选20-300％，更具体为100％。

所述方法一中，所述分子筛与所述式ii所示化合物的用量比为0.1毫摩尔：1mg-100mg，优选0.1毫摩尔：5-50mg；

所述方法二中，所述分子筛与所述式iv所示化合物的用量比为0.1毫摩尔：1mg-100mg，优选0.1毫摩尔：5-50mg。

所述方法一和方法二的四中心反应步骤中，温度均为-40至110℃，优选-35℃至25℃，具体为0℃；

时间均为5分钟-120小时，优选10分钟-120小时，具体为72小时。

所述方法一和方法二的四中心反应均是在溶剂中进行的；

所述溶剂具体选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的至少一种。

上述本发明提供的式i所示手性3-取代异吲哚啉酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞产品中的应用，也属于本发明的保护范围。所述肿瘤细胞为结肠癌细胞，具体为结肠癌细胞hct-116。

本发明选用极易大量制备的原料和廉价易得手性催化剂，使原料发生ugi两组分四中心反应或ugi三组分四中心反应，一步高效制备得到手性3-取代异吲哚啉酮类化合物，反应条件温和，所得产物在空气中稳定，产率非常高，产物的对映选择性非常高，产物易分离纯化，具有很好的应用前景。

附图说明

图1为化合物ia-ix对细胞生长抑制试验(mttassay)。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。下述实施例所用分子筛购自alfaaesar公司，产品编号为b21165。

本发明中所用式vi或式vii所示手性磷酸催化剂可按照如下方法制备而得：

其中，式vi所示化合物可按照如下方法制备而得：

1.1化合物2的制备：

将化合物1(5.000g)与pto2(1.000g)加入到醋酸(120ml)中，氢气交换后，接上氢气球，室温下反应24h后，减压蒸馏后直接硅胶柱层析，得化合物2，5.157g，收率99.4％。

1.2化合物3的制备：

将化合物2(2.944g)加入到二氯甲烷(55ml)中，降温至-30℃，再向其中滴入液溴，滴毕后继续在此温度下反应6h，向其中加入饱和亚硫酸氢钠，室温下搅拌1h后，分出有机相，依次用饱和nahco3，饱和nacl洗有机相，无水na2so4干燥，减压蒸馏后直接硅胶柱层析，得化合物3，4.025g，收率88.6％。

1.3化合物4的制备：

将化合物3(0.678g)，对硝基苯硼酸(0.751g)，pd(oac)2(0.014g)，p(ad)2(bu)(0.027g)，加入到反应瓶中，氮气保护，在注入15mldme和7.5mlk2co3(1mol/l),升温至回流，反应24h，将反应液转移至分液漏斗中，加入10ml二氯甲烷，分别用饱和氯化铵，饱和氯化钠洗，无水na2so4干燥，减压蒸馏后直接硅胶柱层析，得化合物4，0.782g，收率97.1％。

1.4式vi的制备：

将化合物4(0.308g)，加入到吡啶(3.5ml)中，冰水浴下缓慢滴入pocl3，滴毕后升温至90℃下反应12h，然后将反应液降温至0℃，在向其中缓慢滴入h2o，滴毕后升温至90℃下反应12h，然后向其中加入10mldcm，转移至分液漏斗，依次用1mol/l的盐酸，饱和氯化钠洗涤，无水na2so4干燥，减压蒸馏后直接硅胶柱层析，得式vi所示化合物，0.299g，收率87.0％。

¹hnmr(500mhz,dmso)δ8.26(d,j＝8.8hz,4h),7.96(d,j＝8.7hz,4h),7.30(s,2h),2.96–2.77(m,4h),2.74–2.62(m,2h),2.28–2.17(m,2h),1.85–1.71(m,6h),1.64–1.50(m,2h).

此外，式iva所示化合物可按照如下步骤制备而得：

该反应式如下：

将4-甲氧基-2-溴苯甲酸(2.50mmol)，加入到干燥得四氢呋喃中，并降温至-78℃，然后向其中缓慢滴入正丁基锂(5.25mmol)。滴毕后，继续在-78℃下反应0.5h，然后向其中加入干燥的n,n-二甲基甲酰胺(2.1ml)，加毕后，继续在-78℃下反应2h，然后加入饱和nh4cl淬灭反应，再用2m盐酸调ph至酸 性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和nacl洗涤，无水mgso4干燥，真空旋去溶剂，所得物硅胶柱层析分离得式iva结构所示的化合物170mg,收率38％。

该化合物为固体：

熔点mp:138-139℃；

ir(kbr)ν3277,3080,2955,2922,1739,1607,1492,1289,1258,1164,1073,1019,773,690cm^-1；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6,120℃)δ7.73(d,j＝7.0hz,1h),7.32(s,1h),7.29–7.17(m,1h),3.90(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.0,163.0,128.5,119.6,112.8,56.5；

ms(esi)m/z179.0[m-h]^-；

anal.calcd.forc9h8o4:c,60.00；h,4.48.found:c,59.95；h,4.36.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iva所示化合物。

式ivb所示化合物可按照如下步骤制备而得：

该反应式如下：

按照式iva所示化合物的类似方法，即可得式ivb所示化合物113mg，收率27％。

该化合物为固体：

熔点mp:122-123℃；

ir(kbr)ν3277,3080,2955,2922,1739,1607,1492,1289,1258,1164,1073,1019,773,690cm^-1；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6,120℃)δ7.73(d,j＝7.0hz,1h),7.32(s,1h),7.29–7.17(m,1h),3.90(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.0,163.0,128.5,119.6,112.8,56.5；

ms(esi)m/z179.0[m-h]^-；

anal.calcd.forc9h8o4:c,60.00；h,4.48.found:c,59.95；h,4.36.

由上可知，上述化合物结构正确，为式ivb所示化合物。

式ivc所示化合物可按照如下步骤制备而得：

该反应式如下：

按照式iva所示化合物的类似方法，即可得式ivc所示化合物170mg，收率38％。

该化合物为固体：

熔点mp:138-139℃；

ir(kbr)ν3323,3075,2953,2918,1732,1708,1656,1595,1499,1285,1223,1066,899cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cd3cn)δ7.53(s,1h),7.29(s,2h),6.52(s,1h),5.57(s,1h),3.88(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cd3cn)δ169.5,162.8,140.3,129.7,125.6,123.2,108.4,98.6,56.7；

ms(esi)m/z179.0[m-h]^-；

anal.calcd.forc9h8o4:c,60.00；h,4.48.found:c,59.88；h,4.56.

由上可知，上述化合物结构正确，为式ivc所示化合物。

式iia所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

将式iva结构所示的化合物(10.0mmol)，式va结构所示的化合物(10.5mmol)加入到40ml二氯甲烷中，室温下反应24h后，将溶剂旋蒸掉得固体，再用乙酸乙酯与石油醚对该固体进行重结晶，得式iia结构所示的化合物2.288g，收率79％。

该化合物为固体：

熔点mp:169-170℃；

ir(kbr)ν3338,3070,2954,2923,1743,1611,1601,1493,1320,1254,1088,1068,881,821cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cd3cn)δ7.78–7.72(m,1h),7.28–7.22(m,2h),7.19–7.12(m,2h),6.97–6.87(m,2h),6.77(d,j＝10.5hz,1h),5.76(d,j＝10.4hz,1h),3.90(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cd3cn)δ169.7,165.9,149.2,144.8,130.1,127.3,125.1,120.7,118.6,116.9,108.9,87.3,56.9；

ms(esi)m/z290.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc15h12clno3:c,62.19；h,4.17；n,4.83.found:c,62.06；h,4.20；n,4.82.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iia所示化合物。

式iib所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iib所示的化合物，得2.054g，收率74％。

该化合物为固体：

熔点mp:177-178℃；

ir(kbr)ν3344,3078,2955,2922,1737,1605,1494,1245,1088,866,818cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cd3cn)δ7.89(dd,j＝8.2,4.9hz,1h),7.48–7.37(m,2h),7.29–7.20(m,2h),6.96–6.89(m,2h),6.85(d,j＝10.7hz,1h),5.81(d,j＝10.5hz,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cd3cn)δ168.9,167.4(d,j＝201.3hz),149.2(d,j＝8.4hz),144.5,130.1,128.4(d,j＝8.1hz),125.4,125.1(d,j＝1.3hz),119.5(d,j＝19.3hz),117.0,112.1(d,j＝20.0hz),87.5(d,j＝2.1hz)；

ms(esi)m/z278.0[m+h]⁺；

anal.calcd.forc14h9clfno2:c,60.56；h,3.27；n,5.04.found:c,60.53；h,3.09；n,4.99.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iib所示化合物。

式iic所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iic所示的化合物，得1.882g，收率65％。

该化合物为固体：

熔点mp:172-173℃；

ir(kbr)ν3335,2954,2923,1747,1599,1497,1319,12801255,1063,820cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cd3cn)δ7.60–7.51(m,1h),7.38–7.29(m,2h),7.28–7.21(m,2h),6.96–6.87(m,2h),6.85–6.77(m,1h),5.76(d,j＝10.4hz,1h),3.89(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cd3cn)δ169.9,162.8,144.8,138.4,130.3,130.0,125.7,125.2,123.0,116.9,108.5,88.2,56.6；

ms(esi)m/z290.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc15h12clno3:c,62.19；h,4.17；n,4.83.found:c,62.25；h,4.12；n,4.93.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iic所示化合物。

式iid所示化合物可按照如下方法制备而得：该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iid所示的化合物，得2.072g，收率92％。

该化合物为固体：

熔点mp:117-172℃；

ir(kbr)ν3344,3055,2958,2921,1748,1604,1512,1499,1286,1259,1213,1069,869cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.87(d,j＝7.6hz,1h),7.80(t,j＝7.5hz,1h),7.70–7.65(m,2h),7.27(t,j＝7.9hz,2h),6.99–6.92(m,3h),6.90(t,j＝7.4hz,1h),5.69(d,j＝10.5hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.2,146.6,145.9,135.3,131.6,130.4,128.9,125.8,124.8,121.1,115.6,88.7；

ms(esi)m/z226.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc14h11no2:c,74.65；h,4.92；n,6.22.found:c,74.62；h,4.87；n,6.18.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iid所示化合物。

式iie所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iie所示的化合物，得1.703g，收率56％。

该化合物为固体：

熔点mp:173-175℃；

ir(kbr)ν3347,2958,2928,1749,1594,1522,1492,1283,1255,1214,1095,1079,873,818,745cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.86(d,j＝7.5hz,1h),7.83–7.76(m,1h),7.69-7.65(m,2h),7.43–7.34(m,2h),6.90–6.87(m,3h),5.81(d,j＝10.4hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.1,146.3,145.3,135.3,133.0,131.6,128.7,125.8,124.8,117.4,112.5,88.2；

ms(esi)m/z304.0[m+h]⁺；

anal.calcd.forc14h10brno2:c,55.29；h,3.31；n,4.61.found:c,55.22；h,3.34；n,4.70.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iie所示化合物。

式iif所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iif所示的化合物，得2.562g，收率90％。

该化合物为固体：

熔点mp:202-203℃；

ir(kbr)ν3339,3057,2953,2924,1759,1710,1608,1527,1286,1266,1214,1179,1093,1068,885,771cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.93–7.88(m,3h),7.83-7.80(m,1h),7.74–7.65(m,2h),7.01–6.96(m,3h),6.18(d,j＝9.9hz,1h),3.83(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cd3cn)δ170.0,167.5,150.2,146.2,135.4,132.2,131.7,128.6,125.9,124.9,122.5,114.7,87.2,52.3；

ms(esi)m/z284.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc16h13no4:c,67.84；h,4.63；n,4.94.found:c,67.82；h,4.58；n,4.95.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iif所示化合物。

式iig所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iig所示的化合物，得1.677g，收率69％。

该化合物为固体：

熔点mp:177-179℃；

ir(kbr)ν3342,3054,2959,2923,1745,1510,1466,1215,1092,1075,872,825,783,745cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.86(d,j＝7.6hz,1h),7.83–7.75(m,1h),7.72–7.60(m,2h),7.08–6.98(m,2h),6.97-6.91(m,2h),6.87(d,j＝10.9hz,1h),5.65(d,j＝10.6hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.2,158.2(d,j＝234.2hz),146.5,142.3(d,j＝1.8hz),135.3,131.6,128.8,125.8,124.8,117.1(d,j＝7.6hz),116.7(d,j＝22.6hz),89.2；

ms(esi)m/z244.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc14h10fno2:c,69.13；h,4.14；n,5.76.found:c,69.13；h,4.22；n,5.78.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iig所示化合物。

式iih所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iih所示的化合物，得2.181g，收率72％。

该化合物为固体：

熔点mp:176-178℃；

ir(kbr)ν3347,3065,2963,2927,1751,1598,1519,1481,1466,1286,1213,1072,863,769,745,683cm^-1；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.86(t,j＝7.3hz,1h),7.77–7.68(m,2h),7.55(d,j＝10.5hz,1h),7.24–7.10(m,3h),7.03–6.92(m,2h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.0,147.1,145.5,134.5,131.1,130.7,127.3,124.8,124.1,122.4,121.9,116.7,113.5,87.2；

ms(esi)m/z304.0[m+h]⁺；

anal.calcd.forc14h10brno2:c,55.29；h,3.31；n,4.61.found:c,55.22；h,3.01；n,4.55.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iih所示化合物。

式iii所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iii所示的化合物，得1.481g，收率57％。

该化合物为固体：

熔点mp:178-179℃；

ir(kbr)3350,2956,2922,1748,1600,1520,1494,1466,1285,1214,1090,870,820,745,708cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.86(d,j＝7.5hz,1h),7.80(t,j＝7.4hz,1h),7.72–7.62(m,2h),7.26(d,j＝8.8hz,2h),6.93(d,j＝8.7hz,2h),6.88(d,j＝10.7hz,1h),5.80(d,j＝10.3hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.1,146.3,144.8,135.3,131.6,130.1,128.7,125.8,125.3,124.8,117.0,88.3；

ms(esi)m/z260.0[m+h]⁺；

anal.calcd.forc14h10clno2:c,64.75；h,3.88；n,5.39.found:c,64.72；h,3.85；n,5.40.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iii所示化合物。

式iij所示化合物可按照如下方法制备而得：该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iij所示的化合物，得2.063g，收率81％。

该化合物为固体：

熔点mp:157-158℃；

ir(kbr)ν3373,3073,2955,2928,1759,1603,1515,1459,1254,1230,1069,1027,874,746cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝7.6hz,1h),7.75(t,j＝7.3hz,1h),7.71–7.61(m,2h),7.19–7.11(m,1h),7.01–6.81(m,4h),5.25(s,1h),3.82(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.3,147.4,145.6,134.4,133.5,130.7,128.1,125.6,123.4,121.3,120.5,112.7,110.3,87.0,55.5；

ms(esi)m/z256.1[m+h]⁺,278.1[m+na]⁺；

anal.calcd.forc15h13no3:c,70.58；h,5.13；n,5.49.found:c,70.51；h,5.04；n,5.58.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iij所示化合物。

式iik所示化合物可按照如下方法制备而得：该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iik所示的化合物，得2.068g，收率81％。

该化合物为固体：

熔点mp:201-202℃；

ir(kbr)ν3346,3061,2957,2928,1759,1710,1608,1527,1285,1265,1214,1179,1093,1067,885,770cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.85(d,j＝7.5hz,1h),7.79(t,j＝7.5hz,1h),7.71–7.59(m,2h),6.97–6.78(m,5h),5.41(d,j＝10.7hz,1h),3.74(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.3,155.1,146.8,139.3,135.2,131.5,129.0,125.7,124.8,117.4,115.7,90.1,56.1；

ms(esi)m/z256.1[m+h]⁺,278.1[m+na]⁺；

anal.calcd.forc15h13no3:c,70.58；h,5.13；n,5.49.found:c,70.64；h,5.21；n,5.59.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iik所示化合物。

式iil所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iil所示的化合物，得2.053g，收率75％。

该化合物为固体：

熔点mp:194-196℃；

ir(kbr)ν3340,3053,2960,2923,1747,1633,1603,1526,1466,1284,1263,1211,1069,870,841,744cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.6hz,1h),7.85–7.59(m,6h),7.45(t,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.33(t,j＝7.4hz,1h),7.09(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),6.98(s,1h),4.85(bs,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.4,145.4,141.4,134.7,134.6,131.0,129.6,129.3,128.2,127.8,126.9,126.9,125.9,123.9,123.5,118.0,109.6,87.5；

ms(esi)m/z276.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc18h13no2:c,78.53；h,4.76；n,5.09.found:c,78.73；h,4.70；n,5.01.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iil所示化合物。

式iim所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iim所示的化合物，得2.053g，收率75％。

该化合物为固体：

熔点mp:160-162℃；

ir(kbr)ν3343,3051,2956,2923,1750,1584,1537,1466,1407,1278,1216,1096,1073mscm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.96(d,j＝8.1hz,1h),7.93–7.76(m,4h),7.73–7.65(m,1h),7.56–7.39(m,4h),7.26(d,j＝7.2hz,1h),7.06(d,j＝10.8hz,1h),6.09(d,j＝10.7hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.3,147.0,141.3,135.3,135.3,131.6,129.3,128.9,127.3,127.1,126.3,125.7,125.5,125.2,122.1,121.8,110.1,89.2；

ms(esi)m/z276.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc18h13no2:c,78.53；h,4.76；n,5.09.found:c,78.67；h,4.87；n,5.19.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iim所示化合物。

式iin所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照与制备式iia所示化合物的类似方法，即可制得式iin所示的化合物，得2.111g，收率72％。

该化合物为固体：

熔点mp:214-215℃；

ir(kbr)ν3344,3066,2954,2921,1737,1624,1540,1339,1320,1157,1100,1070,867,828,738,700cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.88(d,j＝7.6hz,1h),7.85–7.77(m,1h),7.74–7.64(m,2h),7.57(d,j＝8.5hz,2h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),6.95(d,j＝10.2hz,1h),6.15(d,j＝10.0hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cd3cn)δ170.0,149.3,146.2,135.4,131.7,128.6,127.6(q,j＝4.0hz),126.0(q,j＝268.0hz),125.9,124.8,121.9(q,j＝32.0hz),115.1,87.3；

ms(esi)m/z294.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc15h10f3no2:c,61.44；h,3.44；n,4.78.found:c,61.33；h,3.46；n,4.83.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iin所示化合物

式iio所示化合物可按照如下方法制备而得：

该反应式如下：

按照制备式iva所示化合物的类似方法制备式ive，但不分离纯化，直接投入下一步中。接着按照按照与制备式iia所示化合物的类似方法，由未纯化得式ive来制备式iio所示的化合物。得0.749g,两步收率61％。

该化合物为固体：

熔点mp:183-184℃；

ir(kbr)ν3341,3068,2954,2923,1747,1600,1522,1494,1486,1310,1249,1093,855,819cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.69(dd,j＝8.2,4.5hz,1h),7.61–7.49(m,2h),7.31–7.21(m,2h),6.97–6.90(m,2h),6.88(d,j＝10.7hz,1h),5.82(d,j＝10.5hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cd3cn)δ169.0(d,j＝3.5hz),165.0(d,j＝246.7hz),144.6,142.1(d,j＝2.0hz),131.1(d,j＝9.1hz),130.1,127.0(d,j＝8.9hz),125.4,122.9(d,j＝24.0hz),117.1,112.2(d,j＝24.0hz),88.5；

ms(esi)m/z278.0[m+h]⁺；

anal.calcd.forc14h9clfno2:c,60.56；h,3.27；n,5.04.found:c,60.57；h,3.27；n,5.02.

由上可知，上述化合物结构正确，为式iio所示化合物。

实施例1，制备式ia结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

将式iia结构所示的化合物(0.20mmol)，式iiia结构所示的异腈(0.24mmol),式vi所示手性磷酸催化剂(0.02mmol,10mol％)，分子筛粉末(10mg)加入到2ml1,2-二氯乙烷中，保持反应体系温度为0℃，薄层色谱分析显示原料iia经过反应时间72h消耗完全停止反应，直接使用200-300目硅胶柱层析，分离得到式ia结构所示的化合物73.2mg，收率98％。利用高效液相色谱对ia结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速为0.5ml/min，检测波长254nm，结果显示ia结构所示的化合物的对映选择性为96％。

该产物为固体；

熔点mp：245-246℃；

ir(kbr)ν3310,3069,2966,2930,1701,1666,1609,1545,1495,1366,1282,1240,1095,837cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(m,3h),7.38(d,j＝8.9hz,2h),7.21(d,j＝1.5hz,1h),7.04(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),5.52(s,1h),5.37(s,1h),3.90(s,3h),1.14(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.0,166.5,164.3,142.9,137.0,130.2,129.5,125.9,123.0,120.8,117.3,106.5,65.8,56.1,51.9,28.4；

ms(esi)m/z373.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc20h21cln2o3:c,64.43；h,5.68；n,7.51.found:c,64.49；h,5.77；n,7.60.

[α]d²⁵＝-148(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ia所示化合物。

实施例2，制备式ia结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

将式iva所示化合物(0.10mmol)，式va所示化合物(0.10mmol)加入到1ml的1,2-二氯乙烷中，室温下反应过夜，再将上述溶液降温至0℃，再加入分子筛粉末(5mg)，式iiia所示的异腈(0.12mmol)以及vi所示的手性磷酸催化剂(0.03mmol,30mol％)，继续在0℃下反应，薄层色谱分析显示原料iva经过反应时间72h消耗完全后停止反应，直接使用200-300目硅胶柱层析，分离得到式ia结构所示的化合物34.2mg，收率92％。利用高效液相色谱对ia结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ia结构所示的化合物的对映选择性为86％。

化合物结构分析鉴定数据同实施例1。

实施例3，制备式ib结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.04mmol,20mol％)，制备式ib所示的化合物，得69.3mg，收率96％。用高效液相色谱对ib结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ib结构所示的化合物的对映选择性为92％。

该化合物为固体：

熔点mp:251-252℃；

ir(kbr)ν3284,3075,2960,2924,1717,1705,1607,1556,1497,1486,1366,1238,1091,844,828cm^-1；

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),7.95–7.82(m,1h),7.77(d,j＝8.1hz,2h),7.59–7.46(m,3h),7.43(t,j＝8.6hz,1h),5.87(s,1h),1.23(s,9h)；

¹³cnmr(125mhz,dmso-d6)δ166.2,164.9(d,j＝248.6hz),164.8,143.7(d,j＝10.5hz),137.4,128.8,128.2,128.0,126.1(d,j＝10.0hz),121.1,116.9(d,j＝23.4hz),109.3(d,j＝24.8hz),63.8,51.0,28.1；

ms(esi)m/z361.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc19h18clfn2o2:c,63.25；h,5.03；n,7.76.found:c,63.17；h,5.01；n,7.64；

[α]d²⁵＝-156(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ib所示化合物。

实施例4，制备式ib结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例2的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.06mmol,60mol％)，制备式ib所示的化合物，得37.1mg，收率89％。用高效液相色谱柱对ib结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ib结构所示的化合物的对映选择性为88％

化合物结构分析鉴定数据同实施例3。

实施例5，制备式ic结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式ic所示的化合物，得74.0mg，收率99％。用高效液相色谱对ic结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为4:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ic结构所示的化合物的对映选择性为89％。

该化合物为固体：

熔点mp:209-210℃；

ir(kbr)ν3320,3070,2966,2929,1705,1667,1494,1367,1282,1065,1026,827cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78–7.73(m,2h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.44–7.37(m,2h),7.31(d,j＝2.3hz,1h),7.19(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),5.41(s,1h),5.39(s,1h),3.87(s,3h),1.13(s,9h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.2,166.7,161.1,136.8,132.7,132.1,130.6,129.6,123.7,121.8,121.1,107.0,65.7,55.9,51.8,28.4；

ms(esi)m/z373.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc20h21cln2o3:c,64.43；h,5.68；n,7.51.found:c,64.46；h,5.65；n,7.30；

[α]d²⁵＝-177(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ic所示化合物。

实施例6，制备式ic结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例2的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.04mmol,40mol％)，制备式ic所示的化合物，得33.8mg，收率91％。用高效液相色谱对ic结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为4:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ic结构所示的化合物的对映选择性为80％

化合物结构分析鉴定数据同实施例5。

实施例7，制备式id结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式id所示的化合物，得61.0mg，收率99％。用高效液相色谱对id结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为9:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示id结构所示的化合物的对映选择性为87％。

该化合物为固体：

熔点mp:194-195℃；

ir(kbr)ν3306,3068,2961,2925,1705,1667,1601,1549,1501,1467,754,728cm^-1；

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝7.4hz,1h),7.79(d,j＝8.1hz,3h),7.65(t,j＝7.4hz,1h),7.56(t,j＝7.4hz,1h),7.46(t,j＝7.9hz,2h),7.23–7.21(m,1h),5.53(s,1h),5.38(s,1h),1.10(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.1,166.7,140.6,138.1,133.2,131.0,129.6,129.4,125.5,124.4,122.8,120.4,66.0,51.8,28.4；

ms(esi)m/z309.2[m+h]⁺；

anal.calcd.forc19h20n2o2:c,74.00；h,6.54；n,9.08.found:c,73.91；h,6.48；n,8.93；

[α]d²⁵＝-180(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式id所示化合物。

实施例8，制备式ie结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式ie所示的化合物，得76.2mg，收率98％。用高效液相色谱对ie结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ie结构所示的化合物的对映选择性为93％。

该化合物为固体：

熔点mp:235-236℃；

ir(kbr)ν3306,3078,2960,2925,1708,1666,1546,1494,1467,1366,1339,1221,729cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝7.6hz,1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),7.73–7.67(m,2h),7.66–7.61(m,1h),7.57–7.46(m,3h),5.57(s,1h),5.44(s,1h),1.14(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.2,166.4,140.4,137.3,133.5,132.5,130.7,129.6,124.4,122.7,121.3,118.3,66.0,51.9,28.4；

ms(esi)m/z387.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc19h19brn2o2:c,58.93；h,4.95；n,7.23.found:c,58.84；h,4.96；n,7.08；

[α]d²⁵＝-164(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ie所示化合物。

实施例9，制备式if结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式if所示的化合物，得68.8mg，收率94％。用高效液相色谱对if结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示if结构所示的化合物的对映选择性为91％。

该化合物为固体：

熔点mp:203-204℃；

ir(kbr)ν3326,2957,2925,1721,1713,1670,1605,1366,1282,769,729cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝8.9hz,2h),7.92(d,j＝8.9hz,2h),7.87(d,j＝7.6hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.66(t,j＝7.2hz,1h),7.55(t,j＝7.5hz,1h),5.52(s,1h),5.48(s,1h),3.93(s,3h), 1.12(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.3,166.5,166.3,142.2,140.5,133.7,131.1,130.6,129.6,126.4,124.6,122.7,118.9,66.0,52.3,51.9,28.4；

ms(esi)m/z367.2[m+h]⁺；

anal.calcd.forc21h22n2o4:c,68.84；h,6.05；n,7.65.found:c,68.70；h,6.11；n,7.69；

[α]d²⁵＝-151(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式if所示化合物。

实施例10，制备式if结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例2的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.04mmol,40mol％)，制备式if所示的化合物，得33.2mg，收率91％。用高效液相色谱对if结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示if结构所示的化合物的对映选择性为88％

化合物结构分析鉴定数据同实施例9。

实施例11，制备式ig结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式ig所示的化合物，得64.0mg，收率98％。用高效液相色谱对ig结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ig结构所示的化合物的对映选择性为89％。

该化合物为固体：

熔点mp:204-205℃；

ir(kbr)ν3292,3078,2961,2924,1713,1661,1552,1509,1367,1229,833,733,723cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝7.6hz,1h),7.79–7.70(m,3h),7.63(t,j＝7.2hz,1h),7.52(t,j＝7.5hz,1h),7.18–7.07(m,2h),5.55(s,1h),5.46(s,1h),1.13(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.1,166.5,160.0(d,j＝244.2hz),140.5,134.2(d,j＝2.9hz),133.3,130.8,129.5,124.4,122.7,122.1(d,j＝8.0hz),116.3(d,j＝22.3hz),66.3,51.9,28.4；

ms(esi)m/z327.2[m+h]⁺；

anal.calcd.forc19h19fn2o2:c,69.92；h,5.87；n,8.58.found:c,69.95；h,5.81；n,8.54；

[α]d²⁵＝-168(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ig所示化合物。

实施例12，制备式ih结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式ih所示的化合物，得64.0mg，收率98％。用高效液相色谱对ih结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为4:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ih结构所示的化合物的对映选择性为91％。

该化合物为固体：

熔点mp:251-253℃；

ir(kbr)ν3299,3070,2958,2923,1715,1662,1590,1552,1482,1364,1326,777,731cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(s,1h),7.91(d,j＝7.5hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.73–7.63(m,2h),7.57(t,j＝7.5hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.31(t,j＝8.0hz,1h),5.45(s,1h),5.38(s,1h),1.14(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.2,166.3,140.5,139.5,133.6,130.8,130.6,129.6,128.3,124.6,123.4,123.0,122.8,118.2,66.0,52.0,28.4；

ms(esi)m/z387.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc19h19brn2o2:c,58.93；h,4.95；n,7.23.found:c,58.82；h,4.77；n,7.12；

[α]d²⁵＝-170(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ih所示化合物。

实施例13，制备式ih结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例2的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用 该催化剂(0.04mmol,40mol％)，制备式ih所示的化合物，得34.9mg，收率90％。用高效液相色谱对ih结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为4:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ih结构所示的化合物的对映选择性为87％

化合物结构分析鉴定数据同实施例12。

实施例14，制备式ii结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式ii所示的化合物，得64.1mg，收率94％。用高效液相色谱对ii结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ii结构所示的化合物的对映选择性为91％。

该化合物为固体：

熔点mp:235-236℃；

ir(kbr)ν3302,3075,2960,2925,1709,1663,1549,1496,1467,1456,1366,1340,1094,832,730cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.81–7.72(m,3h),7.65(t,j＝7.5hz,1h),7.56(t,j＝7.4hz,1h),7.45–7.37(m,2h),5.46(s,1h),5.37(s,1h),1.13(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.1,166.4,140.4,136.8,133.4,130.7,130.6,129.5,124.4,122.7,121.1,66.1,51.9,28.4；

ms(esi)m/z343.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc19h19cln2o2:c,66.57；h,5.59；n,8.17.found:c,66.73；h,5.72；n,8.18；

[α]d²⁵＝-186(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ii所示化合物。

实施例15，制备式ii结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例2的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.03mmol,30mol％)，制备式ii所示的化合物，得33.3mg，收率97％。用高效液相色谱对ii结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ii结构所示的化合物的对映选择性为90％

化合物结构分析鉴定数据同实施例14。

实施例16，制备式ij结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式ij所示的化合物，得63.2mg，收率93％。用高效液相色谱对ij结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为4:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ij结构所示的化合物的对映选择性为56％。

该化合物为固体：

熔点mp:200-201℃；

ir(kbr)ν3323,3070,2965,2926,1682,1534,1504,1466,1366,1260,1234,753,731cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.80(d,j＝7.5hz,1h),7.70–7.63(m,2h),7.62–7.53(m,1h),7.44–7.35(m,2h),7.20–7.11(m,1h),7.09–7.01(m,1h),6.69(s,1h),5.51(s,1h),3.84(s,3h),1.14(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cd3cn)δ169.0,167.5,156.1,143.5,133.4,132.1,130.3,130.2,129.9,126.8,124.5,123.5,121.9,113.3,67.5,56.5,52.1,28.6；

ms(esi)m/z339.2[m+h]⁺,361.2[m+na]⁺；

anal.calcd.forc20h22n2o3:c,70.99；h,6.55；n,8.28.found:c,70.77；h,6.64；n,8.26；

[α]d²⁵＝-120(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ij所示化合物。

实施例17，制备式ik结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式ik所示的化合物，得64.9mg，收率96％。用高效液相色谱对ik结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为4:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ik结构所示的化合物的对映选择性为62％。

该化合物为固体：

熔点mp:190-191℃；

ir(kbr)ν3316,3063,2960,2925,1698,1667,1545,1513,1467,1378,1366,1299,1249,1182,729cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝7.5hz,1h),7.77(d,j＝7.6hz,1h),7.70–7.59(m,3h),7.54(t,j＝7.4hz,1h),6.98(d,j＝9.1hz,2h),5.46(s,1h),5.43(s,1h),3.84(s,3h),1.11(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.0,166.7,157.3,140.6,132.9,131.1,131.0,129.3,124.2,122.7,122.3,114.7,66.3,55.6,51.7,28.4；

ms(esi)m/z339.2[m+h]⁺,361.2[m+na]⁺；

anal.calcd.forc20h22n2o3:c,70.99；h,6.55；n,8.28.found:c,70.92；h,6.66；n,8.31；

[α]d²⁵＝-117(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ik所示化合物。

实施例18，制备式il结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式il所示的化合物，得69.7mg，收率97％。用高效液相色谱对il结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示il结构所示的化合物的对映选择性为86％。

该化合物为固体：

熔点mp:235-237℃；

ir(kbr)ν3320,3062,2960,2925,1705,1667,1601,1541,1510,1468,1379,1364,1330,1221,729cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝2.1hz,1h),8.03(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),7.91(d,j＝5.6hz,1h),7.90(d,j＝4.1hz,1h),7.87–7.79(m,3h),7.70–7.61(m,1h),7.55(t,j＝7.5hz,1h),7.52–7.43(m,2h),5.64(s,1h),5.61(s,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.4,166.8,140.7,135.7,133.8,133.3,131.0,131.0,129.5,129.5,128.0,127.7,126.9,125.9,124.4,122.8,119.4,117.6,66.3,51.8,28.4；

ms(esi)m/z359.2[m+h]⁺；

anal.calcd.forc23h22n2o2:c,77.07；h,6.19；n,7.82.found:c,76.75；h,6.25；n,7.66；

[α]d²⁵＝-185(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式il所示化合物。

实施例19，制备式il结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例2的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.03mmol,30mol％)，制备式il所示的化合物，得31.0mg，收率86％。用高效液相色谱对il结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示il结构所示的化合物的对映选择性为80％

化合物结构分析鉴定数据同实施例18。

实施例20，制备式im结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式im所示的化合物，得52.8mg，收率74％。用高效液相色谱对im结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示im结构所示的化合物的对映选择性为82％。

该化合物为固体：

熔点mp:241-242℃；

ir(kbr)ν3321,3057,2965,2922,1682,1545,1468,1405,1366,1252,1222,1292,797,773,729cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.03–7.93(m,2h),7.90(d,j＝8.2hz,1h),7.87–7.73(m,2h),7.68(t,j＝7.4hz,1h),7.60(t,j＝7.5hz,1h),7.57–7.42(m,4h),5.84(s,1h),5.60(s,1h),0.97(s,9h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.1,166.4,142.0,134.8,133.7,133.0,130.5,130.1,129.5,129.1,129.1,127.5,126.7,125.7,124.6,123.2,122.9,68.4,51.8,28.3；

ms(esi)m/z381.2[m+na]⁺；

anal.calcd.forc23h22n2o2:c,77.07；h,6.19；n,7.82.found:c,76.72；h,6.27；n,7.64；

[α]d²⁵＝-200(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式im所示化合物。

实施例21，制备式in结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.03mmol,15mol％)，制备式in所示的化合物，得66.8mg，收率89％。用高效液相色谱对in结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为4:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示in结构所示的化合物的对映选择性为94％。

该化合物为固体：

熔点mp:242-243℃；

ir(kbr)ν3283,3078,2958,2924,1716,1663,1612,1553,1367,1327,1165,1116,1063,840,726cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.6hz,2h),7.88(d,j＝7.6hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.74–7.62(m,3h),7.56(t,j＝7.4hz,1h),5.50(s,1h),5.47(s,1h),1.14(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.4,166.2,141.3,140.5,133.8,130.5,129.7,127.0(q,j＝33.0hz),126.7(q,j＝3.0hz),124.1(q,j＝269.0hz),124.7,122.8,119.3,66.0,52.0,28.4；

ms(esi)m/z377.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc20h19f3n2o2:c,63.82；h,5.09；n,7.44.found:c,63.74；h,5.15；n,7.47；

[α]d²⁵＝-170(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式in所示化合物。

实施例22，制备式io结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式io所示的化合物，得68.5mg，收率95％。用高效液相色谱对io结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示io结构所示的化合物的对映选择性为88％。

该化合物为固体：

熔点mp:230-231℃；

ir(kbr)ν3330,3082,2969,2927,1710,1667,1606,1549,1496,1367,1252,1091,829,744cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝7.5hz,1h),7.65(d,j＝8.8hz,2h),7.55–7.49(m,1h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.32–7.24(m,1h),5.82(s,1h),5.52(s,1h),1.23(s,9h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ166.5(d,j＝1.8hz),164.2,157.2(d,j＝201.1hz),136.2,134.7(d,j＝2.6hz),131.5(d,j＝5.2hz),131.0,129.3,126.0(d,j＝13.0hz),122.3,120.6(d,j＝2.9hz),119.8(d,j＝15.7hz),63.8(d,j＝1.5hz),52.2,28.4；

ms(esi)m/z361.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc19h18clfn2o2:c,63.25；h,5.03；n,7.76.found:c,63.19；h,5.09；n,7.85；

[α]d²⁵＝-146(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式io所示化合物。

实施例23，制备式ip结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式ip所示的化合物，得64.9mg，收率97％。用高效液相色谱对ip结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为4:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ip结构所示的化合物的对映选择性为88％。

该化合物为固体：

熔点mp:240-242℃；

ir(kbr)ν3271,3080,2928,2852,1705,1655,1553,1501,1366,752,726cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83–7.71(m,4h),7.65–7.57(m,1h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.41(t,j＝8.0hz,2h),7.21(t,j＝7.4hz,1h),5.92(d,j＝8.1hz,1h),5.62(s,1h),3.73–3.58(m,1h),1.68–1.36(m,5h),1.32–1.09(m,2h),1.08–0.71(m,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.2,166.7,140.5,138.1,133.2,131.0,129.6,129.4,125.4,124.3,122.9,120.2,65.5,48.6,32.4,32.4,25.3,24.6,24.5；

ms(esi)m/z335.2[m+h]⁺；

anal.calcd.forc21h22n2o2:c,75.42；h,6.63；n,8.38.found:c,75.29；h,6.73；n,8.48；

[α]d²⁵＝-152(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ip所示化合物。

实施例24，制备式iq结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.04mmol,20mol％)，制备式iq所示的化合物，得45.9mg，收率74％。用高效液相色谱对iq结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为4:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示iq结构所示的化合物的对映选择性为89％。

该化合物为固体：

熔点mp:187-188℃；

ir(kbr)ν3256,3085,2956,2923,1705,1656,1503,1493,1466,1371,752cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95–7.74(m,4h),7.64(t,j＝7.5hz,1h),7.52(t,j＝7.4hz,1h),7.43(t,j＝7.9hz,2h),7.22(t,j＝7.4hz,1h),5.84(s,1h),5.66(s,1h),3.33–2.88(m,2h),1.32–1.12(m,2h),1.02–0.87(m,2h),0.70(t,j＝7.3hz,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.3,167.6,140.4,138.1,133.1,131.0,129.5,129.4,125.3,124.2,122.9,120.1,65.6,39.3,31.2,19.6,13.6；

ms(esi)m/z309.2[m+h]⁺；

anal.calcd.forc19h20n2o2:c,74.00；h,6.54；n,9.08.found:c,74.12；h,6.68；n,9.18；

[α]d²⁵＝-157(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式iq所示化合物。

实施例25，制备式ir结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.04mmol,20mol％)，制备式ir所示的化合物，得48.5mg，收率74％。用高效液相色谱对ir结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ir结构所示的化合物的对映选择性为56％。

该化合物为固体：

熔点mp:243-244℃；

ir(kbr)ν3292,3061,2955,2924,1697,1678,1598,1544,1500,1443,1367,752cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.63(s,1h),7.87(d,j＝8.2hz,2h),7.83(d,j＝7.7hz,1h),7.61(t,j＝7.5hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.39(t,j＝7.9hz,2h),7.34(t,j＝7.5hz,1h),7.28–7.18(m,3h),7.07(t,j＝7.4hz,1h),5.75(s,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.8,166.3,140.0,138.1,137.4,133.3,131.1,129.7,129.7,129.1,125.7,125.0,124.3,122.9,120.4,120.2,66.6；

ms(esi)m/z329.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc21h16n2o2:c,76.81；h,4.91；n,8.53.found:c,76.96；h,5.00；n,8.51；

[α]d²⁵＝-184(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ir所示化合物。

实施例26，制备式is结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.04mmol,20mol％)，制备式is所示的化合物，得53.7mg，收率75％。用高效液相色谱对is结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示is结构所示的化合物的对映选择性为61％。

该化合物为固体：

熔点mp:238-239℃；

ir(kbr)ν3274,3062,2956,2927,1705,1668,1511,1371,1245,755cm^-1；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.93–7.77(m,3h),7.68–7.57(m,2h),7.41(t,j＝7.7hz,3h),7.33(d,j＝8.8hz,2h),7.23(t,j＝7.3hz,1h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),5.73(s,1h),3.73(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.6,165.9,157.0,140.1,138.1,133.4,131.0,130.1,129.8,129.7,125.7,124.4,123.0,122.2,120.2,114.2,66.3,55.6；

ms(esi)m/z359.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc22h18n2o3:c,73.73；h,5.06；n,7.82.found:c,73.46；h,5.06；n,7.68；

[α]d²⁵＝-175(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式is所示化合物。

实施例27，制备式it结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.06mmol,30mol％)，制备式it所示的化合物，得73.3mg，收率90％。用高效液相色谱对it结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示it结构所示的化合物的对映选择性为78％。

该化合物为固体：

熔点mp:268-270℃；

ir(kbr)ν3270,2956,2923,1732,1682,1596,1532,1488,1465,1363,757,723cm^-1；

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.94(s,1h),7.86(d,j＝7.3hz,1h),7.83–7.67(m,4h),7.62(t,j＝7.1hz,1h),7.58–7.38(m,4h),7.44(t,j＝7.5hz,2h),7.19(t,j＝7.0hz,1h),6.13(s,1h)；

¹³cnmr(125mhz,dmso-d6)δ167.1,165.6,140.4,138.3,137.6,132.9,131.7,131.7,129.4,129.0,124.7,123.7,122.3,121.5,120.5,115.8,64.6；

ms(esi)m/z407.0[m+h]⁺；

anal.calcd.forc21h15brn2o2:c,61.93；h,3.71；n,6.88.found:c,62.00；h,3.70；n,6.89；

[α]d²⁵＝-198(c＝0.25,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式it所示化合物。

实施例28，制备式iu结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1的所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.02mmol,10mol％)，制备式iu所示的化合物，得61.6mg，收率83％。用高效液相色谱对iu结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示iu结构所示的化合物的对映选择性为90％。

该化合物为固体：

熔点mp:245-246℃；

ir(kbr)ν3266,3080,2927,2853,1706,1655,1553,1496,1467,1365,1093,830,730cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81–7.69(m,4h),7.63(t,j＝7.4hz,1h),7.49(t,j＝7.5hz,1h),7.36(d,j＝8.9hz,2h),5.91(d,j＝8.1hz,1h),5.55(s,1h),3.88–3.44(m,1h),1.66–1.44(m,5h),1.31–1.12(m,2h),1.09–0.75(m,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ168.3,166.4,140.3,136.8,133.4,130.7,130.6,129.6,129.5,124.4,122.8,121.0,65.6,48.8,32.6,32.5,25.3,24.7,24.7；

ms(esi)m/z369.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc21h21cln2o2:c,68.38；h,5.74；n,7.59.found:c,68.27；h,5.67；n,7.53；

[α]d²⁵＝-158(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式iu所示化合物。

实施例29，制备式iv结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.06mmol,30mol％)，制备式iv所示的化合物，得60.6mg，收率88％。用高效液相色谱对iv结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示iv结构所示的化合物的对映选择性为82％。

该化合物为固体：

熔点mp:207-208℃；

ir(kbr)ν3265,3086,2956,2926,1708,1655,1567,1496,1467,1366,1093,828cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79–7.71(m,3h),7.63(t,j＝7.4hz,2h),7.46(t,j＝7.5hz,1h),7.38–7.29(m,2h),6.29(s,1h),5.58(s,1h),3.34–2.93(m,2h),1.36–1.17(m,2h),1.09–0.90(m,2h),0.74(t,j＝7.3hz,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.3,167.3,140.3,136.8,133.4,130.7,130.6,129.6,129.5,124.3,122.9,121.0,65.6,39.5,31.2,19.7,13.6；

ms(esi)m/z343.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc19h19cln2o2:c,66.57；h,5.59；n,8.17.found:c,66.66；h,5.58；n,8.02；

[α]d²⁵＝-154(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式iv所示化合物。

实施例30，制备式iw结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.04mmol,20mol％)，制备式iw所示的化合物，得66.8mg，收率85％。用高效液相色谱对iw结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示iw结构所示的化合物的对映选择性为66％。

该化合物为固体：

熔点mp:245-247℃；

ir(kbr)ν3258,3051,2958,2927,1709,1666,1541,1511,1495,1467,1369,1297,1245,1094,831 cm^-1；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),7.91–7.79(m,3h),7.79–7.67(m,2h),7.62(t,j＝7.2hz,1h),7.52(d,j＝8.9hz,2h),7.45(d,j＝8.9hz,2h),6.88(d,j＝8.9hz,2h),6.09(s,1h),3.70(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.2,164.6,155.9,140.6,137.3,133.0,131.4,131.3,129.3,129.0,128.5,123.7,122.3,121.9,121.2,114.0,64.5,55.2；

ms(esi)m/z393.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc22h17cln2o3:c,67.26；h,4.36；n,7.13.found:c,67.22；h,4.28；n,6.90；

[α]d²⁵＝-210(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式iw所示化合物。

实施例31，制备式ix结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例1所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.08mmol,40mol％)，制备式ix所示的化合物，得73.0mg，收率94％。用高效液相色谱对ix结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ix结构所示的化合物的对映选择性为82％。

该化合物为固体：

熔点mp:189-190℃；

ir(kbr)ν3310,3062,2949,2926,1743,1706,1670,1536,1496,1468,1368,1282,1153,1094,827,731cm^-1；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81–7.76(m,2h),7.76–7.69(m,2h),7.63(t,j＝7.2hz,1h),7.48(t,j＝7.4hz,1h),7.42–7.35(m,2h),6.74(s,1h),5.50(s,1h),3.65(s,3h),1.39(s,3h),1.36(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.3,168.3,166.7,139.9,136.7,133.2,130.8,130.7,129.7,129.5,124.4,122.8,121.5,65.8,56.9,52.7,24.5,24.3；

ms(esi)m/z387.1[m+h]⁺；

anal.calcd.forc20h19cln2o4:c,62.10；h,4.95；n,7.24.found:c,61.95；h,4.84；n,7.15；

[α]d²⁵＝-135(c＝0.50,chcl3)；

由上可知，上述化合物结构正确，为式ix所示化合物。

实施例32，制备式ix结构式所示的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物

该反应式如下：

按照实施例2所述的类似方法，反应72h，只是vi所示的手性磷酸催化剂用量不同，本反应使用该催化剂(0.06mmol,60mol％)，制备式ix所示的化合物，得34.8mg，收率90％。用高效液相色谱对ix结构所示化合物进行测试，色谱柱为adh柱，流动相为由体积比为2:1的正己烷和异丙醇组成的混合液，流速：0.5ml/min，检测温度25℃，检测波长254nm，结果显示ix结构所示的化合物的对映选择性为78％

化合物结构分析鉴定数据同实施例49。

实施例33，抗肿瘤活性实验

本发明制备的手性3-取代异吲哚啉酮类化合物针对结肠癌细胞hct-116，该细胞来自atcc，其抗肿瘤实验如下：

利用mtt法测定式i结构通式所示化合物对细胞活性的影响。mtt法又称mtt比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性mtt还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(dmso)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。操作过程如下：用含10％胎小牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000-10000个细胞接种到96孔板，在37度细胞培养箱中培养24小时之后，加入待测药物，以二甲基亚砜(dmso)作为对照，继续在37度细胞培养箱中培养48小时；每孔加mtt溶液(5mg/ml用pbs配制，ph＝7.4)20ul(200ul培养基)，继续孵育4h，终止培养，小心吸取孔内培养上清液，每孔加150uldmso，脱色摇床振荡10min，使结晶物充分溶解；选择490nm(570nm)波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果；进一步将实验结果进行处理：计算各实验组与con的比值，以此比值为纵坐标，以不同药物或药物浓度为横坐标做条形图或折线图。

mtt法考察本发明制备提供的式i所示手性3-取代异吲哚啉酮类化合物针对结肠癌细胞hct-116的抗肿瘤活性实验的结果，如图1所示，实验结果表明，在浓度为100μmol时，式i结构通式所示化合物中if、il、it，具有较明显的抑制细胞的生长作用。