稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用与流程

本发明涉及一种稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用。

背景技术：

众所周知，多环吲哚啉结构广泛存在于天然或非天然的活性分子中，并且在农药、医药等许多方面都有越来越重要的用途((a)j.cassayre,l.p.molleyres,p.maienfisch,f.cederbaum,u.s.patentno.8309567,2012；(b)k.j.barakat,k.cheng,w.w.s.chan,b.s.butler,t.m.jacks,k.d.schleim,d.f.horajr,g.j.hickey,r.g.smith,a.a.patchett,r.p.nargund,bioorg.med.chem.lett.1998,8,1431-1436；(c)b.lippa,g.pan,m.corbett,c.li,g.s.kauffman,j.pandit,s.robinson,l.wei,e.kozina,e.s.marr,g.borzillo,e.knauth,e.g.barbacci-tobin,p.vincent,m.troutman,d.baker,f.rajamohan,s.kakar,t.clark,j.morris,bioorg.med.chem.lett.2008,18,3359-3363；(d)w.palatnick；r.meatherall；d.sitar；m.tenenbeinclin.toxicol.1997,35,617-620.)。近几年来有多种合成多环吲哚啉的方法报道((a)d.b.c.martin,c.d.vanderwal,j.am.chem.soc.2009,131,3472-3473；(b)e.l.campbell,a.m.zuhl,c.m.liu,d.l.boger,j.am.chem.soc.2010,132,3009-3012；(c)d.kato,y.sasaki,d.l.boger,j.am.chem.soc.2010,132,3685-3687；(d)y.sasaki,d.kato,d.l.boger,j.am.chem.soc.2010,132,13533-13534；(e)z.zuo,w.xie,d.ma,j.am.chem.soc.2010,132,13226-13228；(f)q.cai,c.zheng,j.-w.zhang,s.-l.you,angew.chem.2011,123,8824-8828；angew.chem.int.ed.2011,50,8665-8669.；(g)s.b.jones,b.simmons,a.mastracchio,d.w.c.macmillan,nature2011,475,183-188；(h)d.b.c.martin,c.d.vanderwal,chem.sci.2011,2,649-651；(i)m.kawano,t.kiuchi,s.negishi,h.tanaka,t.hoshikawa,j.-i.matsuo,h.ishibashi,angew.chem.2013,125,940-944；angew.chem.int.ed.2013,52,906-910；(j)s.zhao,g.sirasani,s.vaddypally,m.j.zdilla,r.b.andrade,angew.chem.2013,125,8467-8469；angew.chem.int.ed.2013,52,8309-8311；(k)k.lee,d.l.boger,j.am.chem.soc.2014,136,3312-3317；(l)o.wagnières,z.xu,q.wang,j.zhu,j.am.chem.soc.2014,136,15102-15108.)。对于该类化合物的高效合成研究有重要理论价值和应用价值。到目前为止，仅有一例报道使用三氟化硼乙醚催化的分子内现场生成亚胺中间体，然后发生两步mannich反应进而得到c、d环反式稠合产物，但是其反应产率较低，合成步骤较长，并且对于能适用的取代基范围很窄，反应操作繁琐，另外，反应难以放大量到克量级(r.delgado,s.b.blakey,eur.j.org.chem.2009,2009,1506-1510)，难以应用于实际的工业化生产中。

综上所述，本领域尚缺乏一种反应操作简便、合成步骤短、适用取代基范围广、能放大量制备的工艺用于合成稠合多环吲哚啉的方法，该现状亟待解决。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的稠合多环化合物的合成方法中存在的反应收率低，合成步骤长，适用取代基范围窄，操作繁琐，无法应用于工业化生产等技术问题，而提供了一种稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明所提供的化合物对于肿瘤细胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明显的抑制作用，且对氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性；同时本发明的制备方法反应收率高，合成步骤短，适用取代基范围广，操作简单，有望实现工业化应用前景。

本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术难题的。

本发明提供了一种如式a所示的稠合多环吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐：

其中，n为1或2；

r¹、r²、r³和r⁴各自独立地为h、取代或未取代的c1-15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基；

r⁵为h、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、-cor^5a、或、取代或未取代的苄基；r^5a为c1-15的烷基；

r⁷为h、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、烷氧基或卤素；

r⁸为磺酰胺保护基、h、酰胺保护基、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基或烷氧基；

r⁹为h、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基或烷氧基；

r¹⁰和r¹¹各自独立地为coor⁶、ch2r¹²或h；其中r⁶为取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、或、取代或未取代的苄基；其中r¹²为oh、or^12a、卤素、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、或、取代或未取代的c2-15杂芳基；r^12a为取代或未取代的c2-c6的杂环烯基，所述的c2-c6的杂环烯基是指含有至少一个双键、且杂原子选自n、o和s，杂原子数为1-4个的c2-c6的杂环烯基；所述的c2-15杂芳基是指杂原子数选自n、o和s，杂原子数为1-4个的c2-15杂芳基；

或者，r⁹、r¹⁰与其所连接的碳原子一起形成环烷基、或、取代或未取代的杂环基；所述的杂环基是指杂原子选自n、o和s，杂原子数为1-4个的杂环基；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰或r¹¹中，所述的取代的c1-15的烷基、所述的取代的c6-15芳基、所述的取代的苄基、所述的取代的c6-15杂芳基或所述取代的c2-c6的杂环烯基中的取代基是指被下列基团中的一个或多个所取代：卤素、-otbs或

是指单键或双键，当为双键时，r⁹和r¹⁰为h。

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁷、r⁸、r⁹、r⁶、r¹²或r^5a中，所述的c1-15的烷基、或、所述的取代或未取代的c1-15的烷基中的c1-15的烷基优选c1-4的烷基。所述的c1-4的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的取代的c1-15的烷基优选被一个或多个卤素所取代，更优选

r¹、r²、r³、r⁴、r⁷或r¹²中，所述的卤素优选f、cl、br或i。

r¹、r²、r³、r⁴、r⁷、r⁸或r⁹中，所述的烷氧基优选c1-10的烷氧基。所述的c1-10的烷氧基优选c1-4的烷氧基。所述的c1-4的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

r⁵、r⁷、r⁸、r⁹、r⁶或r¹²中，所述的取代或未取代的c6-15芳基中的c6-15芳基优选c6-14芳基。所述的c6-14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。

r⁸中，所述的磺酰胺保护基优选其中，r^8a、r^8b、r^8c、r^8d或r^8e独立地为h、c1-4烷基或c1-4烷氧基。所述的c1-4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的c1-4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

在本发明一优选实施方式中，r^8a、r^8b、r^8c、r^8d和r^8e为h；或r^8a、r^8b、r^8d和r^8e为h，r^8c为c1-4烷基或c1-4烷氧基；或r^8a、r^8d和r^8e为h，r^8b和r^8c独立地为c1-4烷基或c1-4烷氧基；或r^8a和r^8e为h，r^8b、r^8c和r^8d独立地为c1-4烷基或c1-4烷氧基。

在本发明一优选实施方式中，r⁸中，所述的磺酰胺保护基优选苯磺酰基、对甲苯磺酰基、3,4-二甲基苯磺酰基、3,4,5-三甲基苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、3,4-二甲氧基苯磺酰基或3,4,5-三甲氧基苯磺酰基。

r⁸中，所述的酰胺保护基优选其中，r^8m为c1-4烷基。所述的c1-4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

在本发明一优选实施方式中，r⁸中，所述的酰胺保护基优选叔丁氧羰基。

r¹²中，所述的取代或未取代的c2-15杂芳基中的c2-15杂芳基优选c2-10杂芳基。所述的c2-10杂芳基优选三氮唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或噻肟基。

r^12a中，所述的取代或未取代的c2-c6的杂环烯基中的c2-c6的杂环烯基优选杂原子为o原子，杂原子数为1个的c2-c6的杂环烯基，更优选所述的取代的c2-c6的杂环烯基优选

当r⁹、r¹⁰与其所连接的碳原子一起形成环烷基时，所述的环烷基优选c3-c6的环烷基。所述的c3-c6的环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

当r⁹、r¹⁰与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基时，所述的杂环基优选c2-c10的杂环基。所述的杂环基可为单环或多环杂环基。所述的单环杂环基优选3-10元单环杂环基，更优选3-8元单环杂环基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-s-氧化物-4-基、哌啶-1-基、n-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、n-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基或4-烷基哌嗪-1-基。所述的多环杂环基包括稠合杂环基、螺杂环基和桥杂环基。所述的稠合杂环基包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基或

在本发明一优选实施方式中，优选r¹、r²、r³和r⁴为h；或r¹、r³和r⁴为h，r²为取代或未取代的c1-15的烷基、卤素或烷氧基；或r¹、r²和r³为h，r⁴为取代或未取代的c1-15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基；或r²、r³和r⁴为h，r¹为卤素；或r¹、r²和r⁴为h，r³为卤素。

在本发明一优选实施方式中，r⁵为h、取代或未取代的c1-15的烷基、-cor^5a、或、取代或未取代的苄基；r^5a为c1-15的烷基。

在本发明一优选实施方式中，r⁷为h。

在本发明一优选实施方式中，r⁸优选h、叔丁氧羰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、3,4-二甲基苯磺酰基、3,4,5-三甲基苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、3,4-二甲氧基苯磺酰基、3,4,5-三甲氧基苯磺酰基、ch3、c2h5或och3。

在本发明一优选实施方式中，r⁹为h。

在本发明一优选实施方式中，r¹⁰和r¹¹相同。

在本发明一优选实施方式中，r⁶为ch3、c2h5、n-pr、i-pr或苄基。

在本发明一优选实施方式中，所述的如式a所示的稠合多环吲哚啉化合物还可为如式1所示的稠合多环吲哚啉化合物：

其中，n为1或2；

r¹、r²、r³和r⁴各自独立地为h、取代或未取代的c1-15的烷基、卤素(例如f、cl、br或i)、烷氧基或苄氧基；

r⁵为h、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基；

r⁷为h、取代或未取代的c1-15的烷基、或、取代或未取代的c6-15芳基；

r⁸为磺酰胺保护基、h、酰胺保护基、取代或未取代的c1-15的烷基、或、取代或未取代的c6-15芳基；

r⁹为h、取代或未取代的c1-15的烷基、或、取代或未取代的c6-15芳基；

r¹⁰和r¹¹各自独立地coor⁶、ch2r¹²或h；其中r⁶为取代或未取代的c1-15的烷基、或、取代或未取代的c6-15芳基；其中r¹²为oh、卤素(例如f、cl、br或i)、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、或、取代或未取代的c6-15杂芳基；

或者，r⁹、r¹⁰与其所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基。

其中较佳地，r¹为h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i。

其中较佳地，r²为h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i。

其中较佳地，r³为h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i。

其中较佳地，r⁴为h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i。

其中较佳地，r⁵为苄基、乙酰基、h、ch3或c2h5。

其中较佳地，r⁷为h、苯基、ch3、c2h5、och3、f、cl、br或i。

其中较佳地，r⁸为h、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、ch3、c2h5或och3。

其中较佳地，r⁹为h、ch3、c2h5或och3。

其中较佳地，r⁶为ch3或c2h5。

其中较佳地，r¹⁰、r¹¹各自独立地为cooch3、cooc2h5。

其中较佳地，r¹⁰与r¹¹相同。

本发明中，所述的如式1所示的稠合多环吲哚啉化合物优选式1-1所示的化合物：

其中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹和n的定义均同前所述。

本发明中，所述的如式a所示的稠合多环吲哚啉化合物进一步优选如下任一化合物：

本发明还提供了一种如式a所示的稠合多环吲哚啉化合物的制备方法，其包括下列步骤：

有机溶剂中，催化剂和分子筛的作用下，将化合物14与化合物15进行如下所述的反应，即可；

其中，各字母和基团的定义均同前所述。

所述的催化剂可为本领域此类反应常规的催化剂，所述的催化剂较佳地为三氯化铟、三溴化铟、三碘化铟和三氯化铁中的一种或多种。所述的催化剂的用量可不作具体限定，优选为化合物14摩尔量的0.01％-0.5％，更优选0.05％-0.1％。

所述的分子筛可为本领域常规的分子筛，优选分子筛。所述的分子筛的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。

所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规使用的有机溶剂，较佳地是乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氧六环和氯苯中的一种或多种。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。

所述的化合物14和所述的化合物15的摩尔比较佳地为(0.001～1.0)：(1.0～2.0)。

所述的反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选-78℃～30℃(例如10-30℃或-78℃-0℃(例如-40℃))。

所述的反应的进程可根据本领域常规的检测方法(例如tlc、gc、hplc或hnmr等)进行监测，一般以化合物14消失时作为反应的终点。所述的反应的时间优选2小时-70小时，更优选3小时-48小时(例如5、6、7、8、9、11、或12)。

本发明中，如式a所示的稠合多环吲哚啉化合物还可以通过下述方法制备得到，具体路线如下：

步骤a中，反应条件为：在甲醇和乙酸乙酯中，在氢氧化钯/碳的作用下，化合物1t与氢气发生还原反应，得到化合物2；

步骤b中，反应条件为：在二氯甲烷中，化合物1t与二异丁基氢化铝反应，得到化合物3；

步骤c中，反应条件为：在水和二甲基亚砜中，化合物1t与氯化锂反应，得到化合物4；

步骤d中，反应条件为：在四氢呋喃中，化合物4与二异丁基氢化铝反应，得到化合物7；

步骤e中，反应条件为：在四氢呋喃中，在钠、萘的作用下，化合物4反应，得到化合物5；

步骤f中，反应条件为：在二氯甲烷中，在三乙胺的作用下，化合物5与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物6；

步骤g中，反应条件为：在四氢呋喃中，在二异丙基胺基锂与苯基溴化硒的作用下，化合物6反应；然后在二氯甲烷和吡啶中，在过氧化氢的作用下，继续反应，得到化合物8；

步骤h中，反应条件为：在二氯甲烷中，化合物8与二异丁基氢化铝反应；然后加入三苯基膦、四溴化碳，继续反应，得到化合物9；

步骤i中，反应条件为：在二氯甲烷中，在n,n-二异丙基乙基胺的作用下，化合物9与化合物15反应，得到化合物10；

步骤j中，反应条件为：在苯中，在偶氮二异丁腈、三正丁基氢化锡的作用下，化合物10反应，得到化合物11；

步骤k中，在二氯甲烷中，在2,6-二甲基吡啶、三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下，化合物11反应；然后在四氢呋喃中，三乙胺的作用下，与碘甲烷反应，得到化合物12；

步骤l中，反应条件为：在甲醇、乙酸乙酯中，在钯碳、氢气的作用下，化合物12反应；然后在乙酸中，与乙酸酐反应，得到化合物13；

上述反应路线中涉及的化学反应所采用的条件和步骤均可参照本领域常规的此类反应的条件和步骤进行，并且上述方法所得的化合物还可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。

本发明还提供了一种如式a所示的稠合多环吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物或抗恶性疟原虫药物中的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的如式a所示的稠合多环吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。

或均表示化学键，均表示化合物的相对构型。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得或者按照文献公开的方法制备。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明所提供的化合物对于肿瘤细胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明显的抑制作用，且对氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性。

(2)本发明的制备方法反应收率高，合成步骤短，适用取代基范围广，操作简单，有望实现工业化应用前景。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

将烯胺14a(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应5小时，制得产物1a,134.9mg,产率90％,95/5dr。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.39–7.35(m,3h),7.13(td,j＝8.0,1.2hz,1h),6.73(td,j＝7.2,0.8hz,1h),6.51(d,j＝8.0hz,1h),4.28(d,j＝1.2hz,1h),3.70–3.63(m,7h),3.34(t,j＝10.0hz,1h),3.13–3.09(m,1h),2.82(s,3h),2.46(s,3h),2.20–2.11(m,2h),1.89–1.85(m,2h),1.79–1.75(m,1h),1.69–1.61(m,1h).

实施例2

将烯胺14b(0.3mmol)，三氯化铁(3.3mg)，分子筛(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应6小时，制得产物1b,135.5mg,产率88％，>95/5dr。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.16(s,1h),6.95(d,j＝8.0hz,1h),6.47(d,j＝8.4hz,1h),4.23(d,j＝1.2hz,1h),3.71–3.65(m,7h),3.37(t,j＝10.4hz,1h),3.15–3.11(m,1h),2.80(s,3h),2.47(s,3h),2.26–2.10(m,5h),1.89–1.84(m,2h),1.79–1.74(m,1h),1.70–1.59(m,1h).

实施例3

将烯胺14c(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(100mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应3小时，制得产物1c,110.4mg,产率57％，>95/5dr。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.29(s,1h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),6.51(d,j＝8.0hz,1h),4.65(s,2h),4.27(s,1h),3.71–3.63(m,7h),3.35(t,j＝10.4hz,1h),3.13–3.09(m,1h),2.81(s,3h),2.47(s,3h),2.24–2.10(m,2h),1.91–1.82(m,2h),1.79–1.74(m,1h),1.66–1.58(m,1h),0.95(s,9h),0.12(d,j＝2.0hz,6h).

实施例4

将烯胺14g(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(50mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应9小时，制得产物1g,160.0mg,产率92％，89/11dr。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.40–7.37(m,3h),7.22(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.36(d,j＝8.4hz,1h),4.32(d,j＝0.8hz,1h),3.71–3.61(m,7h),3.38(t,j＝10.4hz,1h),3.15–3.11(m,1h),2.80(s,3h),2.47(s,3h),2.27–2.12(m,2h),1.91–1.84(m,2h),1.80–1.76(m,1h),1.69–1.62(m,1h).

实施例5

将烯胺14i(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应6小时，制得产物1i,135.0mg,产率85％,95/5dr。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.32(dd,j＝7.2,0.8hz,1h),7.03(d,j＝7.6hz,1h),6.91(t,j＝7.6hz,1h),4.14(s,1h),3.77–3.69(m,7h),3.39(t,j＝10.4hz,1h),3.21–3.16(m,1h),2.80(s,3h),2.65–2.56(m,1h),2.53–2.43(m,4h),2.16–2.04(m,2h),1.90–1.84(m,1h),1.81–1.68(m,2h),1.65–1.59(m,1h),1.19(t,j＝7.6hz,3h).

实施例6

将烯胺14n(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应7小时，制得产物1n,148.0mg,产率95％,90/10dr。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.07(td,j＝8.0,5.2hz,1h),6.41(t,j＝9.2hz,1h),6.25(d,j＝7.6hz,1h),4.38(s,j＝1.0hz,1h),3.76(s,3h),3.71–3.63(m,4h),3.47(t,j＝10.0hz,1h),3.39–3.34(m,1h),2.84(s,3h),2.46(s,3h),2.33–2.20(m,1h),2.19–2.13(m,1h),2.06–1.98(m,1h),1.95–1.87(m,2h),1.69–1.66(m,1h).

实施例7

将烯胺14r(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应6小时，制得产物1r,161.7mg,产率93％,95/5dr。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),6.82(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),6.59(d,j＝2.0hz,1h),4.35(d,j＝1.2hz,1h),3.71(s,3h),3.70(s,3h),3.65–3.58(m,1h),3.33(t,j＝10.0hz,1h),3.09–3.05(m,1h),2.81(s,3h),2.47(s,3h),2.24–2.09(m,2h),1.93–1.84(m,2h),1.78–1.74(m,1h),1.66–1.58(m,1h).

实施例8

将烯胺14t(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应5小时，制得产物1t,156.6mg,产率91％，91/9dr。该例可以放大量到20克量级规模。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.37–7.32(m,3h),7.21–7.09(m,6h),6.78–6.71(m,2h),4.54(abd,j＝15.2hz,1h),4.45(s,1h),3.97(abd,j＝14.8hz,1h),3.69(s,3h),3.68(s,3h),3.51–3.44(m,1h),3.14(t,j＝10.0hz,1h),3.04–3.00(m,1h),2.44(s,3h),2.20–2.15(m,2h),1.89–1.84(m,2h),1.11–1.02(m,1h),0.90–0.86(m,1h).

实施例9

放大量制备1t:将烯胺14t(21.0g)，三氯化铟(539.4mg)，分子筛(10.0g)以及100ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,8.4g)的100ml二氯甲烷溶液，室温反应11小时，制得产物1t,25.9g,产率92％，91/9dr。核磁共振氢谱表征数据和实施例8中相同。

实施例10

将烯胺14s(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应12.5小时，制得产物1s,141.3mg,产率92％，80/20dr。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70–7.64(m,3h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.12(td,j＝7.6,1.2hz,1h),6.72(td,j＝7.6,0.8hz,1h),6.49(d,j＝7.6hz,1h),4.27(d,j＝11.2hz,1h),4.08(d,j＝2.0hz,1h),3.69(s,3h),3.55(s,3h),2.86(s,3h),2.74–2.70(m,1h),2.46–2.39(m,4h),2.25–1.99(m,4h),1.89–1.83(m,1h),1.81–1.74(m,1h),1.61–1.57(m,1h),1.53–1.26(m,1h).

实施例11

将烯胺14u(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应36小时，制得产物1u,95.2mg,产率55％，50/50dr。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64–7.62(m,1h),7.20–7.14(m,4h),7.06–7.00(m,4h),6.89–6.85(m,3h),6.61(d,j＝8.0hz,1h),4.30–4.27(m,2h),3.93–3.86(m,1h),3.68(s,3h),3.68–3.57(m,2h),3.38(s,3h),2.90(s,3h),2.53(dd,j＝14.8,10.4hz,1h),2.38(s,3h),2.25–2.17(m,1h),2.06–2.02(m,1h),1.90(d,j＝14.4hz,1h).

实施例12

将烯胺14a(0.3mmol)，三氯化铟(3.3mg)，分子筛(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反应管中，然后加入亚甲基丙二酸二甲酯(r⁹＝ch3,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室温反应48小时，制得产物1v,74.2mg,产率48％。elem.anal.:calculatedforc27h32n2o6s:c,63.26；h,6.29；n,5.46；found:c,62.16；h,6.34；n,5.50.

实施例13

化合物2的合成：称取1t(114.9mg,0.2mmol)置于25ml蛋形瓶中，依次加入甲醇4ml，乙酸乙酸4ml,使原料完全溶解，然后加入pd(oh)2(0.70g,10％wtoncarbon)，抽换氢气三次，在氢气氛围下搅拌23h，反应结束，释放体系氢气，用硅藻土过滤除去不溶物，减压浓缩，柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,3/1)得到白色泡沫状产物2，89.6mg,92％产率，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.41(d,j＝7.2hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.06(td,j＝7.6,1.2hz,1h),6.73(td,j＝7.2,0.4hz,1h),6.56(d,j＝7.6hz,1h),4.58(dd,j＝3.2,1.2hz,1h),4.10(d,j＝3.2hz,1h),3.72–3.65(m,7h),3.37(t,j＝10.4hz,1h),3.08–3.03(m,1h),2.47(s,3h),2.34–2.27(m,1h),2.20–2.14(m,1h),1.93–1.81(m,3h),1.66–1.60(m,1h).

实施例14

化合物3的合成：称取1t(114.9mg,0.2mmol)置于schenk管中，抽换氮气三次，加入新蒸ch2cl24ml，待原料完全溶解后将反应体系冷至-78℃，在-78℃下缓慢滴加dibal-h(1.1mincyclohexane,0.4ml,0.44mmol)，滴毕在-78℃下反应5h,后在-78℃向反应体系加入2ml甲醇淬灭反应，然后将反应液倒入20ml1n盐酸中，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,3/1)得到白色泡沫状产物3，67.5mg,62％产率,¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64–7.62(m,2h),7.40(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.22–7.15(m,6h),6.81–6.75(m,2h),4.64(abd,j＝15.2hz,1h),4.34(abd,j＝14.8hz,1h),4.19(d,j＝1.6hz,1h),3.76(dd,j＝10.8,8.4hz,1h),3.65(s,3h),3.56–3.48(m,2h),3.17–3.11(m,1h),2.81(dd,j＝11.2,6.8hz,1h),2.49–2.44(m,4h),2.37–2.27(m,1h),1.81–1.72(m,2h),1.40–1.32(m,1h),1.06–1.02(m,2h).

实施例15

化合物4和化合物4’的合成：称取1t(100mg,0.17mmol)、licl(22.1mg,0.52mmol)和h2o(9.4mg,0.52mmol)置于schenk管中，加入3mldmso溶解原料，后将温度升至130℃，tlc监测至原料消失(大约7h)，将反应液冷至室温，倒入30ml水中，用乙醚萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物经¹hnmr分析反应非对映选择性后柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,7/1)得到白色泡沫状产物4和4’,6.8mg,74％yield,5/1dr,化合物4的¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.29–7.20(m,5h),7.04(t,j＝7.6hz,1h),6.74–6.70(m,1h),6.32(d,j＝7.6hz,1h),4.32(abd,j＝15.6hz,1h),4.16(abd,j＝15.2hz,1h),3.82(d,j＝7.2hz,1h),3.64(s,3h),3.61–3.56(m,1h),3.38(t,j＝10.8hz,1h),2.85(dd,j＝12.0,3.6hz,1h),2.55–2.47(m,4h),2.42–2.36(m,1h),1.95–1.89(m,1h),1.85–1.78(m,2h),1.56–1.48(m,1h),1.46–1.35(m,1h).化合物4’的¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.35–7.32(m,3h),7.23–7.18(m,3h),7.13–7.08(m,3h),6.71(td,j＝7.2,0.9hz,1h),6.59(d,j＝8.0hz,1h),4.59(abd,j＝16.0hz,1h),3.99–3.65(m,2h),3.63–3.58(m,4h),3.30(t,j＝10.1hz,1h),3.15(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),2.76–2.70(m,1h),2.45(s,3h),2.25–2.19(m,1h),1.81–1.62(m,3h),1.35–1.31(m,1h),1.20–1.12(m,1h).

实施例16

化合物5和化合物6的合成：称取萘(1.28g,10.0mmol)置于schenk管中，抽换氮气三次，加入20ml新蒸thf使其完全溶解，后在室温、氮气氛围下加入金属钠(230mg,10.0mmol)，体系在室温条件下搅拌2h得到深蓝色新制钠-萘溶液(0.5m)。称取4(155mg,0.3mmol)置于另一schenk管，抽换氮气三次，加入3ml新蒸thf使其完全溶解，后将其冷至-78℃，在-78℃下滴加新制的钠-萘溶液6ml(0.5m,3.0mmol)，滴毕在-78℃下搅拌半小时，后在-78℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应(蓝色完全消失)，升至室温，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得到化合物5，将化合物5用5ml二氯甲烷溶解，在室温下依次加入et3n(45.5mg,0.45mmol)和boc2o(98.2mg,0.45mmol)，在室温下大约反应半小时后，向体系加入约200mg粗硅胶，减压浓缩除去溶剂，柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,10/1)得到白色泡沫状产物3-22，86.5mg,62％产率，¹hnmr(600mhz,dmso-d6,80℃)δ7.47–7.43(m,4h),7.38–7.36(m,1h),7.11(dt,j＝7.8,1.2hz,1h),7.01(dd,j＝6.6,0.6hz,1h),6.73(td,j＝7.8,0.6hz,1h),6.52(d,j＝7.8hz,1h),4.56(abd,j＝16.2hz,1h),4.32(abd,j＝16.2hz,1h),4.12(d,j＝5.4hz,1h),3.75(s,3h),3.60–3.55(m,2h),3.46–3.42(m,1h),2.70–2.68(m,1h),2.63–2.61(m,1h),2.07–2.01(m,1h),1.83–1.79(m,2h),1.69–1.63(m,1h),1.59–1.57(m,10h).

实施例17

化合物7的合成：称取4(155mg,0.3mmol)置于schenk管中，抽换氮气三次，加入20ml新蒸thf使其完全溶解，后将其冷至0℃，在0℃下滴加dibal-h(1.0minhexane)(0.9ml,0.9mmol)，滴毕在0℃下反应直至原料消失，后向反应体系加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,2/1)得到白色泡沫状产物7，135.4mg,92％产率，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.45(dd,j＝7.2,0.8hz,1h),7.35(d,j＝7.6hz,2h),7.29–7.21(m,5h),7.07–7.03(m,1h),6.73–6.69(m,1h),6.41(d,j＝7.6hz,1h),4.50(abd,j＝14.8hz,1h),4.35(abd,j＝14.8hz,1h),3.61–3.50(m,3h),3.34(t,j＝10.0hz,1h),3.27(d,j＝7.6hz,1h),2.81(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),2.45–2.42(m,4h),1.82–1.64(m,3h),1.60–1.56(m,2h),1.50–1.42(m,1h),1.29–1.20(m,1h).

实施例18

化合物8的合成：称取6(900mg,1.95mmol)置于反应瓶中，抽换氮气三次，加入15ml新蒸thf使其完全溶解，后将其冷至-78℃，在-78℃下滴加二异丙基胺基锂(2.0m四氢呋喃溶液)(3.89ml,7.78mmol)，滴毕在-78℃下反应80分钟，后向反应体系加入苯基溴化硒(1.84g,7.78mmol)的5ml新蒸thf溶液，滴毕在-78℃下反应11小时，用饱和氯化氨淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，旋干后转移至蛋形瓶中，加入20ml二氯甲烷溶解，加入吡啶(1.57ml,19.5mmol)，冷至0℃，在0℃下滴加30％h2o2(2.2g,19.5mmol)，加毕在0℃下反应70分钟，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用1n稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,12/1)得到白色泡沫状产物8，462.1mg,两步52％产率，¹hnmr(600mhz,dmso-d6,80℃)δ7.31–7.21(m,5h),6.97(t,j＝7.8hz,1h),6.82(d,j＝7.2hz,1h),6.74–6.73(m,1h),6.62–6.59(m,1h),6.46(d,j＝7.8hz,1h),4.56(abd,j＝15.6hz,1h),4.49(s,1h),4.45(abd,j＝15.6hz,1h),3.62(s,3h),3.56(dd,j＝11.4,4.2hz,1h),3.45–3.41(m,1h),3.34–3.29(m,1h),3.06–3.04(m,1h),2.25–2.21(m,1h),1.83–1.78(m,1h),1.45(s,9h),1.36–1.33(m,1h).

实施例19

化合物9的合成：

称取8(300mg,0.66mmol)置于schenk管中，抽换氮气三次，加入10ml新蒸二氯甲烷使其完全溶解，后将其冷至-78℃，在-78℃下滴加dibal-h(1.0minhexane)(2.0ml,0.9mmol)，滴毕在-78℃下反应直至原料消失，后向反应体系加甲醇淬灭反应，待反应物回至室温后加入饱和酒石酸钾钠溶液，搅拌2h,用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,2/1)得到对应的醇(239.5mg)。称取醇(830mg,1.92mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入三苯基膦(755mg,2.88mmol)和四氯化碳(955mg,2.88mmol)，室温搅拌至原料消失，旋干柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,20/1→10/1)得到泡沫状产物9，901mg,95％产率。¹hnmr(600mhz,dmso-d6,80℃)δ7.39–7.34(m,4h),7.31–7.29(m,1h),7.05–7.03(m,1h),6.88(d,j＝7.2hz,1h),6.67–6.64(m,2h),5.91(d,j＝6.0hz,1h),4.76(abd,j＝15.0hz,1h),4.51(abd,j＝15.0hz,1h),4.30(dd,j＝10.2,1.8hz,1h),4.27(s,1h),4.15(d,j＝10.2hz,1h),3.56(dd,j＝11.4,4.8hz,1h),3.48–3.45(m,1h),3.35–3.30(m,1h),2.93–2.90(m,1h),2.11–2.06(m,1h),1.84–1.82(m,1h),1.48(s,9h),1.40–1.37(m,1h).

实施例20

化合物10的合成：称取9(1.0g,2.02mmol)和化合物15(1.08g,6.06mmol)以及n,n-二异丙基乙基胺(1.05ml,6.06mmol)置于封管中，加入20ml二氯甲烷溶解，升温至50℃反应24小时，旋干柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,2/1)，得到化合物10，0.72g，60％产率,¹hnmr(600mhz,dmso-d6,80℃)δ7.35–7.29(m,4h),7.23(t,j＝7.2hz,1h),7.04–7.01(m,1h),6.87(d,j＝7.2hz,1h),6.66–6.62(m,2h),5.84(d,j＝6.0hz,1h),4.93(s,2h),4.85(d,j＝11.4hz,1h),4.71(d,j＝11.4hz,1h),4.63(abd,j＝15.6hz,1h),4.39(abd,j＝15.6hz,1h),4.12(s,1h),3.61(dd,j＝10.8,4.2hz,1h),3.46–3.42(m,1h),3.34–3.30(m,1h),2.98–2.95(m,1h),2.10–2.05(m,1h),1.86–1.83(m,1h),1.45(s,9h),1.42–1.39(m,1h).

实施例21

化合物11的合成：称取10(240mg,0.4mmol)和偶氮二异丁腈(66.4mg,0.4mmol)置于反应管中，加入20ml苯溶解，在室温下用注射器加入三正丁基氢化锡(218μl,0.8mmol)，升温至75℃反应4小时，旋干，柱层析(淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯,v/v,3/1)，即得化合物11，50.3mg,24％产率，¹hnmr(600mhz,cdcl2cdcl2,80℃)δ7.24–7.18(m,3h),7.13(d,j＝6.6hz,2h),7.04(t,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝7.2hz,1h),6.66(t,j＝7.2hz,1h),6.57(d,j＝8.4hz,1h),4.48(abd,j＝15.0hz,1h),4.41(abd,j＝15.6hz,1h),4.37(abd,j＝15.6hz,1h),4.21(dd,j＝10.2,3.0hz,1h),4.00–3.94(m,2h),3.73–3.70(m,1h),3.60(d,j＝4.2hz,1h),3.52–3.47(m,1h),3.45–3.41(m,1h),2.32–2.25(m,2h),2.12–2.05(m,2h),1.53–1.45(m,2h),1.40(s,9h).

实施例22

化合物12的合成：称取11(50.0mg,97.2μmol)和量取2,6-二甲基吡啶(56μl,0.49mmol)，置于反应管中，加入3ml二氯甲烷溶解，在室温搅拌状态下，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(70μl,0.39mmol)，滴毕搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干后转移至另一反应管中，加入2ml四氢呋喃溶解，加入三乙胺et3n(17μl,126.8μmol)，滴入碘甲烷(8μl,126.8μmol)，室温搅拌3小时后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(淋洗剂为石油醚/丙酮/三乙胺,v/v/v,9/1/0.3％),即得到化合物12，21.2mg,两步51％产率，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.30–7.25(m,3h),7.18–7.16(m,2h),7.09–7.05(m,1h),6.72–6.69(m,1h),6.61(d,j＝7.6hz,1h),4.59(abd,j＝15.2hz,1h),4.55–4.46(m,2h),4.31(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),4.11(t,j＝11.2hz,1h),4.00(abd,j＝15.6hz,1h),3.65(d,j＝4.4hz,1h)，3.28–3.19(m，1h)，2.56–2.45(m，2h)，2.27(s，3h)，2.25–2.18(m，2h)，2.02–1.93(m,1h),1.76–1.70(m,1h),1.63–1.52(m,2h).

实施例23

化合物13的合成：称取12(17.0mg,39.85μmol)置于氢化管中，加入甲醇2ml，乙酸乙酯2ml溶解，加入10％湿钯碳126.6mg，通入氢气氢化至原料消失，释放氢气，过滤除去钯碳，旋干后转移至另一反应管中，加入乙酸2ml溶解，加入乙酸酐(11.2μl,119.0μmol)反应3小时，旋干，用二氯甲烷熔解粗产物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶制备板分离(洗脱剂为二氯甲烷\甲醇，v/v,20\1)，即得化合物13，7.3mg,两步48％产率，¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝7.6hz,1h),7.21(t,j＝8.0hz,1h),7.08–7.03(m,2h),5.06(d,j＝4.8hz,1h),4.93(dd,j＝11.2,3.2hz,1h),4.56–4.45(m,2h),3.78(t,j＝11.2hz,1h),3.36–3.29(m,1h),2.70–2.67(m,1h),2.47–2.36(m,2h),2.41(s,3h),2.34(s,3h),2.13–1.90(m,4h),1.78–1.71(m,1h).

应用实施例

经生物活性测试表明，化合物1a-1v、2-13对于肿瘤细胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明显的抑制作用；

优选化合物1h,1i,1k,1p1q,1r,2,3,4,7,8,11,12和13，对于肿瘤细胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明显的抑制作用，细胞存活率可以达到50％以下的水平。

更优选化合物1p,1q,4和8,对于肿瘤细胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明显的抑制作用，细胞存活率可以达到40％以下的水平。

最优选化合物1p对于肿瘤细胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明显的抑制作用，细胞存活率可以达到30％以下的水平。

化合物1h,1k,1l,1m,1r,3,4和13对于氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性，其ic50可达16.6-57μm。

优选化合物1k,1m,4和13对于氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性，其ic50可达16.6-30.2μm。

最优选化合物13，对于氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性，其ic50可达16.6μm。