香茅醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法与流程

本发明涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，尤其是一种香茅醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。

背景技术：

经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems,tdds)是药物经过皮肤吸收，进入体循环而产生疗效的一类新制剂。tdds一经出现，就以其持久、恒定和可控的血药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此，为了使更多的药物开发成tdds，寻找增加药物透过量的方法是tdds研究的当务之急。应用促透剂的化学促透法是最古老的方法，但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。萜类促透剂大多来源于天然产物(挥发油)，具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但包括萜品醇在内的萜类化合物的挥发性，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。常用的萜类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、香茅醇等，l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造，制备了17种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促透剂(ligangzhao,liangfang,yongnanxu,etal.transdermaldeliveryofpenetrantswithdifferinglipophilicitiesusingo-acylmentholderivativesaspenetrationenhancers.eurjpharmbiopharm,2008,69:199–213；ligangzhao,liangfang,yongnanxu,etal.effectofo-acylmentholontransdermaldeliveryofdrugswithdifferentlipophilicity.intjpharm,2008,352:92–103)，并申请了专利(专利证书号：zl200710158246.1)。α-萜品醇是一种对人体有益的挥发油类物质，同时它还能促进利多卡因(smohammadi-samani,ajamshidzadeh,hmontaseri,mrangbar-zahedani,rkianrad.theeffectsofsomepermeabilityenhancersonthepercutaneousabsorptionoflidocaine.pakjpharmsci,2010,23:83–88.)、姜黄素(jyfang,cfhung,hcchiu,jjwang,tfchan.efficacyandirritancyofenhancersonthein-vitroandin-vivopercutaneousabsorptionofcurcumin.jpharmpharmacol,2003,55:593-601)、雌二醇(dmonti,pchetoni,sburgalassi,mnajarro,mfsaettone,boldrinie.effectofdifferentterpene-containingessentialoilsonpermeationofestradiolthroughhairlessmouseskin.intjpharm,2002,26:237:209-214)等多种药物的经皮吸收，也是一种较为常见的天然促透剂，α-萜品醇申请者已对其进行了结构改造，制备了11种衍生物，并从中筛选出了较α-萜品醇低毒、高效、不挥发的促透剂，并申请了专利(专利证书号：zl201510006421.x)。香茅醇与α-萜品醇结构相似，有研究表明香茅醇对多种药物也具有显著的经皮促透作用(jyfang,thtsai,yylin.transdermaldeliveryofteacatechinsandtheophyllineenhancedbyterpenes:amechanisticstudy.biolpharmbull,2007，30:343-349；chliu,fychang,dkhung.terpenemicroemulsionsfortransdermalcurcumindelivery:effectsofterpenesandcosurfactants.colloidssurfbbiointerfaces,2011,82:63-70；rm,varman,ssingh.investigationofeffectsofterpeneskinpenetrationenhancersonstabilityandbiologicalactivityoflysozyme.aapspharmscitech,2012,13:1084-1090)，但是其沸点低，易挥发，在制剂中的含量不稳定。本发明人对其进行了结构改造，合成了系列脂肪酸酯衍生物，并对其促渗透活性进行了系统研究。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种具有促透活性的香茅醇脂肪酸酯衍生物及在经皮给药制剂中的应用及其制备方法。

本发明采用如下技术方案：

一种香茅醇脂肪酸酯衍生物，该衍生物的结构通式如下：

衍生物的优选方案如下：

香茅醇为天然或合成(±)-香茅醇、(+)-香茅醇、(-)-香茅醇；脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。

饱和脂肪酸为c2～c18的直链脂肪酸或r＝c1～c17，不饱和脂肪酸的r为：(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。

所述的饱和脂肪酸包括丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸和十八酸；所述的不饱和脂肪酸为油酸。

香茅醇脂肪酸酯衍生物的应用所采用的技术方案是：

采用香茅醇脂肪酸酯衍生物作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。

衍生物的应用所选用的优选方案是：

经皮给药制剂分别是：贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。

所述的药物成分为：双氯芬酸钾、吲哚美辛、酮洛芬、奥昔布宁、氟比洛芬、比索洛尔、利多卡因、司来吉兰或硝酸异山梨酯。

所述压敏胶是硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶。

所述的贴剂是通过如下方法制备的：将压敏胶中加入双氯芬酸钾后，搅拌直至药物完全溶于压敏胶溶液；之后，加入吸收促透剂(香茅醇脂肪酸酯衍生物或其它常规促透剂)及甘油、乙酸乙脂和羟丙基纤维素，继续搅拌，直至形成均一溶液；随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，冲切成7×7cm2大小，即得双氯芬酸钾贴剂。

香茅醇脂肪酸衍生物的有效用量为0.5％-20％(w/w)。

香茅醇脂肪酸衍生物的最佳用量为3％-10％(w/w)。

香茅醇脂肪酸酯衍生物的制备方法，所采用的技术方案是：

一种香茅醇脂肪酸酯衍生物的制备方法，香茅醇脂肪酸酯衍生物通过制备脂肪酰氯后与香茅醇进行反应后得到香茅醇脂肪酸酯衍生物。

香茅醇脂肪酸酯衍生物的制备方法，所采用的优选方案是：

香茅醇脂肪酸酯衍生物通过与氯化亚砜反应，制备脂肪酸脂。

脂肪酰氯与香茅醇进行反应，制备过程中所用溶剂为除去水的低毒有机溶剂。

香茅醇为天然或合成(±)-香茅醇、(+)-香茅醇、(-)-香茅醇中的一种；脂肪酸是c2～c18的饱和直链脂肪酸或油酸中的一种。

收集不同化学结构的脂肪酸，按照如下所示的合成路线，合成香茅醇酯类衍生物；化合物1-11，均采如下用路线合成：

本发明所合成的上述11种香茅醇衍生物可作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等)，也可利用衍生物的低挥发性作为香茅醇替代品而用于含有香茅醇的外用制剂中。

本发明所述的化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物的透过能力，也可作为香料，掩盖制剂的不良气味，有广泛的潜在应用前景；制备方法适合于工业化生产，安全，易于保存。

附图说明

图1为：应用于贴剂中香茅醇脂肪酸酯促进双氯芬酸钾的透皮吸收累积透过量图。

图2为：应用于贴剂中香茅醇脂肪酸酯促进吲哚美辛的透皮吸收累积透过量图。

图3为：应用于贴剂中香茅醇脂肪酸酯促进酮洛芬的透皮吸收累积透过量图。

图4为：应用于贴剂中香茅醇脂肪酸酯促进奥昔布宁的透皮吸收累积透过量图。

图5为：应用于贴剂中香茅醇脂肪酸酯促进吲氟比洛芬的透皮吸收累积透过量图。

图6为：应用于贴剂中香茅醇脂肪酸酯促进比索洛尔的透皮吸收累积透过量图。

图7为：应用于贴剂中香茅醇脂肪酸酯促进利多卡因的透皮吸收累积透过量图。

图8为：应用于贴剂中香茅醇脂肪酸酯促进司来吉兰的透皮吸收累积透过量图。

图9为：应用于贴剂中香茅醇脂肪酸酯促进硝酸异山梨酯的透皮吸收累积透过量图。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明做进一步的详细描述：

实施例1：

取丙酸14.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)的香茅醇四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(体积比15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体17.64g，产率为：91％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:211.3[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.2-1.9(m,6h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例2：

取丁酸17.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体19.91g，产率为：91.4％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:225.3[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.2-1.8(m,8h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例3：

取己酸23.2g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体20.77g，产率为：91.4％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:253.4[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,12h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例4：

取庚酸26g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体24.41g，产率为：91％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:267.4[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,14h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例5：

取辛酸28.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体259.4g，产率为：90％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:281.4[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,16h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例6：

取癸酸34.4g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体30.83g，产率为：93.5％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:309.5[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,20h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例7：

取十二酸40g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体30.62g，产率为：90.5％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:337.5[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.68(m,2h),2.3-1.8(m,24h),1.68(s,3h),1.60(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例8：

取十四酸45.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体32.6g，产率为：89％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:365.5[m+1]+,1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.66(m,2h),2.3-1.8(m,28h),1.67(s,3h),1.601(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例9：

取十六酸51.2g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得白色固体34.3g，产率为：87％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:393.6[m+1]+,1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.66(m,2h),2.3-1.8(m,32h),1.67(s,3h),1.601(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例10：

取十八酸56.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得白色固体35.9g，产率为：85％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:421.6[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.66(m,2h),2.3-1.7(m,36h),1.67(s,3h),1.601(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例11：

取油酸56.4g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.4g(0.1mol)香茅醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得微黄色液体36.14g，产率为：84％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:419.6[m+1]+；1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ5.10(t,j＝7.5hz,1h),3.66(m,2h),2.38(2h,t,j＝7.4hz)，2.3-1.7(m,32h),1.67(s,3h),1.601(s,3h),1.7-1.52(m,3h),1.4-1.1(m,3h),0.91(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例12：在贴剂中香茅醇衍生物促进双氯芬酸钾的透皮吸收

皮肤的制备：取体重180g～220g的雄性大鼠，腹腔注射1ml质量比是25％的乌拉坦溶液麻醉，剪去腹部毛，处死，取下脱毛皮肤，剥离皮下粘连组织，选完整皮肤用生理盐水冲洗3次，－20℃冰箱短期保存(7天内用完)，备用。

贴剂的制备：在30ml样品瓶中，装入丙烯酸酯压敏胶。在添加双氯芬酸钾后，在300rpm下搅拌直至药物成分完全溶于压敏胶溶液。之后加入吸收促透剂及其他成分(如表1所示)，继续搅拌，直至形成均一溶液。随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，冲切成7×7cm²大小，即得双氯芬酸钾贴剂。

表1

方法：经皮吸收试验采用水平式双室扩散池，将制备好的双氯芬酸钾贴剂贴敷于处理好的皮肤角质层一侧，以ph7.4的磷酸盐缓冲溶液为接收液，用hplc测定接收池中药物量，计算累积透过量和透过流通量。其中双氯芬酸钾贴剂中促透剂的浓度为(0或5％香茅醇或与5％香茅醇等摩尔浓度)。

实施例13：

除用吲哚美辛代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。

表2

实施例14：

除用酮洛芬代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。

表3

实施例15：

除用奥昔布宁代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。

表4

实施例16：

除用氟比洛芬代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。

表5

实施例17：

除用比索洛尔代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。

表6

实施例18：

除用利多卡因代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。

表7

实施例19：

除用司来吉兰代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。

表8

实施例20：

除用硝酸异山梨酯代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。

表9