一种无定型依鲁替尼的制备方法与流程

本发明涉及特定形态原料药的制备，尤其涉及一种无定型依鲁替尼的制备方法。

背景技术：

依鲁替尼（ibrutinib）是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的新药，该药通过与靶蛋白btk活性位点半胱氨酸残基(cys-481)选择性地共价结合,不可逆性地抑制btk,从而有效地阻止肿瘤从b细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局(fda)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌—套细胞淋巴瘤(mcl)，2014年7月fda批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(cll)的治疗。其商品名为imbruvica，其化学名称为：1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构式如下：

式i

专利wo2016207172,wo2013184572,wo2016127960，cn201510952168等现有技术公开了依鲁替尼若干种晶型及其无定型产品。并且发现与其它晶型原料药分子不同之处在于，无定型态的依鲁替尼具备相对较高的溶解速率，并且无定型态的依鲁替尼亦具备较高的稳定性，长时间存储过程中不会自发的转化成其它类型的晶型。无定型态的依鲁替尼在多种湿度条件下亦不会强烈吸收空气中水分，也不会因此而发生晶型的转变。综合来看，无定型态的依鲁替尼既具备较高的溶解速率，也具备非常好的稳定性，使得无定型依鲁替尼在制备商品化药品中具有明显的优势。

无定型态的依鲁替尼目前已报道的技术文献有：

专利wo2013184572中采用二氯甲烷等溶剂制备依鲁替尼溶液，然后经过快速蒸发溶剂获得无定型依鲁替尼，该方法对设备条件要求较高，且生成过程中容易混入其它晶型的依鲁替尼，导致成分纯度低；

专利wo2016079216报道了以依鲁替尼为原料制备出其二氯甲烷、苯甲醚、氯苯等溶剂合物，所制备的溶剂合物经过热挤压、脱溶、喷雾干燥或冷冻干燥得到无定型态的依鲁替尼，同样该方法对设备条件要求较高，且热挤压和喷雾干燥导致不同区域结晶条件不一致，所制备的产品纯度低；

专利wo2016088074报道了依鲁替尼的醇溶液经过蒸发溶剂制备无定型依鲁替尼，还报道了采用极性非质子溶剂与不良溶剂反加的方法，制备无定型态的依鲁替尼，极性非质子溶剂包括dmf，dma，nmp或dmso；不良溶剂包括c1~10的烷烃或水，该方法所采用的溶剂生物毒性较高，所制备的无定型产品中溶剂残留导致较高的生物毒性；

专利wo2016088074给出了采用其它晶型通过长时间高温加热获得无定型依鲁替尼的方法，由于长时间加热药物分子，使得所产生产品的杂质含量较高，实用价值低；

专利wo2017085628同时给出了两种制备无定型依鲁替尼的工艺：一种是采用乙二醇二甲醚、乙醇做良性溶剂，水做不良溶剂，反加法制备出无定型依鲁替尼，同时专利cn201510952168.7也给出了这种制备方法。另一种采用蒸发依鲁替尼的乙二醇单甲醚、1，4二氧六环、甲基乙基酮、甲醇等溶液，通过控制蒸发温度，制备出无定型依鲁替尼。但该专利给出的这两类方法必须使依鲁替尼在乙二醇二甲醚、乙醇溶液中形成饱和状态，然后再采用反加法制备无定型依鲁替尼。处于饱和态的依鲁替尼溶液在初步加入反溶剂体系过程中，会因微弱的局部条件变化导致不同晶型的依鲁替尼产生，使得所制备的无定型依鲁替尼纯度不够。且乙二醇二甲醚极性不够、乙醇油溶性低，导致依鲁替尼的饱和溶液浓度较低，不能有效提高无定型依鲁替尼的生产效率。

目前制备无定型依鲁替尼的方法多采用严格控制温度蒸发溶剂、冻干或控制温度下不同极性溶剂反加等方法，造成操作复杂不具备工业推广使用价值，制备的无定型产品纯度不高，混有毒性溶剂，产品带有混晶等现象。

因此目前亟需一种简洁高效的无定型依鲁替尼制备工艺，解决目前无定型依鲁替尼生产工艺复杂，生产成本高、收率低的问题。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种无定型依鲁替尼的制备方法，解决现在无定型依鲁替尼制备工艺复杂，收率低及混有其它晶型的问题。

技术方案

一种无定型依鲁替尼的制备方法，步骤包括：

a.将依鲁替尼溶于乙二醇单烷基醚中配制得到溶液；

b.将所配制的依鲁替尼的乙二醇单烷基醚的溶液加入至水中，并搅拌0.5~6h；

c.滤出生成的固体，并将滤除的固体置于水中打浆0.2~5h；

d.过滤出打浆处理后的固体，并采用去离子水洗涤后，干燥得到无定型依鲁替尼。

进一步，步骤a中所述乙二醇单烷基醚结构如式ii：

式ii

式ii中r选自c1~6的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基，最优选为甲基或乙基。

进一步，步骤a中所配置的依鲁替尼的乙二醇单烷基醚的溶液浓度为从0.01g/l至饱和浓度的任意浓度。本领域的技术人员可以理解的是，过低的浓度虽然可以采用本方法制备无定型依鲁替尼，但较低的浓度所制备依鲁替尼无定型产品的收率和效率均较低，不具备生产应用的价值；而所要求的浓度一旦超过同等温度压力下的饱和浓度，该浓度的溶液将不容易配制得到、且该浓度处于过饱和状态，溶液系统不稳定而容易自发析出其它晶型，不适于制备均一的无定型依鲁替尼产品。

进一步，步骤a中所述依鲁替尼可以选自各种晶型或者混合晶型的依鲁替尼。由于最终配制的产品为依鲁替尼的溶液，所以本领域的技术人员可以知晓，无论采用何种晶型的依鲁替尼配制溶液，除了配制过程中的溶解速度区别外，所配制得到的依鲁替尼溶液组成是相同的，并不影响后续的操作步骤。

进一步，步骤a配制依鲁替尼溶液过程中，温度控制在-10~60℃。但本领域的技术人员可以理解的是，即使进一步提升配制依鲁替尼溶液的温度，所配制的依鲁替尼的乙二醇单烷基醚溶液的成分是一致的，并不影响后续的操作步骤。但是过高的溶液温度会导致依鲁替尼分子热分解或产生其它化学变化，导致所配制的依鲁替尼溶液纯度降低，不利于无定形依鲁替尼的制备。

进一步，步骤b中依鲁替尼的乙二醇单烷基醚溶液的体积与水的体积比为1：1~20，优选为1:1~12。

进一步，步骤b中依鲁替尼的乙二醇单烷基醚的溶液通过缓慢滴加的方式加入搅拌的水中。

进一步，步骤b中依鲁替尼的乙二醇单烷基醚的溶液滴加至水相的操作中，操作控制混合体系的温度在-10~50℃。过高或过低温度导致制备的无定型依鲁替尼产品中混有其它晶型，或者颗粒内部包有不便于去除的水或醚类溶剂，使得所制备的无定型依鲁替尼纯度不高。

有益效果

本技术方案提供一种制备无定型依鲁替尼的方法，该方法不同于现有技术中的制备工艺，本方案采用乙二醇单烷基醚作为良性溶剂，水作为不良溶剂，通过控制反应条件实现无定型依鲁替尼的制备。本技术方案采用乙二醇单烷基醚和水做溶剂，溶剂毒性低，所制备的无定型依鲁替尼溶剂残留量少，无定型依鲁替尼中混有的其它晶型少，纯度高。并且该方法操作温度条件适用范围宽，操作成本低。整个制备工艺的流程简单，工艺的收率较高。

附图说明

图1为实施例1制备的无定型依鲁替尼pxrd图谱；

图2为实施例2制备的无定型依鲁替尼pxrd图谱；

图3为实施例3制备的无定型依鲁替尼pxrd图谱；

图4为实施例4制备的无定型依鲁替尼pxrd图谱；

图5为实施例5制备的无定型依鲁替尼pxrd图谱；

图6为实施例6制备的无定型依鲁替尼pxrd图谱；

图7为实施例7制备的无定型依鲁替尼pxrd图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明。

以下实施例所制备的无定型依鲁替尼产品采用cu-kα辐射，以2θ角度表示x-射线粉末衍射（pxrd）的谱图进行晶型鉴定。

x-射线粉末衍射仪器：日本理学ultimaivx-射线粉末衍射仪；发生器(generator)kv：40kv；发生器(generator)ma：40ma；发散狭缝：1.0mm；索拉狭缝：0.4°；起始的2θ：3.000°，连续扫描，步长0.02°，速度8°/min，扫描范围:3.0000°～45.000°。

实施例1以乙二醇单甲基醚做良性溶剂制备无定型依鲁替尼

准确称取依鲁替尼3.0g，置于30ml容积的单口圆底烧瓶中，然后向其中加入6ml乙二醇单甲醚，在45℃下搅拌至溶液澄清。然后另取200ml容积的单口圆底烧瓶，并加入18ml去离子水和搅拌磁子，维持体系处于45℃，并在搅拌过程中将制备的依鲁替尼乙二醇单甲醚溶液逐滴滴入搅拌的水中，滴加完毕后继续在45℃下搅拌2h，然后过滤出固体，将滤出的固体加入100ml去离子水中打浆1h，过滤出打浆的固体，并采用去离子水洗涤后，真空干燥固体至恒重，得到固体依鲁替尼2.55g，收率为85%。pxrd测试图如附图1所示，可见所制备的依鲁替尼为无定型产品。

实施例2以乙二醇单乙基醚做良性溶剂制备无定型依鲁替尼

配制40℃下，依鲁替尼在乙二醇单乙基醚饱和溶液6ml，置于30ml容积的单口圆底烧瓶中。然后另取250ml容积的单口圆底烧瓶，并加入80ml去离子水和搅拌磁子，在搅拌过程中将制备的依鲁替尼乙二醇单乙基醚溶液逐滴滴入搅拌的水中，滴加完毕后继续在40℃下搅拌3h，然后过滤出固体，将滤出的固体加入30ml去离子水中打浆0.3h，过滤出打浆的固体，并采用去离子水洗涤后，真空干燥固体至恒重，得到固体依鲁替尼2.85g。pxrd测试图如附图2所示，可见所制备的依鲁替尼为无定型产品。

实施例3以乙二醇单丙基醚做良性溶剂制备无定型依鲁替尼

准确称取依鲁替尼2.53g，置于30ml容积的单口圆底烧瓶中，然后向其中加入6ml乙二醇单丙基醚，搅拌至溶液澄清。然后另取250ml容积的单口圆底烧瓶，并加入55ml去离子水和搅拌磁子，在搅拌过程中将制备的依鲁替尼乙二醇单丙基醚溶液逐滴滴入搅拌的水中，滴加完毕后继续在30℃下搅拌4h，然后过滤出固体，将滤出的固体加入15ml去离子水中打浆3h，过滤出打浆的固体，并采用去离子水洗涤后，真空干燥固体至恒重，得到固体依鲁替尼2.15g，收率为85%。pxrd测试图如附图3所示，可见所制备的依鲁替尼为无定型产品。

实施例4以乙二醇单异丙基醚做良性溶剂制备无定型依鲁替尼

准确称取依鲁替尼1.74g，置于30ml容积的单口圆底烧瓶中，然后向其中加入6ml乙二醇单异丙基醚，搅拌至溶液澄清。然后另取250ml容积的单口圆底烧瓶，并加入40ml去离子水和搅拌磁子，在搅拌过程中将制备的依鲁替尼乙二醇单异丙基醚溶液逐滴滴入搅拌的水中，滴加完毕后继续在20℃下搅拌5h，然后过滤出固体，将滤出的固体加入40ml去离子水中打浆1h，过滤出打浆的固体，并采用去离子水洗涤后，真空干燥固体至恒重，得到固体依鲁替尼1.55g，收率为89%。pxrd测试图如附图4所示，可见所制备的依鲁替尼为无定型产品。

实施例5以乙二醇单正丁基醚做良性溶剂制备无定型依鲁替尼

准确称取依鲁替尼1.19g，置于15ml容积的单口圆底烧瓶中，然后向其中加入6ml乙二醇单正丁基醚，在25℃下搅拌至溶液澄清。然后另取100ml容积的单口圆底烧瓶，并加入30ml去离子水和搅拌磁子，在搅拌过程中将制备的依鲁替尼乙二醇单正丁基醚溶液逐滴滴入搅拌的水中，滴加完毕后继续在20℃下搅拌5h，然后过滤出固体，将滤出的固体加入30ml去离子水中打浆2h，过滤出打浆的固体，并采用去离子水洗涤后，真空干燥固体至恒重，得到固体依鲁替尼1.05g，收率为88%。pxrd测试图如附图5所示，可见所制备的依鲁替尼为无定型产品。

实施例6以乙二醇单叔丁基醚做良性溶剂制备无定型依鲁替尼

准确称取依鲁替尼2.94g，置于30ml容积的单口圆底烧瓶中，然后向其中加入6ml乙二醇单叔丁基醚，在25℃下搅拌至溶液澄清。然后另取50ml容积的单口圆底烧瓶，并加入28ml去离子水和搅拌磁子，在搅拌过程中将制备的依鲁替尼的乙二醇单叔丁基醚溶液逐滴滴入搅拌的水中，滴加完毕后继续在0℃下搅拌0.2h，然后过滤出固体，将滤出的固体加入13ml去离子水中打浆3.8h，过滤出打浆的固体，并采用去离子水洗涤后，真空干燥固体至恒重，得到固体依鲁替尼2.5g，收率为85%。pxrd测试图如附图6所示，可见所制备的依鲁替尼为无定型产品。

实施例7以乙二醇单正己基醚做良性溶剂制备无定型依鲁替尼

准确称取依鲁替尼3.04g，置于10ml容积的单口圆底烧瓶中，然后向其中加入6ml乙二醇单正己基醚，在25℃下搅拌至溶液澄清。然后另取50ml容积的单口圆底烧瓶，并加入8ml去离子水和搅拌磁子，维持零下5℃并在搅拌过程中将制备的依鲁替尼的乙二醇单正己基醚溶液逐滴滴入搅拌的水中，滴加完毕后继续在零下5℃下搅拌0.5h，然后过滤出固体，将滤出的固体加入12ml去离子水中打浆1h，过滤出打浆的固体，并采用去离子水洗涤后，真空干燥固体至恒重，得到固体依鲁替尼2.55g，收率为84%。pxrd测试图如附图7所示，可见所制备的依鲁替尼为无定型产品。

本技术方案采用乙二醇单烷基醚作为制备无定型依鲁替尼产品的良性溶剂，是基于以上大量实验数据得出的。该类溶剂同时具备强极性的羟基、极性的醚基团和亲油性的烷基链，实验发现乙二醇单烷基醚作为良性溶剂时，能够利用羟基、醚和烷基链结构共同形成对依鲁替尼良好溶解。将溶液加入水中后，原本与依鲁替尼分子亲和的羟基转为与水分子亲和，鉴于水的摩尔浓度远大于乙二醇单烷基醚分子，从微观分子的角度看，乙二醇分子游离的羟基将更多的与水分子形成氢键而络合；同时醚键也因水分子氢键作用而减弱对依鲁替尼的溶解性。单纯依靠烷基链并不能维持依鲁替尼原本的溶解度，因而依鲁替尼因为溶解度降低，而在混合相中逐步析出，经过一系列数据测试发现，当乙二醇单烷基醚的烷基链长度不超过6个碳原子时，通过设定反应条件，可使得这种方法所形成的依鲁替尼为无定型结构。