本发明属于生物材料领域，具体涉及α-氰基丙烯酸烷基酯单体的制备方法及其提纯方法、应用。
背景技术：
α-氰基丙烯酸异丁酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯三种α-氰基丙烯酸烷基酯单体，由于存在氰基【-cn】和羰基【-c＝o】两个吸电子基团，能与皮肤表面微量水分及体液内的羰基【-oh】和氨基【-nh2】等阴离子基团反应，能迅速引发α-氰基丙烯酸异丁酯单体聚合，5-15秒后在皮肤表面形成保护膜，可将皮肤紧密粘合，使组织与细菌隔离。胶膜的粘接强度大于伤口的自然拉力，可将皮肤紧密粘合，并在凝血酶和纤维蛋白的作用下起到立即止血、凝血的作用；在生物学评价中，经过试验其细胞毒性、皮内反应、皮肤致敏、溶血、遗传毒性、植入、亚慢性毒性均符合要求，另外，还具有在体内分解、排泄等特点；较优异的性能令他用于血管粘接、肠管和食管在吻合粘接、皮肤切口粘接、渗出液的封闭、缺损组织的修补、瘘孔的封闭，以及脏器手术中的止血等。
目前发现α-氰基丙烯酸异丁酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯三种α-氰基丙烯酸烷基酯单体由于纯度不够而导致胶层脆性大，固化物较硬，止血不充分，粘合强度不高，脱落时间较长。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种α-氰基丙烯酸烷基酯单体的制备方法及其提纯方法、应用，旨在通过缩聚反应、解聚反应解决α-氰基丙烯酸烷基酯单体的纯度问题，以及解决胶层脆性大，固化物较硬，止血不充分，粘合强度不高，脱落时间较长等问题。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种α-氰基丙烯酸烷基酯单体的提纯方法，其特征在于，通过将α-氰基丙烯酸烷基酯单体粗产品进行缩聚反应、解聚反应完成提纯；
其中，缩聚反应使用到的辅助试剂有甲醛、催化剂哌啶、十二烷基硫酸钠、纯化水以及碱性催化剂磷酸；解聚反应使用到的辅助试剂有碱性催化剂磷酸、增塑剂磷酸三甲苯酯、阻聚剂对苯二酚、脱水剂p2o5，以及接收瓶内的试剂对苯二酚、p2o5、二氧化硫保护气。
进一步的技术方案在于，所述缩聚反应使用到的辅助试剂配比为：
α-氰基丙烯酸烷基酯单体粗产品：xg
甲醛：x/141×30/0.37g
催化剂哌啶：x/141×85×0.007/0.02g
十二烷基硫酸钠：x/141g
纯化水：x/141×100g
碱性催化剂磷酸：x/141×1.5/1.685ml
其中x>0。
进一步的技术方案在于，所述解聚反应使用到的辅助试剂配比为：
α-氰基丙烯酸烷基酯单体缩合物：yg
碱性催化剂磷酸：y/100ml
增塑剂磷酸三甲苯酯：y/10ml
阻聚剂对苯二酚：2y/100g
脱水剂p2o5：4y/100g
接收瓶内的试剂：对苯二酚：y/100g，p2o5，2y/100g，二氧化硫保护气
其中，y>0。
进一步的技术方案在于，所述方法用于对α-氰基丙烯酸异丁酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯三种α-氰基丙烯酸烷基酯单体提纯。
进一步的技术方案在于，其具体步骤为：
(1)缩聚反应
在水浴加热环境下将十二烷基硫酸钠用纯化水溶化，然后加入α-氰基丙烯酸烷基酯单体粗产品搅拌溶解，随后在温度为49.3℃时滴加甲醛溶液，在温度为50℃时滴加哌啶催化剂溶液进行反应，在温度为82℃时通过搅拌加快反应；在反应完毕时加入磷酸中和哌啶，将产物水洗制得到α-氰基丙烯酸烷基酯单体缩合物；
(2)解聚反应
将α-氰基丙烯酸烷基酯单体缩合物、磷酸三甲苯酯、磷酸、阻聚剂对苯二酚按比例加入到三口瓶中，在油浴环境下用接收瓶冷凝回收馏分，解聚温度控制在160℃-180℃之间，接收80℃-120℃之间馏分作为粗产品,解聚时间控制在3-3.5个小时，完成后在二氧化硫保护气的条件下再次对粗产品进行精制，油浴温度缓慢升高，每次升高3℃；收取蒸温处于80℃-120℃之间的胶液，对胶液进行称量，按比例加入阻聚剂对苯二酚摇晃均匀，塞紧胶塞，避光、干燥保存，完成提纯。
进一步的技术方案在于，一种α-氰基丙烯酸烷基酯单体的制备方法和提纯方法，先利用酯交换反应制备α-氰基丙烯酸烷基酯单体粗产品。
进一步的技术方案在于，用于制备α-氰基丙烯酸异丁酯中，酯交换反应所使用试剂配比为：
氰乙酸乙酯:zmol
异丁醇:2zmol
催化剂浓硫酸:zml
其中，z>0。
进一步的技术方案在于，其制备步骤为：
一、酯交换反应过程步骤：
准确量取氰基乙酸乙酯、异丁醇、浓硫酸加入三口烧瓶中，注意边滴加边摇晃，以防局部过浓；物料加完后，将三口瓶坐入恒温加热磁力搅拌油浴锅中，安装带有温度计的精馏柱，再将温度计插入三口瓶中测釜温，另一端口用胶塞塞紧，在精馏柱滴液管端口连接冷凝管，将量筒放置于冷凝管出液口下方接收乙醇；打开冷凝水及油浴锅开关，油浴温度初设为60℃，温度稳定后升温，每十分钟升高10℃，油浴温度到达90℃后，改为缓慢升温，每次升高3℃，油浴温度升到120℃-125℃时，开始接收乙醇，控制蒸温于78℃-83℃之间；随着乙醇收量的增加，温度逐渐上升，当蒸温升至90℃时，开始收取异丁醇，收取异丁醇的蒸温一般控制在90℃-108℃之间，此时油浴温度控制在130℃-160℃之间，异丁醇收完后，关掉电源、水源，将三口瓶从油浴中取出降温，当温度降至≤50℃时，将三口瓶内液体倒入梨形分液漏斗中，用饱和氯化钠溶液洗涤；洗涤时要充分摇晃，然后放回铁架台静置澄清45分钟后，放掉下层清液，再用10％无水碳酸钠溶液洗涤，静置30分钟后放掉下层清液；再次用饱和氯化钠溶液洗涤，静置45分钟后放掉下层清液；梨形漏斗中液体静置到ph值为7时，即可取得粗酯氰乙酸异丁酯；
二、缩聚反应
向水浴反应釜中加入二分之一容积的纯化水，安装上温度计和搅拌棒室温下向水浴反应釜加入定量的纯化水和十二烷基硫酸钠，开启电动搅拌器，控制搅拌速率约208转/分左右，搅拌20-25分钟，待十二烷基硫酸钠完全溶化后，调节搅拌转速至约625转/分钟，室温下加入粗酯氰乙酸异丁酯，搅拌30分钟后加入浓度为37％的甲醛溶液，滴加速度控制为不间断滴加，将水浴温度设定为49.3℃待釜温升至50℃时，加入浓度为2％的哌啶催化剂溶液，此反应为放热反应，反应时釜温可升至75℃左右；此时设定水浴温度为83.9℃，温度计晃动较大时，移走温度计；当水浴锅温度升至80℃时，设定水浴锅温度为82℃，同时降低搅拌速率至500转/分钟左右，搅拌反应3小时，反应进行到2小时45分钟时，加入定量磷酸中和哌啶，搅拌15分钟后停止反应，关闭水浴反应釜，取出缩合物，将缩合物倒入盛有纯化水的搪瓷盆内，缩合物逐渐变为松脆固体，将其掰碎并捣成细小粉末在搪瓷盆中搅拌投洗，倒入安装好的布什漏斗中，打开真空泵，进行减压抽滤，再用纯化水淋洗多次，抽滤直至不在有水滴滴落抽滤结束后将布氏漏斗中的缩合物粉末转到搪瓷盘中，称量得到缩合物聚α-氰基丙烯酸异丁酯净重；
三、解聚反应
将缩合物聚α-氰基丙烯酸异丁酯、磷酸三甲苯酯、磷酸、阻聚剂对苯二酚按比例加入到三口瓶中，摇晃均匀；在油浴反应釜中安装上温度计、蒸馏头(装有温度计读数记为蒸温)、冷凝管、接收瓶；开启真空泵，待系统内压力符合要求后，开通冷却水；油浴温度初设为160℃开始加热,调节搅拌速度，真空度保持于3700mmhg±50mmhg；物料完全熔化后，适当缓慢升高油浴温度，当蒸温达到40℃-50℃时开始出现回流，此时应注意观察接液管处是否滴出前馏分，并记录下前馏温度及时间；待蒸馏温度稳定后前馏收集完毕，放空、停泵,迅速更换接收瓶,向接收瓶内和反应釜中加入定量的对苯二酚以及五氧化二磷；开启真空泵,调节搅拌速率,开始进行解聚；解聚温度控制在160℃-180℃之间，接收80℃-120℃之间馏分作为粗产品,解聚时间控制在3-3.5个小时；解聚结束后，更换新的油浴，将装有粗产品的三口烧瓶放入油浴中，装上冷凝装置(同上午解聚装置一致)进行精制；油浴温度初设为80℃,调节so2进气量,保持气泡每分钟8-12个，开始进行精制；适当缓慢升高油浴温度(每次升高3℃为宜)收取蒸温处于78℃以前的馏分，前馏收尽后，更换接收瓶，调节油浴温度使蒸温处于80℃-120℃之间收取胶液，蒸温最高不可超过120℃；当蒸温降至低于最高蒸温4℃-5℃时，关掉油浴，停真空泵；迅速拆下装置送洗刷室清洗；接收瓶取下后，称量得到胶液净重，按比例加入定量阻聚剂对苯二酚摇晃均匀，塞紧胶塞，放至避光干燥处等待灌装。
进一步的技术方案在于，上述α-氰基丙烯酸烷基酯单体的制备方法在医用胶上的应用。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明制备的医用胶主要成分纯度＞99％；扩散封闭性能好，聚合膜韧性好、聚合热低、粘结强度大等满足了临床需要。产品具有的优势为；1.防止细菌感染；2.加快伤口愈合时间；3.减少疼痛；4.方便操作。
具体实施方式
下面结合本发明实施，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
本发明阐述了一种α-氰基丙烯酸烷基酯单体的提纯方法，其特征在于，其通过将α-氰基丙烯酸烷基酯单体粗产品进行缩聚反应、解聚反应完成提纯；
其中，缩聚反应使用到的辅助试剂有甲醛、催化剂哌啶、十二烷基硫酸钠、纯化水以及碱性催化剂磷酸；解聚反应使用到的辅助试剂有碱性催化剂磷酸、增塑剂磷酸三甲苯酯、阻聚剂对苯二酚、脱水剂p2o5，以及接收瓶内的试剂对苯二酚、p2o5、二氧化硫保护气。
本发明优选实施例中，所述缩聚反应使用到的辅助试剂配比为：
α-氰基丙烯酸烷基酯单体粗产品：xg
甲醛：x/141×30/0.37g
催化剂哌啶：x/141×85×0.007/0.02g
十二烷基硫酸钠：x/141g
纯化水：x/141×100g
碱性催化剂磷酸：x/141×1.5/1.685ml
其中x>0。
本发明优选实施例中，所述解聚反应使用到的辅助试剂配比为
α-氰基丙烯酸烷基酯单体缩合物：xg
碱性催化剂磷酸：y/100ml
增塑剂磷酸三甲苯酯：y/10ml
阻聚剂对苯二酚：2y/100g
脱水剂p2o5：4y/100g
接收瓶内的试剂：对苯二酚：y/100g，p2o5：2y/100g，二氧化硫保护气
其中，y>0。
本发明优选实施例中，所述方法用于对α-氰基丙烯酸异丁酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯三种α-氰基丙烯酸烷基酯单体提纯。
本发明优选实施例中，其具体步骤为：
(1)缩聚反应
在水浴加热环境下将十二烷基硫酸钠用水溶化，然后加入α-氰基丙烯酸烷基酯单体粗产品搅拌溶解，随后在温度为49.3℃时滴加甲醛溶液，在温度为50℃时滴加哌啶催化剂溶液进行反应，在温度为82℃时通过搅拌加快反应；在反应完毕时加入磷酸中和哌啶，将产物水洗得到α-氰基丙烯酸烷基酯单体缩合物；
(2)解聚反应
将α-氰基丙烯酸烷基酯单体缩合物、磷酸三甲苯酯、磷酸、阻聚剂对苯二酚按比例加入到三口瓶中，在油浴环境下用接收瓶冷凝回收馏分，解聚温度控制在160℃-180℃之间，接收80℃-120℃之间馏分作为粗产品,解聚时间控制在3-3.5个小时，完成后在二氧化硫保护气的条件下再次对粗产品进行精制，油浴温度缓慢升高，每次升高3℃；收取蒸温处于80℃-120℃之间的胶液，对胶液进行称量，按比例加入阻聚剂对苯二酚摇晃均匀，塞紧胶塞，避光、干燥保存，完成提纯。
本发明优选实施例中，α-氰基丙烯酸烷基酯单体的制备方法和提纯方法，利用酯交换反应制备α-氰基丙烯酸烷基酯单体粗产品。
本发明优选实施例中，用于制备α-氰基丙烯酸异丁酯中，酯交换反应所使用试剂配比为：
氰乙酸乙酯:zmol
异丁醇:2zmol
催化剂浓硫酸:zml
其中，z>0。
本发明优选实施例中，其制备步骤为：
一、酯交换反应过程步骤：
准确量取氰基乙酸乙酯、异丁醇、浓硫酸加入三口烧瓶中，注意边滴加边摇晃，以防局部过浓；物料加完后，将三口瓶放入恒温加热磁力搅拌油浴锅中，安装带有温度计的精馏柱，再将温度计插入三口瓶中测釜温，另一端口用胶塞塞紧，在精馏柱滴液管端口连接冷凝管，将量筒放置于冷凝管出液口下方接收乙醇；打开冷凝水及油浴锅开关，油浴温度初设为60℃，温度稳定后升温，每十分钟升高10℃，油浴温度到达90℃后，改为缓慢升温，每次升高3℃，油浴温度升到120℃-125℃时，开始接收乙醇，控制蒸温于78℃-83℃之间；随着乙醇收量的增加，温度逐渐上升，当蒸温升至90℃时，开始收取异丁醇，收取异丁醇的蒸温一般控制在90℃-108℃之间，此时油浴温度控制在130℃-160℃之间，异丁醇收完后，关掉电源、水源，将三口瓶从油浴中取出降温，当温度降至≤50℃时，将三口瓶内液体倒入梨形分液漏斗中，用饱和氯化钠溶液洗涤；洗涤时要充分摇晃，然后放回铁架台静置澄清45分钟后，放掉下层清液，再用10％无水碳酸钠溶液洗涤，静置30分钟后放掉下层清液；再次用饱和氯化钠溶液洗涤，静置45分钟后放掉下层清液；梨形漏斗中液体静置到ph值为7时，即可取得粗酯氰乙酸异丁酯；
二、缩聚反应
向水浴釜中加入二分之一容积的纯化水，安装上温度计和搅拌棒室温下向反应釜加入一定量的纯化水和十二烷基硫酸钠，开启电动搅拌器，控制搅拌速率约208转/分左右，搅拌20-25分钟，待十二烷基硫酸钠完全溶化后，调节搅拌转速至约625转/分钟，室温下加入粗酯氰乙酸异丁酯，搅拌30分钟后加入浓度为37％的甲醛溶液，滴加速度控制为不间断滴加，将水浴温度设定为49.3℃待釜温升至50℃时，加入浓度为2％的哌啶催化剂溶液，此反应为放热反应，反应时釜温可升至75℃左右；此时设定水浴温度为83.9℃，温度计晃动较大时，移走温度计；当水浴锅温度升至80℃时，设定水浴锅温度为82℃，同时降低搅拌速率至500转/分钟左右，搅拌反应3小时，反应进行到2小时45分钟时，加入定量磷酸中和哌啶，搅拌15分钟后停止反应，关闭水浴锅及搅拌器将反应釜从水浴锅中取出，称量缩合物质量后，将缩合物倒入盛有纯化水的搪瓷盆内，缩合物逐渐变为松脆固体，将其掰碎并捣成细小粉末在搪瓷盆中搅拌投洗，倒入安装好的布什漏斗中，打开真空泵，进行减压抽滤，再用纯化水淋洗多次，抽滤直至不在有水滴滴落抽滤结束后将布氏漏斗中的缩合物粉末转到搪瓷盘中，称量得到缩合物聚α-氰基丙烯酸异丁酯净重；
三、解聚反应
将缩合物聚α-氰基丙烯酸异丁酯、磷酸三甲苯酯、磷酸、阻聚剂对苯二酚按比例加入到三口瓶中，摇晃均匀，放入油浴锅中，安装上温度计、蒸馏头(装有温度计读数记为蒸温)、冷凝管、接收瓶；开启真空泵，待系统内压力符合要求后，开通冷却水；油浴温度初设为160℃开始加热,调节搅拌速度，真空度保持于3700mmhg±50mmhg；物料完全熔化后，适当缓慢升高油浴温度，当蒸温达到40℃-50℃时开始出现回流，此时应注意观察接液管处是否滴出前馏分，并记录下前馏温度及时间；待蒸馏温度稳定后前馏收集完毕，放空、停泵,迅速更换接收瓶,接收瓶内和反应釜中装有定量的对苯二酚以及五氧化二磷；开启真空泵,调节搅拌速率,开始进行解聚；解聚温度控制在160℃-180℃之间，接收80℃-120℃之间馏分作为粗产品,解聚时间控制在3-3.5个小时；解聚结束后，更换新的油浴，将装有粗产品的三口烧瓶放入油浴中，装上冷凝装置(同上午解聚装置一致)进行精制；油浴温度初设为80℃,调节so2进气量,保持气泡每分钟8-12个，开始进行精制；适当缓慢升高油浴温度(每次升高3℃为宜)收取蒸温处于78℃以前的馏分，前馏收尽后，更换接收瓶，调节油浴温度使蒸温处于80℃-120℃之间收取胶液，蒸温最高不可超过120℃；当蒸温降至低于最高蒸温4℃-5℃时，关掉油浴，停真空泵；迅速拆下装置送洗刷室清洗；接收瓶取下后，称量得到胶液净重，按比例加入阻聚剂对苯二酚摇晃均匀，塞紧胶塞，放至避光干燥处等待灌装。
本发明优选实施例中，上述α-氰基丙烯酸烷基酯单体的制备方法在医用胶上的应用。
实施例
1、在水浴反应釜中加入二分之一的纯化水和十二烷基硫酸钠进行搅拌，十二烷基硫酸钠完全溶化后，调节搅拌转速至约625转/分钟，加入氰乙酸异丁酯2000g，搅拌30分钟。在加入浓度为37％的甲醛溶液1150.09g，滴加速度控制为不间断滴加，将水浴温度设定为49.3℃。待釜温升至50℃时，加入2％的哌啶催化剂溶液，反应时釜温可升至75℃左右。此时设定水浴温度为83.9℃。同时降低搅拌速率至500转/分钟左右，搅拌反应3小时。反应进行到2小时45分钟时，加入定量磷酸中和哌啶421.99g，搅拌15分钟后停止反应，得到缩合物(聚α-氰基丙烯酸异丁酯)在进行烘干。将聚α-氰基丙烯酸异丁酯1100g、磷酸三甲苯酯110g、磷酸11g、阻聚剂对苯二酚22g按产品配方中的比例加入到三口瓶中，摇晃均匀。开启真空泵，油浴温度初设为160℃开始加热,调节搅拌速度，真空度保持于3700mmhg±50mmhg。解聚温度控制在160℃—180℃之间，接收80℃—120℃之间馏分作为粗产品,解聚时间控制在3—3.5个小时。解聚结束后进行精制，油浴温度设为80℃,调节so2进气量,保持气泡每分钟8—12个，适当缓慢升高油浴温度(每次升高3℃为宜)收取蒸温处于78℃以前的馏分，前馏收尽后，更换接收瓶，收集油浴温度蒸温处80℃—120℃之间的馏份，接受产品完毕，密闭避光保存。
其中，缩聚反应个配料按照下表进行
缩聚反应配料表
实例1：
在水浴反应釜中加入纯化水992.9g、十二烷基硫酸钠9.93g混合搅拌，转速530运转40分钟，加入氰乙酸异丁酯1400g,转速580运转40分钟，加入甲醛805.1g，加热至釜内温度50℃，加入2％哌啶295.4g，停机前15分钟加入磷酸8.4ml,停机后得到产品缩合物。
实例2:
在水浴反应釜中加入纯化水1134.8g、十二烷基硫酸钠11.35g混合搅拌，转速530运转40分钟，加入氰乙酸异丁酯1600g,转速580运转40分钟，加入甲醛920.1g，加热至釜内温度50℃，加入2％哌啶337.6g，停机前15分钟加入磷酸10.1ml,停机后得到产品缩合物。
实例3:
在水浴反应釜中加入纯化水1276.6g、十二烷基硫酸钠12.77g混合搅拌，转速530运转40分钟，加入氰乙酸异丁酯1800g,转速580运转40分钟，加入甲醛1035.08g，加热至釜内温度50℃，加入2％哌啶379.79g，停机前15分钟加入磷酸11.36ml,停机后得到产品缩合物。
实例4:
在水浴反应釜中加入纯化水1418.44g、十二烷基硫酸钠14.18g混合搅拌，转速530运转40分钟，加入氰乙酸异丁酯2000g,转速580运转40分钟，加入甲醛1150.09g，加热至釜内温度50℃，加入2％哌啶421.99g，停机前15分钟加入磷酸12.63ml,停机后得到产品缩合物。
实例5:
在水浴反应釜中加入纯化水1560.35g、十二烷基硫酸钠15.62g混合搅拌，转速530运转40分钟，加入氰乙酸异丁酯2200g,转速580运转40分钟，加入甲醛1265g，加热至釜内温度50℃，加入2％哌啶464.2g，停机前15分钟加入磷酸13.75ml,停机后得到产品缩合物。
实例6：
在水浴反应釜中加入纯化水1702.2g、十二烷基硫酸钠17.04g混合搅拌，转速530运转40分钟，加入氰乙酸异丁酯2400g,转速580运转40分钟，加入甲醛1380g，加热至釜内温度50℃，加入2％哌啶506.4g，停机前15分钟加入磷酸15ml,停机后得到产品缩合物。
实例7：
在水浴反应釜中加入纯化水1844.05g、十二烷基硫酸钠18.46g混合搅拌，转速530运转40分钟，加入氰乙酸异丁酯2600g,转速580运转40分钟，加入甲醛1495g，加热至釜内温度50℃，加入2％哌啶548.6g，停机前15分钟加入磷酸16.25ml,停机后得到产品缩合物。
实例8：
在水浴反应釜中加入纯化水1985.9g、十二烷基硫酸钠19.88g混合搅拌，转速530运转40分钟，加入氰乙酸异丁酯2800g,转速580运转40分钟，加入甲醛1610g，加热至釜内温度50℃，加入2％哌啶590.8g，停机前15分钟加入磷酸17.5ml,停机后得到产品缩合物。
实例9：
在水浴反应釜中加入纯化水2127.75g、十二烷基硫酸钠21.3g混合搅拌，转速530运转40分钟，加入氰乙酸异丁3000g,转速580运转40分钟，加入甲醛1725g，加热至釜内温度50℃，加入2％哌啶633g，停机前15分钟加入磷酸18.7ml,停机后得到产品缩合物。