水促进β-二羰基化合物氟化的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学的氟化方法领域，特别是一种以β_二羰基化合物为底物， 水促进的清洁高效的氟化方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，有机氟化学广泛应用于农药、医药、材料、原子能、航空航天等各个领域， 成为有机氟化学的一个重要领域。特别在医药领域，由于氟原子和氢原子的原子半径相近， 大小相似，当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起该分子立体构型的显著变化。但 是，由于氟原子具有很大的电负性，当氟原子取代氢原子后，往往会使原来分子的电子性质 发生很大的改变。从分子学的水平来看，这样的改变通常会引起分子亲脂性的变化，和目标 结构静电作用的变化及对一些代谢途径的抑制作用。从生理学的水平来看，含氟药物和一 般的药物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用 的剂量大大降低。因此，含氟药物的应用研宄越来越深入。近年来，含氟药物不断问世，如 氧氟沙星、诺氟沙星、氟哌酸等。在医药化学领域，向有机分子中引入氟原子是开发新的抗 癌药物、抗肿瘤药物、抗病毒药物、消炎药物等的重要方向。
[0003] 氟化β-二羰基化合物是其中一种重要的含氟有机药物中间体。1，3_二酮或者 β -酮酸酯的两个羰基的α -氢被氟原子所取代，这一结构在多种药物中均有出现，具有显 著的生物活性。因此，研宄一种环保高效，条件温和的方法对二羰基化合物进行氟化具 有重要的意义。目前β-二羰基化合物的氟化方法主要有以下几种：
[0004] 传统的方法中二羰基化合物与氟化试剂直接氟化，往往得到一氟代产物和二 氟代产物的混合物，反应的选择性很不好。反应中往往需要加入氢化钠等强碱做催化剂，反 应时间也较长。
[0005] 文献 I (Yoshida, Μ. et al. a -Fluorination of β -dicarbonyl compounds using p-iodotoluene difluoride under neutral conditions[J]. ARKIV0C, 2003, vi : 36 ~ 42) Yoshida等人使用Tos-IF2做为氟化剂，可以选择性的氟化β -二羰基化合物，得到一氟代 的产物。该方法选择性很高，最终没有二氟代的产物生成。但是氟化剂Tos-IF#ij备过程 困难，操作复杂，难以大规模生产。
[0006] 文献 2 (Stavber G，Zupan M，Jereb M，et al. Selective and Effective Fluorination of Organic Compounds in Water Using Selectfluor F-TEDA-BF-4[J]. Org. Lett.，2004, 6:4973?4976) Stavber等人报道了 一种以水为反应溶剂，在60 °C的条件 下对β -二羰基化合物进行氟化的方法，能够使多种酮类，1，3-二酮或者β -酮酸酯生成相 应的一氟或者二氟的取代产物。在该方法中，作为溶剂的水中加入了大量的表面活性剂，使 得有机物原料能够溶解于反应体系中，反应条件较为苛刻。
[0007] 文献 3 (Stavber G，Zupan Μ，Stavber S. Solvent-Free Fluorination of Organic Compounds Using N_F Reagents[J]· Tetrahedron Letters, 2007,48:2671 ?2673)2007 年，Stavber等人又报道了一种在无水条件下也能进行的氟化方法，产率较为可观。但是反 应温度较高，且对反应中原料的搅拌速度有着很高的要求。
[0008] 文献 4 (Peng W, Shreeve J M. Convenient fluorination of nitro and nitrile compounds with Selectfluor[J]· Tetrahedron Letters, 2005,46(29):4905?4909) Peng 等人报道的方法是先将底物转变为相应的金属烯醇化物，再通过氟化试剂进行氟化。该方 法可以应用于多种底物以及各种亲电氟化试剂。同时底物不再限于β-二羰基化合物，含 氰基的酯类化合物同样可以进行该反应。但该方法同样要用到金属碱作为催化剂。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种反应条件温和，无需催化剂，操作简单，产率高，后处 理方便的氟化β-二羰基化合物的方法。
[0010] 该方法包含以下步骤：
[0011] 在反应器中加入β-二羰基化合物和氟化剂Selectfluor，物质的量之比为： η(β -二羰基化合物）：n(Selectfluor) = 1:1 ;加入一定量的溶剂乙腈，轻微振荡，使反应 物初步溶解；再加入与乙腈体积比为1:9的水；再次振荡，直至反应物全部溶解于混合溶剂 中；将反应器置于25°C水浴中，搅拌反应；反应完成后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤， 蒸干溶剂后得到产物一氟代的二羰基化合物。
[0012] 合成路线如下：
[0013]
【主权项】
1. 一种水促进e -二羰基化合物氟化的方法，其特征在于，包括如下步骤： 第一步、在反应器中加入|3 -二羰基化合物和氟化剂Selectfluor，物质的量之比为 1:1 ;加入溶剂乙腈，轻微振荡，使反应物初步溶解； 第二步、再加入与乙腈体积比为1:9的水；再次振荡，直至反应物全部溶解于混合溶剂 中； 第三步、将反应器置于25°C水浴中，搅拌反应；反应完成后，萃取提纯后得到一氟代的 0-二羰基化合物。
2. 如权利要求1所述的水促进0 _二羰基化合物氟化的方法，其特征在于，所述萃取提 纯采用二氯甲烷萃取。
【专利摘要】本发明公开了一种水促进β-二羰基化合物氟化的方法。在反应器中加入β-二羰基化合物和氟化剂Selectfluor，物质的量之比为1:1；加入一定量的溶剂乙腈，轻微振荡，使反应物初步溶解；再加入与乙腈体积比为1:9的水；再次振荡，直至反应物全部溶解于混合溶剂中；将反应器置于25℃水浴中，搅拌反应；反应完成后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂后得到产物一氟代的β-二羰基化合物。本发明的反应在常温即可进行，且不需要额外的催化剂，反应条件极为温和；采用氟化剂Selectfluor的用量与底物相当，氟原子的利用率极高。
【IPC分类】C07B39-00, C07C45-63, C07C67-307, C07C49-813
【公开号】CN104529685
【申请号】CN201510023899
【发明人】易文斌, 张俊凯, 蔡春
【申请人】南京理工大学
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2015年1月16日