用于制备异法戈明的化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请为申请日为2008年05月22日、申请号为200880024517. 7,发明名称为"用 于制备异法戈明以及它的衍生物的新方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求于2007年5月22日提交的美国临时申请系列号60/939, 519的权益， 该申请的全文通过引用结合在此。
技术领域
[0004] 本发明提供了新方法以及中间体来制造异法戈明（isofagomine)、它的衍生物、以 及它们的盐类，以作为药物组合物使用。
【背景技术】
[0005] 亚氨基糖类（iminosugars)是糖苷酶类的强效抑制剂。该异法戈明家族的氮杂糖 类（Azasugars)是β-糖苷酶类构型保持的抑制剂，这是由于在该亚氨基糖的异头中心的 一个质子化的内环氮以及该酶的催化性亲核体之间形成一种强烈的静电作用。此类抑制剂 模拟了在糖苷键的水解中的过渡态。异法戈明，（3R，4R，5R)-3, 4-二羟基-5-羟甲基哌啶， 也称为IFG，是一种糖苷酶抑制剂，将它合成以期望它会作为一种肝糖原磷酸化酶抑制剂对 糖尿病的治疗有效（参见授予Sierks等人的U. S. 5, 844, 102以及授予Lundgren等人的 5, 863, 903,两者都通过引用结合在此）。
[0006] 在美国专利申请序列号11/752,658中也已经描述了 IFG酒石酸盐，它的生产、以 及其治疗戈谢病（Gaucher Disease)的用途，通过引用将其结合在此。
[0007] IFG以及IFG衍生物
[0008] IFG和/或N-烷基化的IFG衍生物：授予Sierks的美国专利5, 844, 102、授 予 Lundgren 的 5, 863, 903、以及授予 Kristiansen 等人的 6, 046, 214 ;Jespersen 等人 的 Angew. Chem.，Int. ed. Engl. 1994;33:1778-9 ;Dong 等人的 Biochem. 1996 ;35:2788 ; Lundgren 等人的 Diabetes. 1996 ;45:S2521 ;Schuster 等人的 Bioorg Med Chem Lett. 1999 ;9 (4): 615-8 ;Andersch 等人的 Chem.Eur.J. 2001;7:3744-3747; Jakobsen 等人的 Bioorg Med Chem. 733-44 ;36:435 ;Pandy 等人的 Synthesis. 1263-1267 ;Zhou 等人的 Org Lett. 2001 ;3 (2) :201-3 ;Best 等人的 Can. J. Chem. /Rev. Can. Chim. 2002 ; 80(8) :857-865 ;Huizhen 等人的 J. CarbohydrChem. 223-238 ;Mehta 等人的 Tetrahedron Letters 2005 ;41 (30) :5747-5751 ;0uchi 等人的 J Org Chem. 2005 ;70 (13) :5207-14;以及 近来 Meloncelli 等人的 Australian Journal of Chemistry2006;59(ll)827 - 833。L 立 体异构体的合成描述于Panfil等人的J. Carbohydr Chem. 2006 ;25:673-84中。在这一段 落中的所有参考文献都通过引用结合在此。
[0009] 简言之，Jespersen首次描述了从1，6:2, 3-二脱水-4-0-节基-β -D-批喃甘 露糖开始在一个六步的合成中合成IFG。这种方2法采用了通过用溴化乙烯基镁进行环 氧化物开环而在C-7处引入一个羟甲基基团，随后在乙醇中进行臭氧分解以给出1，6-脱 水-4-0-苄基-β -D-吡喃葡糖。用硫酸将该酐键的水解以及氧化性的碳链裂解提供了 一种戊二醒糖（pentodialdose)，它是通过用氨进行还原性胺化来进行环化以生产IFG的 4-0-苄基衍生物。通过在酸性条件下进行氢化作用（氢以及钯碳）将该保护基去除以生成 IFG 的 HCl 盐。
[0010] Dong等人描述了 IFG的二糖衍生物的合成。
[0011] Jakobsen描述了从丙烯醛合成IFG以及N-取代的IFG衍生物、以及通过对3-0 苄化了的IFG进行直接烷化来制备N-烷基衍生物。此类N-烷基衍生物包括N-甲基、丁 基、烯丙基、丙炔-3-基、1-十二烷基、乙酰基、CH 2CH2C00H、苄基、CH2CH2PK N02PhCH2CH2、 CH2CH2CH2-PK环己基丙-3-基、以及 CH2CH = CHPh。
[0012] Pandey描述了在I-N-亚氨基糖型糖苷酶抑制剂（包括异法戈明）的合成 中，从酒石酸开始对PET-产生的α-三甲基甲硅烷基甲胺自由基阳离子进行环化 以成为一个系链乙炔部分，用于产生紧挨着一个立构中心（1-[苄基（三甲基硅烷 基-甲基）氨基]-1，4,5-三脱氧-2,3-0-(1-甲基亚乙基）-苏型-戊-4-炔醇， l-[Benzyl (trimethylsilyl-methyl)amino]-I, 4, 5-trideoxy-2, 3-〇-(1-methylethylide ne) -thre〇-pent_4-ynitol)的一个氨甲基基团。
[0013] Andersch以及Bols描述了通过应用一种C-4氧化方法从D-阿拉伯糖开始成为 a -D-阿拉伯-批喃糖苷（a -D-arabino-pyranoside)的IFG的合成。所获得的的醒酮糖 (aldoketose)与硝基甲烷的随后的亨利反应提供了所需要的支链的碳水化合物前体，这产 生了 IFG(17%至21%的总产率）。
[0014] Best等人描述了从D-木糖合成IFG，D-木糖通过一种衍生的咪唑酯 (imidazylate)转化成节基2, 3-0-异亚丙基-β -L-木批喃糖苷，之后将其转化成一种腈， 该腈通过还原以及基团保护的操作，给出了苄基4-C-氨甲基-4-脱氧-a -D-阿拉伯糖苷。 用氢以及钯碳还原进行的胺化产生了异法戈明HC1。
[0015] Huizhen描述了通过将对应的氮杂糖直接烧化，合成IFG类似物 (3R，4R，5R) -N- (2-膦酰基乙基）-3, 4-二羟基-5-羟甲基-哌啶、（3R，4R，5R) -N- (2-膦 酰基乙基）-3,4-二羟基-5-羟基-甲基哌啶、以及（31?，41?，51〇4-(1〇-氯代-9-蒽甲 基）-3, 4-二羟基-5-羟基-甲基哌啶。
[0016] Ouchi等人描述了 1-氮杂糖（包括IFG)的合成，该合成通过立体选择性的环氧化 作用以及中间体叔-丁基联苯甲娃烧基氯化物（tert-butyldiphenylsilylcholoride)乙 烯基衍生物从N-Boc-5-羟基-3-哌啶开始，随后该乙烯基进行氧化裂解，成为一种醛，随后 是还原和脱保护以生成IFG。
[0017] Schuster等人披露了 IFG的甲基-以及羟甲基衍生物，它们通过醛缩酶催化的 C-C键的形成来产生。
[0018] Mehta等人描述了由从降冰片基结构中提取的一种适当官能化的环戊烯中间体而 立体选择性的合成异法戈明类似物。在构建该哌啶环中的关键步骤是双还原胺化作用或分 子间以及分子内的N-烷化作用。异法戈明衍生物在酶活性测定中显示出适度的抑制活性。
[0019] Ouchi等人描述了通过以一种高度立体控制的方式进行立体选择性的环氧化作用 以及位置选择的环裂解而从手性的N-Boc-5-羟基-3-哌啶合成IFG。
[0020] Zhou等人描述了从烟酸甲酯开始通过对取代的吡啶进行1，2-还原反应来合成 IFG。
[0021] 用于治疗疾病的IFG
[0022] 已经证明异法戈明以及相关化合物在增加溶酶体酶β_葡糖脑苷脂酶（也称为 GCase)的活性方面是有效的，参见美国专利6, 158, 583、6, 916, 839、和7, 141，582,以及美 国专利申请书序列号10/988,428以及10/988, 427,二者都于2004年11月12日提交（所 有这些都通过引用结合在此