分子，其中特异性与⑶20结合的第二抗 原结合结构域包括轻链可变区（LCVR)，其具有由SEQ ID N0:1258、1274、1290、1306、1322 和1333组成的组中选出的氨基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99% 序列同一性的其实质上类似的序列。
[0048] 本发明亦提供抗-⑶3/抗-⑶20双特异性分子，其中特异性与⑶20结合的第二抗 原结合结构域包括由 SEQ ID N0 :1242/1258、1242/1274、1242/1290、1242/1306、1242/1322 和1242/1333组成的组中选出的HCVR和LCVR(HCVR/LCVR)氨基酸序列对。
[0049] 本发明亦提供抗-⑶3/抗-⑶20双特异性分子，其中特异性与⑶20结合的第二抗 原结合结构域包括重链⑶R3(HCDR3)结构域，其具有SEQ ID NO: 1248的氨基酸序列，或具 有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的其实质上类似的序列；及轻链 CDR3(LCDR3)结构域，其具有由 SEQ ID 勵：1264、1280、1296、1312、1328 和 1336 组成的组 中选出的氨基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的其 实质上类似的序列。
[0050] 在某些实施方式中，特异性与⑶20结合的第二抗原结合结构域包括由SEQ ID N0: 1248/1264、1248/1280、1248/1296、1248/1312、1248/1328 和 1248/1336 组成的组中选出的 HCDR3/LCDR3氨基酸序列对。
[0051] 本发明亦提供抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合分子，其中特异性与CD20结合 的第二抗原结合结构域包括重链⑶Rl(HCDRl)结构域，其具有SEQ ID N0:1244的氨基酸序 列，或具有至少90 %、至少95 %、至少98 %或至少99 %序列同一性的其实质上类似的序列； 重链⑶R2(HCDR2)结构域，其具有SEQ ID N0:1246的氨基酸序列，或具有至少90%、至少 95%、至少98%或至少99%序列同一性的其实质上类似的序列；轻链⑶Rl(LCDRl)结构域， 其具有由SEQ ID N0:1260、1276、1292、1308、1324和1334组成的组中选出的氨基酸序列， 或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的其实质上类似的序列；及 轻链 CDR2(LCDR2)结构域，其具有由 SEQ ID 勵：1262、1278、1294、1310、1326 和 1335 组成 的组中选出的氨基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性 的其实质上类似的序列。
[0052] 本发明的某些非限定、示例性抗-⑶3/抗-⑶20双特异性抗原结合分子包括 特异性与⑶20结合的分别含有HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域的第 二抗原结合结构域，所述HCDR1-HCDR2-HCDR3-IXDR1-IXDR2-IXDR3结构域具有由下 列组成的组中选出的氨基酸序列：SEQ ID N0:1244-1246-1248-1260-1262-1264(例 如 BS3/20-001) ；1244-1246-1248-1276-1278-1280 (例 如 BS3/20-002) ；1244-1246-1248-1292-1294-1296(例 如 BS3/20-003) ； 1244-1246-1248-1308-1310-1312 (例如 BS3/20-004)； 1244-1246-1248-1324-1326-1328 (例 如 BS 3 - 2 0 -0 0 5 )；及 1244-1246-1248-1334-1335-1336 (例如 BS3/20-007)。
[0053] 在相关的实施方式中，本发明包括抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合分子，其中 特异性与CD20结合的第二抗原结合结构域包括重链和轻链CDR结构域，其包含在由SEQ ID NO :1242/1258、1242/1274、1242/1290、1242/1306、1242/1322 和 1242/1333 组成的组中选 出的重链和轻链可变区（HCVR/LCVR)序列内。
[0054] 在另外方面，本发明提供编码文中所揭示的抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合 分子的任何HCVR、LCVR或CDR序列的核酸分子，其包括：包含文中表20和21中所列的多核 苷酸序列的核酸分子，以及包括以其任何功能性组合或排列的二或多个如表20和21中所 列的多核苷酸序列的核酸分子。携带本发明核酸的重组的表达载体，和已导入此等载体的 宿主细胞亦涵盖在本发明中，以及通过在允许产生抗体的条件下培养此等宿主细胞，并回 收所产生的抗体来制造抗体的方法，亦涵盖在本发明中。
[0055] 本发明包括抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合分子，其中任何特异性与CD3结 合的前述的抗原结合结构域与任何特异性与CD20结合的前述的抗原结合结构域组合、相 连或缔合，形成与CD3和CD20结合的双特异性抗原结合分子。
[0056] 本发明包括具有修饰的糖基化模式的抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合分子。 在某些应用中，移除不想要的糖基化位置的修饰作用可能为有用的，或寡糖链上缺乏岩藻 糖部分存在的抗体，例如用以增加抗体依赖的细胞毒性（ADCC)功能（参见Shield等人 (2002) JBC 277 :26733)。在其他的应用上，可进行半乳糖基化的修饰作用以修改补体依赖 的细胞毒性（⑶C)。
[0057] 在另外方面，本发明提供包括如文中所揭示的抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结 合分子及可药用的载剂的药物组合物。在相关的方面，本发明的特征为组合物，所述组合物 是抗-⑶3/抗-⑶20双特异性抗原结合分子和第二治疗剂的组合。在一实施方式中，此第二 治疗剂为有利地与抗-⑶3/抗-⑶20双特异性抗原结合分子组合的任何活性剂。可有利地 与抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合分子组合的示例性活性剂详细讨论于文中的他处。
[0058] 又在另一方面，本发明提供使用本发明的抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合分 子靶向/杀死表达CD20的肿瘤细胞的治疗方法，其中该治疗方法包括将治疗上有效量的包 含本发明的抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合分子的药物组合物施用于需要其的对象。
[0059] 本发明亦包括本发明的抗-⑶3/抗-⑶20双特异性抗原结合分子在制造用于治疗 与CD20表达有关或由CD20所引起的疾病或病症的药物中的用途。
[0060] 从确认详细说明的论述中，其他的实施方式将变得显而易见。
[0061] 附图简述
[0062] 图1显示在经皮下植入Raj i肿瘤细胞和PBMC的混合物的N0D/SCID小鼠中， 于肿瘤移植后及在肿瘤移植当天开始以人类Fc(hFc，实线）或CD3xCD20双特异性抗体 (BS3/20-007,虚线）治疗后，随时间变化的肿瘤体积（以mm 3表示）。
[0063] 图2显示在经皮下植入Raji肿瘤细胞和PBMC的混合物的N0D/SCID小鼠中，于 肿瘤移植后及在肿瘤移植后第7天开始以人类Fc (hFc，实线）或CD3xCD20双特异性抗体 (BS3/20-007,虚线）治疗后，随时间变化的肿瘤体积（以mm3表示）。
[0064] 图3显示以双特异性抗体BS3/20-001的三种不同剂量（0. 01、0. 1或l.Omg/ kg);低剂量抗-⑶20对照抗体（对照V，0? 01mg/kg);或高剂量抗-⑶20对照抗体（对照 III(1.0mg/kg)治疗的食蟹猴血液样本中，随时间变化的B细胞数（xlOOO/iiL)的作图。
[0065] 图4显示以双特异性抗体BS3/20-001的三种不同剂量（0. 01、0. 1或l.Omg/ kg);低剂量抗-⑶20对照抗体（对照V，0? 01mg/kg);或高剂量抗-⑶20对照抗体（对照 III (1. 0mg/kg)治疗的食蟹猴血液样本中，随时间变化的T细胞数（xlOOO/y L)的作图。
[0066] 图 5A、5B、5C 和 ? 分别显示以单次剂量的 BS3/20-001 (0. 01、0. 1 或 1. 0mg/kg)、低 剂量的抗-CD20对照抗体（0. 01mg/kg对照V)或高剂量抗-CD20对照抗体（1. 0mg/kg对照 III)治疗的食蟹猴的IFN-y、IL-2、IL-6和TNF- a的给药前和给药后的水平（pg/mL)。
[0067] 图6显示在多个时间点从经0? 01mg/kg对照V(抗-CD20抗体）；L 0mg/kg对照 III (抗-CD20 抗体）；及 0? 01mg/kg，0? lmg/kg 和 1. 0mg/kgBS3/20-001 (抗-CD3xCD20 双特 异性抗体）治疗的食蟹猴所采集的血液样本中测定的CD20表达谱（以表达的Log2倍性变 化的方式来表不）。
[0068]图7显示经1. 0mg/kg (空心三角形），0? lmg/kg (空心正方形）或0? 01mg/kg (空 心菱形）的⑶3x⑶20双特异性抗体治疗的食蟹猴的血液样本中，随时间变化的⑶3x⑶20 双特异性抗体（BS3/20-001)的总血清浓度（iig/mL)。
[0069]详细说明
[0070] 在描述本发明之前，应了解，本发明不限于所述的特定方法和实验条件，因为此等 方法和条件可改变。亦应了解，文中所用的术语仅作为描述特定实施方式的目的，且不希望 受限，因为本发明的范围将仅受限于所附的权利要求。
[0071] 除非另有说明，否则所有文中所用的技术和科学术语具有如本发明所属技术的一 般技术者所正常理解的相同意义。如文中所用，术语「大约"当用于有关特定引述的数值时， 指该值可从该引述值做不大于1 %的变化。例如，如文中所用，表达法"约100"包括99和 101及所有介于之间的值（例如99. 1、99. 2、99. 3、99. 4等）。
[0072]虽然在施行或试验本发明时可使用任何与文中所述的类似或相当的方法和物质， 但优选的方法和物质为目前所描述。
[0073] 定义
[0074] 表达法"⑶3"，如文中所用，指这样的抗原，其表达在与T细胞上作为多分子T细胞 受体（TCR)的部分，且其由下列四条受体链中的二条的缔合所形成的同源二聚体或异源二 聚体所组成：CD3- e、CD3- S、CD3-(及 CD3- Y。人类 CD3- e 包括如 SEQ ID N0 :1370 所 述的氨基酸序列；人类⑶3-S包括如SEQ ID N0 :1371所述的氨基酸序列。除非明确地指 出来自非人类物种，否则所有关于文中的蛋白、多肽和蛋白片段旨在指各蛋白、多肽和蛋白 片段的人类形式。因此，除非明确地指出来自非人类物种，例如"小鼠CD3"、"猴子CD3"等， 否则表达法"⑶3"指人类⑶3。
[0075] 如文中所用，"与⑶3结合的抗体"或"抗-⑶3抗体"包括特异性识别单个⑶3亚 单元（例如e、S、 Y或4 )的抗体及其抗原结合片段，以及特异性识别二个⑶3亚单元的 二聚体复合物（例如，Y/e、S/e及（/(CD3二聚体）的抗体及其抗原结合片段。本发 明的抗体及抗原结合片段可与可溶性CD3及/或细胞表面表达的CD3结合。可溶性CD3包 括天然的CD3蛋白以及重组的CD3蛋白变体，例如，缺乏跨膜结构域或不与细胞膜缔合的单 体和二聚体CD3构建体。
[0076] 如文中所用，表达法"细胞表面表达的CD3"，指一或多个CD3蛋白，其在体外或体 内表达在细胞表面，使得至少一部分的CD3蛋白暴露于细胞膜的胞外侧且易接近抗体的抗 原结合部分。"细胞表面表达的CD3"包括包含在细胞膜中的功能性T细胞受体环境内的CD3 蛋白。表达法"细胞表面表达的CD3"包括表达为细胞表面上的同源二聚体或异源二聚体 (例如，Y/e、6/e及4/4⑶3二聚体）的部分的⑶3蛋白。表达法"细胞表面表达的 ⑶3"亦包括在细胞表面上自我表达的，无其他⑶3链类型的⑶3链（例如，⑶3-e、⑶3-S 或⑶3- Y )。"细胞表面表达的⑶3"可包括或由正常表达⑶3蛋白的细胞的表面上表达的 ⑶3蛋白所组成。备选地，"细胞表面表达的⑶3"可包括或由在细胞表面上表达的⑶3蛋 白组成，所述细胞正常不会在其表面上表达人CD3但经人工工程化在其表面上表达⑶3。
[0077] 如文中所用，表达法"抗-⑶3抗体"，包括带有单种特异性的单价抗体，以及包括 结合CD3的第一臂及结合第二（目标）抗原的第二臂的双特异性抗体，其中抗-CD3臂包括 如文中表1或表18/19中所列的任何HCVR/LCVR或CDR序列。抗-CD3双特异性抗体的实 例描述于文中的他处。术语"抗原-结合分子"包括抗体和抗体的抗原结合片段，其包括， 例如双特异性抗体。
[0078] 术语"抗体"如文中所用，指包括至少一个与特定抗原（例如⑶3)特异性结合或 相互作用的互补决定区（CDR)的任何抗原结合分子或分子复合物。术语"抗体"包括：包含 四条多肽链，通过双硫键相连接的二条重（H)链和二条轻（L)链的免疫球蛋白分子以及其 多聚体（例如IgM)。每条重链包括重链可变区（文中缩写为HCVR或V H)及重链恒定区。 重链恒定区包括三个结构域，(^、(^和CH3。每条轻链包括轻链可变区（文中缩写为LCVR 或')及轻链恒定区。轻链恒定区包括一个结构域（Ql)。区可进一步细分为高变 区，称为互补决定区（CDR)，其间散布着更为保守性的区域，称为框架区（FR)。每个 由三个⑶R和四个FR所组成，以下列顺序由氨基端排列至羧基端：FR1、⑶Rl、FR2、⑶R2、 FR3、CDR3、FR4。在本发明不同的实施方式中，抗-CD3抗体（或其抗原结合部分）的FR可 与人类种系序列相同，或经自然或人工修饰。氨基酸共有序列可以二或多个CDR的并排 (side-by-side)分析为基准来定义。
[0079] 术语"抗体"，如文中所用，亦包括全抗体分子的抗原结合片段。术语抗体的"抗原 结合部分"、抗体的"抗原结合片段"等等，如文中所用，包括任何与抗原特异性结合形成复 合物的天然存在、可酶促获得、合成或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可 使用任何适合的标准技术，例如蛋白质水解消化作用或涉及编码抗体可变结构域和任选地 恒定结构域的DNA的操作和表达的重组基因工程技术，衍生自例如全抗体分子。此DNA为已 知的及/或可容易地从例如商业来源、DNA文库（包括，例如噬菌体-抗体文库）取得，或可 合成。此DNA可用化学或通过使用分子生物技术来测序和操作，例如，以将一或多个可变及 /或恒定结构域排列成适合的构型，或导入密码子，产生半胱氨酸残基、修饰、增添或删除氨 基酸等。
[0080] 抗原结合片段的非限定实例包括：（i)Fab片段；（ii)F(ab'）2片段；（iii)Fd片 段；（iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和（vii)由模拟抗体高变区的氨 基酸残基所组成的最小识别单位（例如分离的互补决定区（CDR)，例如CDR3肽）或限制性 FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化的分子，例如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域删除 的抗体、嵌合抗体、CDR-移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体（例如单价纳 米抗体、双价纳米抗体等）、小模块免疫药物（SMIP)及鲨可变IgNAR结构域，亦涵盖在文中 所用的表达法"抗原结合片段"内。
[0081] 抗体的抗原结合片段通常包括至少一个可变结构域。可变结构域可为任何大小或 氨基酸组成且一般应包括至少一个CDR，所述CDR与一或多个框架序列相邻或符合其读框。 在具有与\结构域缔合的V H结构域的抗原结合片段中，V# V屈构域可以任何适合的排 列位于彼此相对处。例如可变区可为二聚化的并含有VH-VH、V H-'或Vf'二聚体。备选地， 抗体的抗原结合片段可含有单体％或V。结构域。
[0082] 在某些实施方式中，抗体的抗原结合片段可含有与至少一个恒定结构域共价连 接的至少一个可变结构域。在本发明的抗体的抗原结合片段内可发现的可变和恒定结构 域的非限定、示例性构型包括：（i) VH_CH1 ; (ii) VH_CH2 ; (iii) VH-CH3 ; (iv) VH-CH1-CH2 ; (v) Vh-Ch1-Ch2-Ch3 ；(vi)VH-CH2-CH3 ； (vii) VH-CL； (viii) V L-CH1 ； (ix) VL-CH2 ； (x) VL-CH3 ； (xi) VCH1_CH2 ;(xii)VCHl-CH2-CH3 ;(xiii)VCH2-CH3 ;及（Xiv)VL-CL。在可变和恒定结构域的 任何构型中，包括上列任何的示例性构型，可变和恒定结构域可直接彼此相连接或可通过 完整或部分的绞链区或接头区相连。绞链区可由至少2个（例如5、10、15、20、40、60或更 多个）氨基酸所组成，所述氨基酸导致在单个多肽分子中相邻的可变及/或恒定结构域间 产生柔性和半柔性连结。再者，本发明的抗体的抗原结合片段可包括彼此及/或与一或多 个单体％或\^结构域非共价缔合（例如通过（一个或多个）双硫键）的任何上列的可变 和恒定结构域构型的同源二聚体或异源二聚体（或其他多聚体）。
[0083] 如同全抗体分子，抗原结合片段可为单特异性或多特异性（例如双特异性）。抗体 的多特异性抗原结合片段通常应包括至少二个不同的可变结构域，其中各可变结构域能特 异性地与单独的抗原或与相同抗原上不同的表位结合。任何多特异性抗体模式，包括文中 所揭示的示例性双特异性抗体模示，可使用本领域中可取得的常规技术来改造，使其适用 于本发明抗体的抗原结合片段的环境。
[0084] 本发明的抗体可经由补体-依赖的细胞毒性（CDC)或抗体-依赖的细胞介导的细 胞毒性（ADCC)来作用。"补体-依赖的细胞毒性（CDC)"指在补体的存在下通过本发明的 抗体裂解抗原表达细胞。"抗体-依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC)"指细胞介导的反应， 其中表达Fc受体（FcR)的非特异性细胞毒性细胞（例如天然杀伤（NK)细胞、嗜中性细胞 和巨噬细胞）识别目标细胞上的结合的抗体并据此导致目标细胞的裂解。CDC和ADCC可 使用本领域所熟知和可取得的测定法来测量。（参见，例如美国专利第5, 500, 362号和第 5, 821，337 号，及 Clynes 等人（1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656)。抗体的恒 定区对于抗体固定补体和介导细胞依赖的细胞毒性的能力很重要。因此，抗体的同种型可 基于其是否对于抗体介导细胞毒性是理想的加以选择。
[0085]在本发明某些实施方式中，本发明的抗-CD3抗体（单特异性或双特异性）为人类 抗体。术语"人类抗体"，如文中所用，旨在包括具有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变 和恒定区的抗体。本发明的人类抗体可包括非由人类种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸 残基（例如通过随机或体外位置特异性诱变或通过体内体细胞突变所导入的突变），例如 在CDR中及特别是CDR3。然而，术语"人类抗体"，如文中所用，不旨在包括其中衍生自另外 哺乳动物物种（例如小鼠）的种系的CDR序列已移植在人类框架序列上的抗体。
[0086] 本发明的抗体，在某些实施方式中可为重组的人类抗体。术语"重组的人类抗体"， 如文中所用，旨在包括由重组方法所制备、表达、产生或分离的所有人类抗体，例如使用转 染至宿主细胞中的重组的表达载体（进一步详述于下）表达的抗体，从重组的、组合人类抗 体文库（进一步详述于下）分离出的抗体，从人类免疫球蛋白基因转基因的动物（例如小 鼠）分离出的抗体（参见，例如Taylor等人（1992)Nucl.Acids Res.20 :6287-6295)，或通 过任何其他涉及将人类免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的方法所制备、表达、产 生或分离的抗体。此等重组的人类抗体具有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒 定区。然而，在某些实施方式中，此等重组的人类抗体经受体外诱变（或当使用人类Ig序 列基因转基因的动物时，为体内体细胞诱变），且因此重组抗体的％和区的氨基酸序列 是这样的序列，当其衍生自人类种系％和V 列或与其有关时，可能非在体内天然存在于 人类抗体种系库中。
[0087] 人类抗体可以二种与绞链异质性有关的形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分 子包括约150_160kDa的稳定的四链构建体，其中此二聚体通过链间重链双硫键聚集一起。 在第二种形式中，二聚体并非经由链间双硫键相连接且形成约75-80kDa的分子，其由共价 偶联的轻链和重链（半抗体）所组成。这些形式极难分离，即使在亲和纯化后。
[0088] 在多种完整的IgG同种型中，第二种形式出现的频率因（但不限于）与抗体的绞 链区同种型有关的结构差异所致。在人类IgG4绞链的绞链区中的单个氨基酸取代可显著 地降低第二种形式出现（Angal等人（1993)Molecular Immunology 30:105)至通常使用人 类IgGl绞链所观察到的程度。本发明涵盖在绞链、CH2或CH3区中具有一或多个突变的抗 体，该突变例如在生产中可能为所希望的，用以提高期望的抗体形式的产率。
[0089] 本发明的抗体可为分离的抗体。"分离的抗体"，如文中所用，指经鉴定及从其天然 环境的至少一种组份分离及/或回收的抗体。例如，从生物体的至少一种组份，或从其中 抗体天然存在或天然生产的组织或细胞分离或移出的抗体，就本发明的目的为"分离的抗 体"。分离的抗体亦包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体为历经至少一个纯化或分离 步骤的抗体。根据某些实施方式，分离的抗体可能实质上没有其他细胞物质及/或化学物。
[0090] 本发明亦包括与⑶3结合的单-臂抗体。如文中所用，"单-臂抗体"指包括单个 抗体重链和单个抗体轻链的抗原结合分子。本发明的单-臂抗体可包括如文中表1或表 18/19中所述的任何HCVR/LCVR或⑶R氨基酸序列。
[0091] 相较于从其衍生抗体的对应的种系序列，文中所揭示的抗-CD3抗体可在重链和 轻链可变结构域的框架及/或CDR区中包括一或多个氨基酸取代、插入及/或删除。此等突 变可通过将文中所揭示的氨基酸序列与得自，例如公开的抗体序列数据库的种系序列相比 较容易地确定。本发明包括由任何文中所揭示的氨基酸序列所衍生的抗体及其抗原结合片 段，其中在一或多个框架及/或CDR区中的一或多个氨基酸突变成衍生出抗体的种系序列 的对应残基，或另一种人类种系序列的对应残基，或对应种系残基的保守氨基酸取代（此 等序列改变在文中共同称为"种系突变"）。本领域的一般技术者，由文中所揭示的重链和 轻链可变区序列开始，可容易地制造许多包括一或多个个别的种系突变或其组合的抗体和 抗原结合片段。在某些实施方式中，％及/或结构域内的所有框架及/或CDR残基突变 回到衍生出此抗体的原始种系序列中所发现的残基。在其他实施方式中，仅某些残基突变 回到原始的种系序列，例如仅在FR1的前8个氨基酸中或FR4的后8个氨基酸中发现的突 变的残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3内发现的突变的残基。在其他的实施方式中，一或多 个框架及/或CDR残基突变成不同种系序列的对应残基（亦即与原始衍生出抗体的种系序 列不同的种系序列）。再者，本发明的抗体在框架及/或CDR区内可含有二或多个种系突变 的任何组合，例如，其中某些个别残基突变成特定种系序列的对应残基，而与原始种系序列 不同的某些其他残基维持原样或突变成不同种系序列的对应残基。一旦得到后，可容易地 测试含有一或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一或多种所希望的性质，例如提高的 结合特异性、增加