链可变结构域由与在内生性小鼠K基因座处的小鼠K 恒定基因有效连接的人类免疫球蛋白序列编码。此类基因改造的小鼠可用于生产包括二 条不同重链的全人类双特异性抗原结合分子，所述二条不同重链与相同的轻链缔合，所述 轻链包括衍生自二个不同人类轻链可变区基因片段之一的可变结构域。（参见，例如US 2011/0195454就此类改造的小鼠的详细论述及其生产双特异性抗原结合分子的用途）。
[0149] 生物等价物
[0150] 本发明涵盖具有与文中所揭示的示例分子不同的氨基酸序列但保留与CD3及/或 CD20结合能力的氨基酸序列的抗原结合分子。此等变体分子，当与亲代序列相比较时，可包 括一或多个氨基酸添加、删除或取代，但表现出与所述的双特异性抗原结合分子实质上等 价的生物活性。
[0151] 本发明包括与文中所述的任何示例性抗原结合分子生物等价的抗原结合分子。二 种抗原结合蛋白或抗体被视为生物等价的，若例如其为以单次剂量或多次剂量，于类似的 实验条件下以相同的摩尔剂量施用时，其吸收速率和程度并不显示显著差异的药物等价物 或药物替代品。某些抗原结合分子将可视为等价物或药物替代品若其吸收程度相当但是吸 收速率不相当，且仍可视为生物等价的，因为此等吸收速率上的差异为故意的并反映在标 示上，对于达到例如长期使用的有效体药浓度并非必要的，且就研究的特定药物产品被视 为医疗上不显著的。
[0152] 在一实施方式中，二种抗原结合蛋白若在其安全性、纯度及效力上不具有临床上 有意义的差异，则为生物等价的。
[0153] 在一实施方式中，若相较于无此变更的持续治疗，患者可在参照产品和生物产品 间作一或多次变更而无预期的不利效应风险增加（包括临床上显著的免疫原性改变或效 用减低），则二种抗原结合蛋白为生物等价的。
[0154] 在一实施方式中，若二种抗原结合蛋白通过共同的机制或作用机制作用于症状或 所用症状，而达到此等机制已知的程度，则二者为生物等价的。
[0155] 生物等价性可通过体内和体外方法来验证。生物等价性测量包括，例如（a)人类 或其他哺乳动物的体内测试，其中测量血液、血浆、血清或其他生物体液中抗体或其代谢物 浓度作为时间的函数；(b)与人类体内生物可利用性数据相关联及可合理预测此数据的体 外测试；（C)人类或其他哺乳动物的体内测试，其中测量抗体（或其目标）的适当急性药理 效用作为时间的函数；及（d)建立抗原结合蛋白的安全性、效力或生物可利用性或生物等 价性的良好对照的临床试验。
[0156] 文中所述的示例性双特异性抗原结合分子的生物等价变体可通过，例如制造多种 残基或序列的取代，或删除生物活性不需要的末端或内部残基或序列来构建。例如，生物活 性不必要的半胱氨酸残基可删除或以其他的氨基酸置换，以防止复性时形成不必要或不正 确的分子内双硫桥。在其他上下文中，生物等价的抗原结合蛋白可包括文中所述的示例性 双特异性抗原结合分子的变体，其包含修饰分子的糖基化特征的氨基酸改变，例如消除或 移除糖基化的突变。
[0157] 物种选择性和物种交叉反应性
[0158] 根据本发明某些实施方式，提供与人类CD3结合但不与其他物种CD3结合的抗原 结合分子。亦提供与人类CD20结合但不与其他物种CD20结合的抗原结合分子。本发明 亦包括与人类CD3及来自一或多种非人类物种的CD3结合的抗原结合分子；及/或与人类 CD20及来自一或多种非人类物种的CD20结合的抗原结合分子。
[0159] 根据本发明的某些示例性实施方式，提供与人类CD3及/或人类CD20结合，以及 可或不可与（视情况而定）小鼠、大鼠、天竺鼠、仓鼠、沙鼠、猪、猫、狗、兔、山羊、绵羊、牛、 马、骆驼、食蟹猴、绒猴、恒河猴或黑猩猩CD3及/或CD20中的一或多种结合的抗原结合分 子。例如，在本发明特定的示例性实施方式中，提供包括与人类CD3和食蟹猴CD3结合的第 一抗原结合结构域，及特异性与人类CD20结合的第二抗原结合结构域的双特异性抗原结 合分子。
[0160] 免疫缀合物
[0161] 本发明涵盖与治疗部分，例如细胞毒素、化疗药物、免疫抑制剂或放射性同位素 缀合的抗原结合分子（免疫缀合物）。细胞毒性剂包括任何对细胞有害的活性剂。用 于形成免疫缀合物的适合的细胞毒性剂及化疗剂的实例已为本领域所知（参见，例如W0 05/103081)〇
[0162] 治疗制剂及给药
[0163] 本发明提供包括本发明的抗原结合分子的药物组合物。本发明的药物组合 物与适合的载剂、赋形剂和提供改善的转移、递送、耐受性等的其他活性剂配制。许 多适合的制剂可参见所有医药化学家已知的处方集：Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA。这些制剂包括，例如粉剂、糊膏、软 膏、软冻、蜡、油、脂质、含脂质（阳离子或阴离子）的囊泡（例如LIPOFECTIN?，Life Technologies, Carlsbad, CA)、DNA缀合物、无水吸收糊膏、水包油和油包水乳剂、乳剂聚乙 二醇（多种分子量的聚乙二醇）、半固体凝胶及含聚乙二醇的半固体混合物。亦参见Powell 等人〃Compendium of excipients for parenteral formulations〃PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52 :238_311。
[0164] 施用于患者的抗原结合分子的剂量可取决于患者的年龄和体型大小、目标疾病、 症状、给药路径及等。优选的剂量通常根据体重或体表面积来计算。当本发明的双特异性 抗原结合分子用于成人患者的治疗目的时，有利地一般可以静脉施用约〇. 01至约20毫克 /kg体重，更佳地约0. 02至约7,约0. 03至约5,或约0. 05至约3毫克/kg体重的单次剂 量的本发明的双特异性抗原结合分子。依照症状的严重度，治疗的频率和持续时间可调整。 施用双特异性抗原结合分子的有效剂量和时间表可依经验来决定；例如可以通过周期评估 来监看患者进步，并据此调整剂量。再者，剂量的物种间缩放可使用本领域熟知的方法来进 行（例如 Mordenti 等人，1991，Pharmaceut. Res. 8 :1351)。
[0165] 多种递送系统已为所知并可用于施用本发明的药物组合物，例如封装于脂质体、 微粒、微胶囊、能表达突变体病毒的重组细胞、受体介导的内吞作用（参见，例如Wu等人 (1987)J.Bi 〇l.Chem.262 :4429-4432)。导入方法包括（但不限于）皮肤内、肌肉内、腹膜 内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服路径。组合物可以任何方便的路径，例如通过输注或 团注、通过经由上皮或黏膜层（例如口腔黏膜、直肠和肠黏膜等）吸收来给药，并可与其他 生物活性剂共同施用。施用可为全身性或局部的。
[0166] 本发明的药物组合物可以标准针或注射器由皮下或静脉内来递送。此外，就皮下 递送而言，笔型递送装置可容易地用于递送本发明的药物组合物。此笔型递送装置可为重 复使用型或一次性。可重复使用的笔型递送装置一般利用含有药物组合物的可更换筒。一 旦筒内的所有药物组合物施用后而筒变空，此空筒可容易丢弃并更换新的含药物组合物的 筒。然后此笔型递送装置便可再使用。在一次性笔型递送装置中无可置换的筒。取而代之 的，一次性笔型递送装置预先填充收藏在装置内的储槽中的药物组合物。一旦药物组合物 的储槽变空，整个装置便可丢弃。
[0167] 许多可重复使用的笔型和自动注射递送装置可应用于皮下递送本发明的药 物组合物。实例包括（但不限于）AUTOPEN? (Owen Mumford, Inc.，Woodstock, UK)、 DISETRONIC?笔（Disetronic Medical Systems, Bergdorf，Switzerland)、HUMAL0G MIX 75/25?笔、HUMALOG ?笔、HUMALIN 70/30 ?笔（Eli Lilly and Co.，Indianapolis, IN)、 N0V0PEN?I、II 及 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、N0V0PEN JUNI0R?(Novo Nordisk, Copenhagen,Denmark)、BDTM笔(Becton Dickinson,Franklin Lakes, NJ)，0PTIPEN?、0PTIPEN PRO?、0PTIPEN STARLET?及 0PTICLIK ?(sanofi-aventis， Frankfurt, Germany)，仅提出一些。用于皮下递送本发明药物组合物的一次性笔型递送装 置的实例包括（但不限于）S0L0STAR?笔（sanofi-aventis)、FLEXPEN?(Novo Nordisk)及 KWIKPEN?(Eli Lilly)、SURECLICKTM 自动注射器（Amgen，Thousand Oaks, CA)、PENLET?(H aselmeier，Stuttgart, Germany)、EPIPEN (Dey，L. P.)及 HUMIRA?笔（Abbott Labs, Abbott Park IL)，仅提出一些。
[0168] 在某些情况下，药物组合物可以受控的释放系统来递送。在一实施方式中，可使用 泵（参见 Langer,见上文；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14 :201)。在另一实施 方式中，可使用聚合物质；参见Medical Applications of Controlled Release, Langer和 Wise (编辑），1974, CRC Pres.，Boca Raton, Florida。又在另外的实施方式中，受控的释放 系统可放置在组合物的祀附近，因此仅需要全身剂量的一部分（参见，例如Goodson, 1984， 于 Medical Applications of Controlled Release,见上文，第 2卷，第 115-138 页）。 其他的受控释放系统论述于Langer, 1990, Science 249:1527-1533的综述中。
[0169] 可注射的制备物可包括用于静脉内、皮下、皮肤内及肌肉内注射、点滴输注等的剂 型。这些可注射制备物可以公开已知的方法来制备。例如，可注射制备物可，例如通过将上 述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化于注射习用的无菌水性介质或油性介质中来制备。注射用 的水性介质有，例如生理食盐水、含葡萄糖的等张溶液和其他佐剂等，其可与适合的增溶剂 例如醇（例如乙醇）、多元醇（例如丙二醇、聚乙二醇）、非离子表面活性剂[例如聚山梨醇 酯80、HC0-50(氢化蓖麻油的聚乙二醇（50摩尔）加合物）]等组合使用。对于油性介质， 可使用例如芝麻油、大豆油等，其可与增溶剂例如苯甲酸苯甲基酯、苯甲醇等组合使用。因 此所制备的注射液优选地填充于适当的安瓿中。
[0170] 有利地，将上述的口服或非经肠用途的药物组合物制备成适合活性成份剂量的单 位剂型。此等单位剂量的剂型包括，例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂（安瓿）、栓剂等。所含的 前述抗体的量一般每单位剂量的剂型为约5至约500毫克；特别是注射形式，优选前述抗体 含在约5至约100毫克中，而其他剂型为约10至约250毫克。
[0171] 抗原结合分子的治疗用途
[0172] 本发明包括这样的方法，所述方法包括对有需要的对象施用包含抗-CD3抗体或 特异性与CD3和靶抗原（例如CD20)结合的双特异性抗原结合分子的治疗组合物。此治疗 组合物可包括任何文中所揭示的抗体或双特异性抗原结合分子以及可药用的的载剂或稀 释剂。如文中所用，表达法"有需要的对象"指表现出癌症的一或多种症状或症候的人类或 非人类动物（例如表达肿瘤或患有任何下文所指的癌症的对象），或另外可从抑制或降低 ⑶20活性或去除⑶20+B细胞而得利的对象。
[0173] 本发明的抗体及双特异性抗原结合分子（及包括彼等的治疗组合物）可用于，除 了其他外，治疗疾病或病症，其中刺激、活化及/或靶向免疫反应应为有利。特言之，本发明 的抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合分子可用于治疗、预防及/或改善任何与CD20表达 或活性或CD20+B细胞增殖有关或由其所介导的疾病或病症。达成本发明治疗方法的作用 机制包括在效应子细胞的存在下杀死表达⑶20的细胞，例如，通过⑶C、细胞凋亡、ADCC、吞 噬作用或通过这些机制中的二或多种的组合。可使用本发明的双特异性抗原结合分子抑制 或杀死的表达⑶20的细胞包括，例如致肿瘤细胞。
[0174] 本发明的抗原结合分子可用于治疗，例如发生于脑及脑膜、口咽、肺及支气管树、 胃肠道、男性和女性生殖道、肌肉、骨骼、皮肤和附器、结缔组织、脾、免疫系统、造血细胞和 骨髓、肝及泌尿道和特定的感官器官例如眼睛的原生及/或转移肿瘤。在某些实施方式中， 本发明的双特异性抗原结合分子可用于治疗下列癌症中的一或多种：肾细胞癌、胰脏癌、乳 癌、头和颈癌、前列腺癌、恶性胶质瘤、骨肉瘤、结肠直肠癌、胃癌（例如带有MET增幅的胃 癌）、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、滑液肉瘤、甲状腺癌 和黑色素瘤。根据某些示例性实施方式，本发明的双特异性抗原结合分子可用于治疗B细 胞癌（例如霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤[NHL]、前体B细胞淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤、成熟B细胞肿瘤、B细胞慢性淋巴性白血病/小淋巴性淋巴瘤、B细胞前淋巴性白血 病、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、皮肤滤泡中心淋巴瘤、边缘区域B细 胞淋巴瘤、毛状细胞白血病、弥漫性大型B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、浆细胞瘤、浆细胞 骨髓瘤、移植后淋巴增生病症、华氏（Waldenstrom' s)巨球蛋白血症及间变性大细胞淋巴 瘤）。
[0175] 根据本发明某些实施方式，抗原结合分子可用于治疗患有B细胞淋巴瘤（例如 NHL)的患者，所述B细胞淋巴瘤对单独的抗-CD20治疗具有抗性或反应不完全（例如对利 妥昔单抗具有抗性）。根据本发明其他相关的实施方式，提供这样的方法，所述方法包括对 患有抗-⑶20疗法难治性B细胞淋巴瘤（例如NHL)的患者（例如，患有利妥昔单抗难治性 肿瘤或患有复发或难治性B细胞淋巴瘤的患者）施用如本文公开的抗-CD3/抗-CD20双特 异性抗原结合分子。可以使用本领域已知的分析/诊断方法，诸如肿瘤扫描等，以确定患者 是否具有对单独的抗-CD20疗法具有抗性，反应不完全，或难治的肿瘤。
[0176] 本发明亦包括治疗对象中的残余癌的方法。如文中所用，术语"残余癌"指以抗癌 疗法治疗后，在对象中存在或持续留有一或多个癌细胞。
[0177] 根据某些方面，本发明提供治疗与CD20表达有关的疾病或病症（例如B细胞淋巴 瘤）的方法，所述方法包括在对象已接受抗-⑶20单一疗法后（例如在施用包括抗-⑶20 抗体，如利妥昔单抗的药物组合物后），将一或多种文中他处所述的双特异性抗原结合分子 施用于该对象。例如，本发明包括治疗B细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在对象已接受 抗-CD20单一疗法（例如，利妥昔单抗治疗或其等价物治疗）后1天、2天、3天、4天、5天、6 天、1周、2周、3周或4周、2个月、4个月、6个月、8个月、1年或更久，将抗-⑶3/抗-⑶20双 特异性抗原结合分子施用于该患者。在其他方面，最初在一个或多个时间点将包含IgG4Fc 结构域的本发明的双特异性抗原结合分子（抗-CD3/抗-CD20双特异性抗原结合分子） 施用于对象（例如，以提供B细胞的稳健的初始消除），然后在随后的时间点施用包含不同 IgG结构域，诸如IgGIFc结构域的等价双特异性抗原结合分子。
[0178] 组合治疗及制剂
[0179]本发明提供这样的方法，所述方法包括将包含文中所述的任何示例性抗体和双 特异性抗原结合分子的药物组合物与一或多种另外的治疗剂组合施用。可与本发明的 抗原结合分子组合或组合施用的示例性的另外的治疗剂包括，例如EGFR拮抗剂（例如 抗-EGFR抗体[例如，西妥昔单抗（cetuximab)或帕尼单抗（panitumumab)]或EGFR的小 分子抑制剂[例如，吉非替尼（gefitinib)或厄洛替尼（erlotinib)])，另一个EGFR家族 成员例如Her2/ErbB2、ErbB3或ErbB4的拮抗剂（例如抗-ErbB2、抗-ErbB3或抗-ErbB4 抗体或ErbB2、ErbB3或ErbB4活性的小分子抑制剂），EGFRvIII的拮抗剂（例如特异 性与EGFRvIII结合的抗体），cMET拮抗剂（例如抗-cMET抗体），IGF1R拮抗剂（例如 抗-IGF1R抗体），B-raf抑制剂（例如威罗菲尼（vemurafenib)、索拉非尼（sorafenib)、 ⑶C-0879、PLX-4720)，PDGFR- a 抑制剂（例如抗-PDGFR- a 抗体），PDGFR- 0 抑制剂（例 如抗-PDGFR-0抗体），VEGF拮抗剂（例如VEGF-Trap，参见例如US 7, 087, 411 (文中亦 称为〃VEGF-抑制融合蛋白〃）、抗-VEGF抗体（例如贝伐单抗（bevacizumab))、VEGF受 体的小分子激酶抑制剂（例如舒尼替尼（sunitinib)、索拉非尼（sorafenib)或帕唑帕 尼（pazopanib) )、DLL4拮抗剂（例如揭示于US 2009/0142354中的抗-DLL4抗体，如 REGN421)、Ang2拮抗剂（例如揭示于US 2011/0027286中的抗-Ang2抗体，例如H1H685P)、 F0LH1拮抗剂（例如抗-F0LH1抗体）、PRLR拮抗剂（例如抗-PRLR抗体）、STEAP1或STEAP2 拮抗剂（例如抗-STEAP1抗体或抗-STEAP2抗体）、TMPRSS2拮抗剂（例如抗-TMPRSS2抗 体）、MSLN拮抗剂（例如抗-MSLN抗体）、CA9拮抗剂（例如抗-CA9抗体）、uroplakin拮抗 剂（例如抗-uroplakin抗体）、单价CD20拮抗剂（例如单价抗-CD20抗体如利妥昔单抗） 等。可有利地与本发明的抗原结合分子组合施用的其他活性剂包括细胞因子抑制剂，其包 括小分子细胞因子抑制剂和与细胞因子，例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、 IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18或其各个受体结合的抗体。本发明的药物组合物 (例如，包含如本文公开的抗-⑶3/抗-⑶20双特异性抗原结合分子的药物组合物）也可 以作为治疗方案的一部分施用，所述治疗方案包括一个或多个选自"ICE"的治疗组合：异 环磷酰胺（ifosfamide)(例如，Ifex? )、卡钼（carboplatin)(例如，Paraplatill? )， 依托泊苷（etoposide)(例如，Etopophos?、Toposar?、VePesid?、vp-16); "DHAP〃：地塞米松（dexamethasone)(例如，Decadnm?_)、阿糖孢苷（cytarabine)(例 如，Cytosar-U?、胞嘧陡、阿拉伯糖苷、ara-c),顺钼（例如，Platinol?-AQ );和 "eshap":依托泊苷（例如，Etopophos?、 Toposar?、 VePesid?、vp-i 6)、 甲基强的松龙（methylprednisolone)(例如，Medrol?.)，高剂量阿糖孢苷、顺钼（例如， Platinol?-AQ ) 0
[0180] 本发明亦包括包含文中所提及的任何抗原结合分子与VEGF、Ang2、DLL4、EGFR、 ErbB2、ErbB3、ErbB4、EGFRvIII、cMet、IGF1R、B-raf、PDGFR-a、PDGFR-P、F0LH1、PRLR、 STEAPl、STEAP2、TMPRSS2、MSLN、CA9、uroplakin或任何前述的细胞因子中的一或多种的抑 制剂的治疗组合，其中抑制剂为适配体、反义分子、核糖酶、siRNA、肽体、纳米抗体或抗体片 段（例如Fab片段；F(ab'）2片段；Fd片段；Fv片段；scFv ;dAb片段；或其他改造的分子，例 如二抗体、三抗体、四抗体、微小抗体和最效识别单元）。本发明的抗原结合分子亦可与抗病 毒、抗生素、镇痛剂、皮质类固醇及/或NSAID组合施用及/或共同配制。本发明的抗原结 合分子亦可作为治疗方案的一部分来施用，所述治疗方案也包括放射治疗及/或习用的化 疗。
[0181] 另外的治疗活性组分可在施用本发明的抗原结合分子之前、同时或之后不久施用 (就本文公开内容的目的，此等施药方案被视为是抗原结合分子与另外的治疗活性组分的 "组合"施用）。
[0182] 本发明包括药物组合物，其中本发明的抗原结合分子与一或多种如文中他处所述 的另外的治疗活性组分共同配制。
[0183] 给药方案
[0184] 根据本发明某些实施方式，可于定义的时程将多剂量的抗原结合分子（例如 抗-CD3抗体或特异性与CD20和CD3结合的双特异性抗原结合分子）施用于对象。根据本 发明此方面的方法包括顺序地将多次剂量的本发明抗原结合分子施用于对象。如文中所 用，"顺序地施用"指各剂量的抗原结合分子于不同的时间点施用于该对象，例如以预计的 间隔（例如小时、日、周或月）隔开的不同日。本发明包括这样的方法，所述方法包括对患 者顺序地施用单次起始剂量的抗原结合分子，接着一或多次第二剂量的抗原结合分子，及 任选地接着一或多个第三剂量的抗原结合分子。
[0185] 术语"起始剂量"、"第二剂量"和"第三剂量"指施用本发明抗原结合分子的暂时 顺序。因此，"起始剂量"为治疗方案开始时所施用的剂量（亦称为"基线"剂量）；"第二剂 量"为在起始剂量之后所施用的剂量；而"第三剂量"为在第二剂量之后所施用的剂量。起 始、第二和第三剂量皆可含有相同量的抗原结合分子，但就给药的频率而言，一般可彼此不 同。在某些实施方式中，然而，包含在起始、第二及/或第三剂量中的抗原结合分子的量，在 治疗期间互不相同（例如，若适当经上调或下调）。在某些实施方式中，在治疗方案开始时 作为"承载剂量"施用二或多次（例如2、3、4或5次）剂量，接着以较低频率为基础，施用 后续剂量（例如"维持剂量"）。
[0186] 在本发明的一个示例性的实施方式中，各第二及/或第三剂量紧接前面剂量之 后的 1 至 26 周（例如 191/2、20、201/2、21、21 1/2、22、2272、23、231/2、24、24 1/2、25、2572、26、2672或更久）施用。术 语"紧接前面剂量"，如文中所用，指在多重给药的顺序中，抗原结合分子的剂量，在下一次 剂量给药之前以无插入剂量的顺序对患者施用。
[0187] 根据本发明此方面的方法可包括将任何数目的第二及/或第三剂量的抗原结合 分子（例如抗-CD3抗体或特异性与CD20和CD3结合的双特异性抗原结合分子），施用于患 者。例如，在某些实施方式中，仅将单次第二剂量施用于患者。在其他实施方式中，将二或 多次（例如2、3、4、5、6、7、8或更多）第二剂量施用于患者。同样的，在某些实施方式中，仅 将单次第三剂量施用于患者。在其他实施方式中，将二或多次（例如2、3、4、5、6、7、8或更 多）第三剂量施用于患者。
[0188] 在涉及多重第二剂量的实施方式中，各第二剂量可以与其他第二剂量相同的频率 来施用。例如，各第二剂量可在紧接前面剂量后1至2周，施用于患者。相似的，在涉及多 重第三剂量的实施方式中，各第三剂量可以与其他第三剂量相同的频率来给药。例如，各第 三剂量可在紧接前面剂量后2至4周，施用于患者。备选地，施用于患者的第二及/或第三 剂量的频率，在治疗方案期间可不同。在治疗期间，给药频率亦可依照个别患者的需求在临 床检查后由医师做调整。
[0189] 抗体的诊