喹唑啉衍生物的制作方法
【专利说明】喹唑啉衍生物
[0001] 领域
[0002] 本申请涉及药物化学领域。
[0003]背景
[0004]EGFR是表皮生长因子受体（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER)糖 蛋白家族中的一员，其它成员还包括ErbB2(HER-2)、ErbB3(HER-3)、ErbB4(HER-4)，其位于 胞内的酪氨酸激酶可以催化各种底物蛋白磷酸化，在肿瘤细胞的信号传导通路中占据十分 重要的地位，EGFR在胞外信号的刺激下可以激活其胞内的酪氨酸激酶，将细胞外的信号传 递到细胞内并加以放大，从而调控细胞的生长、分化、血管生成及凋亡抑制，EGFR过度表达 或者突变引起的信号通路传递异常与恶性肿瘤的生长、侵袭及转移关系密切。EGFR在正常 组织、癌前病变和癌组织中的表达是逐级升高的，并且EGFR的表达水平与肿瘤患者的预后 密切相关。某些合成药物可以阻断EGFR介导的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长、抑制 肿瘤对周围组织的侵入、促进肿瘤细胞的凋亡。因此，针对EGFR的靶向治疗是目前人们研 究的热点之一。以EGFR为靶点的分子靶向治疗在选择性人群中疗效较好。
[0005]目前，市场上以EGFR为靶点的药物主要分为作用于EGFR胞外区的单克隆抗体及 作用于EGFR胞内酪氨酸激酶结合区的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI)两大 类，而EGFR-TKI类药物又因药物与EGFR酪氨酸激酶的结合方式不同分为可逆抑制剂和不 可逆抑制两种。不可逆抑制剂可以不可逆的永久的与蛋白质酪氨酸激酶结合，持续的降 低蛋白质酪氨酸激酶水平，除非有新的蛋白质酪氨酸激酶产生。不可逆抑制剂发挥药效 的时间更长。但是据FDA申报资料显示，现有的临床开发药物阿法替尼生物利用度仅有 11. 175%;裸鼠A431人源表皮癌异体移植模型实验中，阿法替尼在10mg/kg剂量组无药效。 但是阿法替尼的MTD为 30mg/kg((见LiD,AmbrogioL,ShimamuraT,etal.BIBW2992,an irreversibleEGFR/HER2inhibitorhighlyeffectiveinpreclinicallungcancer models.Oncogene, 2008, 27(34) :4702-4711))，可见阿法替尼的治疗窗很窄。
[0006]概沭
[0007] 本申请一方面涉及N-[4_(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2_甲氧基乙氧基）喹唑 啉-6-基]-2-[1-(2_甲氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺及其药学上可接受的盐。
[0008]本申请另一方面涉及N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 啉-6-基]-2-[l-(2-甲氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺及其药学上可接受的盐，其中形 成所述盐的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、2, 2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗 坏血酸、天冬氨酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸 酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺 酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、 谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月 桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟 基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨 酸、4-氨基水杨酸、乙酰水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟 乙酸和i^一碳烯酸。
[0009] 本申请再一方面涉及N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑 啉-6-基]-2-[1-(2_甲氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺及其药学上可接受的盐，其中所 述盐选自：
[0010] N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二盐酸盐；
[0011] N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二硫酸盐；
[0012]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二氢溴酸盐；
[0013]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二硝酸盐；
[0014]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二磷酸盐；
[0015]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二乙酸盐；
[0016]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二甲磺酸盐；
[0017]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二苯磺酸盐；
[0018]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二富马酸盐；
[0019] N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二马来酸盐；
[0020]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二烟酸盐；
[0021] N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二油酸盐；
[0022] N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二草酸盐；
[0023]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二丙酸盐；
[0024]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二水杨酸盐；
[0025]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二4-氨基水杨酸盐；
[0026]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二乙酰水杨酸盐；
[0027] N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二酒石酸盐；
[0028]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二对甲苯磺酸盐；
[0029]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二柠檬酸盐；
[0030]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二苹果酸盐；
[0031]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二萘-1，5-二磺酸盐；
[0032]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二癸二酸盐；和
[0033]N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[1-(2-甲 氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺二L-天冬氨酸盐。
[0034] 本申请又一方面涉及药物组合物，其包含N- [4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7- (2-甲 氧基乙氧基）喹唑啉-6-基]-2-[l-(2-甲氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺或其药物可 接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0035] 本申请再一方面涉及制备N-[4_(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-(2_甲氧基乙氧基） 喹唑啉-6-基]-2-[l-(2-甲氧基乙基）哌啶-4-亚基]乙酰胺或其药学可接受的盐的方 法，其包括：
[0036] 将式⑴所示的化合物与式（II)所示的化合物反应得到化合物 N-[4-((3-氯-4-氟苯基氨基））-7-((2-甲氧基乙氧基））喹唑啉-6-基]-2-[1-( (2-甲氧 基乙基））哌啶-4-亚基]乙酰胺，优选将式（I)所示的化合物转化为活化酯、酰氯、酰化咪 唑或混酐后再与式（II)所示的化合物反应，更优选加入三级胺如三乙胺、N-甲基吗啡啉、 三甲胺、吡啶或取代的吡啶作为催化剂，优选式（I)所示的化合物转化为酰氯时使用二氯 亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、三聚氰酰氯作为氯化剂；或者优选将式（I) 所示的化合物转化为酸酐后再与式（II)