6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1,2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法
【专利说明】6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1, 2a]吡啶-3-苯基酮的 合成方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡 啶-3-苯基酮的合成方法。
[0002] (二）【背景技术】 2012年6月20号公布一种苯基酮衍生物的制备方法，步骤如下： (1) 向1000L反应釜中加入甲基叔丁基醚237kg (8vol)，镁粉9kg (1.8eq)，滴加含 主原料2, 3-二氟溴苯40kg的甲基叔丁基醚（4vol)溶液159kg，制备得格氏试剂2, 3-二氟 苯基溴化镁； (2) 向另一 1000L反应釜中依次加入甲基叔丁基醚207kg(7vol)，二氧化锰 1.81^(0.169)，三氯化铝2.71^(0.169)，丁酸酐821^(2.569)，控温15±2°0滴加上述格 氏试剂2, 3-二氟苯基溴化镁，滴毕于该温度反应6h ; (3) 反应毕，萃取，有机相盐水洗涤，浓缩得产品2, 3-二氟苯丁酮30. 4kg，收率 79. 9%〇
[0003] 在这类化合物中，6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮是有机 合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方面， 该制备方法鲜少有文献记载，不利于该产品及衍生物的研宄与发展，需要改进。
[0004] (三）
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了 6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡 啶-3-苯基酮的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
[0005] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特殊之处 在于：包括以下步骤： (1 )2_氨基-3-羟基-5-溴吡啶与DMF-DM以一定的比例，在一定溶剂中，于45-110°C 下反应，制得N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提 纯； (2)该中间体与一定比例的α -溴代苯乙酮在50_145°C反应生成6-溴-8-甲氧基苯 基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，经重结晶提纯后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪 唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。
[0006] 本发明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述的溶剂为四氢呋喃，叔丁醇，乙酸乙酯，乙腈和氯仿，异丙醇，DMF，N，N-二甲基乙酰胺中 的一种或两种。
[0007] 本发明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪挫并[1，2a] P比啶-3-苯基酮的合成方法，步 骤（1)中，投料比2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶！DMF-DMA=I: 0. 75-3. 1， 步骤（2)中，投料比为2_氨基_3_羟基_5_溴R比啶：α -溴代苯乙酮=1:1. 0-3. 6。
[0008] 本发明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述溶剂用量为2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶：溶剂=1 :4. 0-17,以上为重量比。
[0009] 本发明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述的碱为氢氧化钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钠。
[0010] 本发明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合物。
[0011] 本发明的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，所 述步骤（1)反应时间为4-8小时，步骤（2)反应时间为5-11小时。
[0012] 其反应为：
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控 制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
[0013] (四）【具体实施方式】 实施例1 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（I. 89g，IOmmol )，DMF-DMA (0. 95g，8mmol)，DMF 10ml。反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应7小时。TLC和GC确定 反应完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除 去多余的溶剂，向其中加入α -溴代苯乙酮（I. 99g，IOmmol)，碳酸氢钾（I. 00g，IOmmol),叔 丁醇15ml，混合物在IKTC反应7小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正己烷 混合物重结晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收 率 6L 73%，纯度 98. 31%(GC)。
[0014] 实施例2 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（I. 89g，IOmmol )，DMF-DMA (I. 19g，10mmol)，乙腈10ml。反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应7小时。TLC和GC确 定反应完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发 除去多余的溶剂，向其中加入α -溴代苯乙酮（I. 99g，IOmmol)，碳酸氢钾（I. 00g，IOmmol), 叔丁醇15ml，混合物在110°C反应7小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干 燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[l，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正 己烷混合物重结晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计 算收率 72. 50%，纯度 98. 31% (GC)。
[0015] 实施例3 在IOOmL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（2. 84g，15mmol )，DMF-DMA (3. 57g，30mmol)，乙腈20ml。反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应7小时。TLC和GC确 定反应完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发 除去多余的溶剂，向其中加入α -溴代苯乙酮（2. 99g，15mmol)，碳酸氢钾（I. 50g，15mmol), 叔丁醇15ml，混合物在110°C反应7小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干 燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[l，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正 己烷混合物重结晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计 算收率 78. 69%，纯度 98. 93% (GC)。
[0016] 实施例4 在IOOmL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（2. 84g，15mmol )，DMF-DMA (2. 68g，22. 5mmol)，叔丁醇20ml。反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应7小时。TLC和GC 确定反应完成，生成N，N-二甲基-Ν'- (5-溴-3-羟基吡啶-2-基)甲脒中间体。旋转蒸发 除去多余的溶剂，向其中加入α -溴代苯乙酮（5. 97g，30mmol)，碳酸氢钠（2. 52g，30mmol), 叔丁醇25ml，混合物在110°C反应7小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干 燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[l，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正 己烷混合物重结晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计 算收率 83. . 27%，纯度 99. 40% (GC)。
[0017] 实施例5 在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（9. 45g，50mmol )，DMF-DMA (11.92g，100mmol)，异丙醇100ml。反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应6. 5小时。TLC 和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋 转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入α -溴代苯乙酮（19. 90g，IOOmmol)，碳酸氢钠（8. 40g， IOOmm