ol),叔丁醇60ml,混合物在110°C反应7小时，反应结束，加水和乙酸乙醋萃取，无水 硫酸钠干燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸 乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮 纯品。计算收率87. 00%，纯度99. 58%(GC)。
[0018] 实施例6 在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（9. 45g，50mmol )，DMF-DMA (17. 87g，150mmol)，异丙醇100ml。反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应6. 5小时。TLC 和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋 转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入α -溴代苯乙酮（19. 90g，IOOmmol)，碳酸氢钠（8. 40g， 100mmol)，DMF 50ml，混合物在110°C反应7小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫 酸钠干燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙 酯与正己烷混合物重结晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯 品。计算收率84. 36%，纯度99. 71% (GC)。
[0019] 实施例7 在2000mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（28. 35g，150mmol)， DMF-DMA (53. 62g，450mmol)，乙腈300ml。反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应7小时。 TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-Ν' - (5-溴-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间 体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入α-溴代苯乙酮（89. 55g，450mmol)，碳酸氢钾 (1.50g，15mmol)，叔丁醇和异丙醇共600ml,其中异丙醇350ml,混合物在110°C反应7小 时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪 唑并[l，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-溴-8-甲 氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收率82. 93%，纯度99. 18%(GC)。
[0020] 实施例8 在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（9. 45g，50mmol )，DMF-DMA (17. 87g，150mmol)，氯仿100ml。反应瓶中的混合物在45°C下搅拌反应0. 6小时。TLC和GC 确定反应完成，生成N，N-二甲基-Ν'- (5-溴-3-羟基吡啶-2-基)甲脒中间体。旋转蒸发 除去多余的溶剂，向其中加入α -溴代苯乙酮（19. 90g，IOOmmol)，氢氧化钠（IOOmmol)，DMF 50ml，混合物在145°C反应0. 7小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋 蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正己烷混 合物重结晶后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收率 88. 84%，纯度 99. 69% (GC)。
[0021] 实施例9 在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（9. 45g，50mmol )，DMF-DMA (17. 87g，150mmol)，乙酸乙酯60ml，N，N-二甲基乙酰胺40ml。反应瓶中的混合物在110°C 下搅拌反应0.6小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-Ν'- (5-溴-3-羟基吡 啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入α -溴代苯乙酮（35. 82g， 180mmol)，氢氧化钠（IOOmmol),乙酸乙醋30ml，氯仿20ml,混合物在50°C反应0. 7小时， 反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并 [1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-溴-8-甲氧基 苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收率88. 47%，纯度99. 67%(GC)。
[0022] 实施例10 在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（9. 45g，50mmol )，DMF-DMA (17. 87g，150mmol),异丙醇90ml，乙醚40ml，氯化铁3g。反应瓶中的混合物在60°C下搅拌反 应0. 6小时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-Ν'-(5-溴-3-羟基吡啶-2-基） 甲脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，加甘油去除氯化铁，然后向其中加入α-溴代苯 乙酮（35. 82g，180mmol)，氢氧化钠（IOOmmol)，乙酸乙醋30ml，氯仿20ml,混合物在50°C 反应0. 7小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-溴-8-甲 氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得 到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收率91. 85%，纯度 99. 65% (GC)。
【主权项】
1. 一种6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在 于：包括以下步骤： (1 )2_氨基-3-羟基-5-溴吡啶与DMF-DM以一定的比例，在一定溶剂中，于45-110°C下反应，制得N，N-二甲基-N' - (5-溴-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提 纯； (2)该中间体与一定比例的a-溴代苯乙酮在50_145°C反应生成6-溴-8-甲氧基苯 基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，经重结晶提纯后得到6-溴-8-甲氧基苯基酮咪 唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。2. 根据权利要求1所述的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮 的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃，叔丁醇，乙酸乙酯，乙腈和氯仿，异丙 醇，DMF，N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种。3. 根据权利要求1所述的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯 基酮的合成方法，其特征在于：步骤（1)中，投料比2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶： DMF-DMA=I:0. 75-3. 1, 步骤（2)中，投料比为2_氨基_3_羟基_5_溴R比啶：a-溴代苯乙酮=1:1. 0-3. 6。4. 根据权利要求1所述的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合 成方法，其特征在于：所述溶剂用量为2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶：溶剂=1 :4. 0-17,以上 为重量比。5. 根据权利要求1所述的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合 成方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钠。6. 根据权利要求1所述的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合 成方法，其特征在于：所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合物。7. 根据权利要求1所述的6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合 成方法，其特征在于：所述步骤（1)反应时间为4-8小时，步骤（2)反应时间为5-11小时。
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，具体涉及一种 6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1,2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法。包括以下步骤：2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与DMF-DMA于45-110℃下反应，制得N，N-二甲基-N’-（5-溴-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提纯；该中间体与α-溴代苯乙酮在50-145℃反应生成6-溴-8-甲氧基苯基酮咪唑并[1,2a]吡啶-3-苯基酮。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104910152
【申请号】CN201510286008
【发明人】耿宣平, 樊红莉, 来新胜, 曹惊涛
【申请人】山东友帮生化科技有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月29日