一种新的sglt2抑制剂药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，具体地说，涉及一种坎格列 净的制备方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病（diabetesmellitus，DM)是一种由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作 用障碍所致以高血糖为特征的代谢性疾病。据国际糖尿病联盟（IDF)估计，2013年全世界 有3. 82亿人患糖尿病，并有3. 16亿葡萄糖耐量受损（IGT)的人处于患糖尿病的高风险。 由于全球肥胖人群扩大，糖尿病的发病率呈上升趋势，如不进行干预，到2035年其患者人 数可能会增加到4. 71亿。自1921年加拿大Banting等人发现胰岛素并成功用于临床以 来，糖尿病得到了很好的治疗和控制，并且已有40多种抗糖尿病药获得批准用于治疗糖尿 病，但目前1、2型糖尿病尚不能完全治愈，糖尿病患者对安全有效的糖尿病治疗药物的需 求仍得不到充分满足，这极大地促进了抗糖尿病新药的研发，开发作用于新靶点、可避免传 统抗糖尿病药物副作用的2型糖尿病治疗新药已成为国内外研宄开发的热点。
[0003]坎格列净（CanaglifIozin)，商品名Invokana,化学名为（IS) _1，5_Anhydr〇- I-C-[3-[[5- (4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol, (IS)-1，5-脱氢-I-C-[3-[[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖 醇，如式1，是由MitsubishiTanabePharma公司原研，强生公司开发的一种新型的抗糖 尿病药物，于2013年3月29日被美国食品药品管理局（FDA)批准上市。坎格列净是第一个 被美国FDA获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (Sodium-glucose co-transporter-2，SGLT2)抑制剂。该药可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖的排 泄，从而降低血糖，可减轻患者体质量，低血糖的风险较小。
[0004]式1
在原研专利W02005012326中首次报道了坎格列净的合成，其合成工艺是以 5-溴-2-甲基苯甲醛和2-氯噻吩为起始原料，对接后与三甲基硅烷基保护的葡萄糖酸内酯 反应，得到葡萄糖酸内酯衍生物，再经醚化、羟基保护、硼酸化物对接及托保护得到坎格列 净。该工艺路线存在合成工艺繁琐、路线长、步骤多、中间体不易固化纯化、反应收率低等缺 点，不适合于大规模地工业化生产。
[0005] 在专利CN104109157中报道了以特戊酰基保护的葡萄糖酸内酯与联硼酸频那醇 酯反应形成硼酸酯中间体，再与2- (4-氟苯基）_5_[ (5-碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩进 行对接制备成坎格列净。该路线需要使用价格昂贵的金属钯及含碘中间体，生产成本高，不 适合于大规模的工业化生产。
【发明内容】
[0006]为解决现有制备坎格列净中存在的合成工艺路线长、制备工艺繁琐、中间体不易 固化纯化处理、合成路线收率等问题，本发明提供了一种新的、合成工艺路线简短、中间体 质量易于控制、反应收率高的坎格列净制备方案。
[0007]本发明采用的技术方案是： 一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其包括步骤如下： a. 葡萄酸内酯中间体的制备：
以D-葡萄糖酸内酯为起始原料，在碱作用下与酰化试剂进行反应得到羟基保护的葡 萄糖酸内酯中间体； b. 2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备：
5-溴-2-甲基苯甲酸经酰化试剂制备成酰氯化合物再与2- (4-氟苯基）噻吩与在路 易斯酸作用下进行付克酰基化反应，得到2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基）-5-(4-氟苯基）噻 吩； c. 甲醚化物的制备：
2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基）-5-(4-氟苯基）噻吩与葡萄糖酸内酯中间体在超强碱作 用下进行亲电取代反应，再经醚化反应得到甲醚化物； d. 芳香葡萄糖酸内酯中间体的制备：
甲醚化物在还原剂作用下将羰基还原为亚甲基，脱去甲氧基形成S构型芳香葡萄糖酸 内酯中间体； e.坎格列净的制备：
芳香葡萄糖酸内酯中间体在碱作用下水解得到坎格列净产品。
[0008]所述a步骤中，所用酰化试剂为乙酰氯或甲烷磺酰氯，所用碱为哌啶、三乙胺、DMP或DIPEA，所用溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚或异丙醚或其中任意两种或多种的混合 物，所用酰化试剂与反应底物的配比为1. 5:1- 3. 5:1。
[0009] 所述b步骤中，所用酰化试剂为氯化亚砜、草酰氯，所用路易斯酸为三氯化铝或 氯化锌，所用溶剂为二氯甲烷、甲苯、DMF或乙醚或其中任意两种或多种的混合物，所述 5-溴-2-甲基苯甲酸与2- (4-氟苯基）噻吩的配比为1:1.0-1:2. 5。
[0010] 所述C步骤中，所用超强碱为正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅烷胺基钾或六甲基 二硅烷胺基钠，所用溶剂为四氢呋喃、甲苯、DMF、乙醚或甲醇或其中任意两种或多种的混合 物，反应底物与超强碱的配比为:1. 05-1:3. 05。
[0011] 所述d步骤中，所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三氟化硼乙醚或三 氟化硼甲醚，所用溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚、DMF、甲醇或甲基叔丁基醚或其中 任意两种或多种的混合物，底物与还原剂的配比为：1:2. 5-1:5. 5。
[0012] 所述e步骤中，所用碱为氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠，所用溶剂为四氢呋喃、 甲醇、异丙醇或水或其中任意两种或多种的混合物，底物和碱的配比为：1:0. 5-1:3. 5。 [0013]本发明的优点是：合成工艺路线简短、中间体质量易于控制、反应收率高、生产成 本低、适于工业化生产。
【附图说明】
[0014] 图1为本发明反应方程式。
【具体实施方式】
[0015] 实施例1 (1).葡萄酸内酯中间体的制备 在反应瓶中加入500mL甲苯，开启搅拌，加入50gD-葡萄糖酸内醋和5g哌啶，降温 至-5~0°C，加入30mLN-甲基吡咯烷酮，控温-5~0°C，然后滴加33. 5g乙酰氯，控温-5~0°C; 滴毕，升温至20-25°C，搅拌过夜。反应结束后，降温至_5~0°C，加入200mL饱和碳酸氢钠溶 液，搅拌，静置分液，水层用300mL甲苯萃取一次，合并有机相，用500mL水洗涤，再用300mL 饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩有机相即得油状产品80. 2g。收率 93. 5%〇
[0016] (2) .2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备 在反应瓶中加入50g5-溴-2-甲基苯甲酸，IOmLDMF和500mL二氯甲烷，搅拌。室温 下滴加32. 5g二氯亚砜；滴毕，升温至20-25°C反应，TLC监控反应。反应完毕，向反应瓶中 分批加入36. 6g无水氯化铝，搅拌30min，降温至0-5°C，滴加42. 5g2- (4-氟苯基）-噻吩 的二氯甲烷溶液；滴毕，升温至25-30°C反应12小时，TLC跟踪反应。反应结束后，将反应液 倒入1000 mL冰水中淬灭，搅拌，静置分层。水相用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩 得到棕色固体。将上述固体用1000 mL乙酸乙酯加热溶解，滴加300mL正己烷，搅拌析晶、过 滤、烘干得到79. 5g黄色固体产品，产率91. 3%。
[0017] (3) ?甲醚化物的制备 在无水无氧条件下，于反应瓶中加入70g2- (5-溴-2-甲基苯甲酰基）-5- (4-氟苯基） 噻吩，氮气置换，加入800mL四氢呋喃和IOOmLDMF，搅拌，降温至-50~-40°C，缓慢滴加85g 正丁基锂至反应瓶中；滴毕，保温搅拌3小时，然后缓慢滴加73. 5g葡萄酸内酯中间体的四 氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，保温反应8小时，TLC监控反应；原料转化完全后，滴加115g 甲磺酸的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，升至室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束，用 1000 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入800mL水，搅拌，静置分液，水相用1500mL乙酸乙 酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相至干，得到泡沫状固体，用600mL正 己烷和300mL乙酸乙酯的混合溶液室温打浆，抽滤，干燥得到81. 7g固体，收率为85.8%。
[0018] (4).芳香葡萄糖酸内酯中间体的制备 在反应瓶中加入80g甲醚化物、700mL四氢呋喃和200mL甲醇，搅拌，向反应瓶中加入 85. 3g无水氯化铝，温度控制在25-30°C，分批加入25. 7g硼氢化钠；加毕，加热至50-60°C 反应，TLC监控反应。反应结束，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，再加入800mL二氯甲烷溶解，用 0.IN盐酸淬灭反应，搅拌，静置分液，水层用300mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，搅拌， 加入65g三乙基硅烷，降温至-30 °C，氮气保护。缓慢滴加95. 6g三氟化硼乙醚；滴毕，升至 室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用1000 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌， 静置分液，水相用500mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩 至干，得到63. 5g固体产品，收率87. 6%。
[0019] (5) ?坎格列净的制备 在反应瓶中依次加入60g芳香葡萄糖酸内酯中间体，5. 5g氢氧化锂，500mL甲醇和250mL水，搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用800mL水稀释，再用600mL乙 酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩干得到类白色固体42g。将上述粗品 溶于450mL乙酸乙酯和500mL正己烷的混合溶剂中，升温至55-60°C溶解，搅拌，然后降温至 30-35°C，加入少量晶种析晶，析晶过夜，抽滤，干燥，得37. 5g白色固体产品，收率88%。
[0020] 实施例2 (1).葡萄酸内酯中间体的制备 在反应瓶中加入700mL二氯甲烷，开启搅拌，加入50gD-葡萄糖酸内酯和IOg三乙胺， 降温至-5~0°C，加入20mLN-甲基吡咯烷酮，控温-5~0°C，然后滴加38. 9g甲烷磺酰氯，控 温-5~0°C;滴毕，升温至20-25 °C，搅拌过夜。反应结束后，降温至_5~0 °C，加入300mL饱和 碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，水层用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用500mL水 洗涤，再用500mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩有机相即得油 状产品81. 5g。收率95. 2%。
[0021] (2) .2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备 在反应瓶中加入50g5-溴-2-甲基苯甲酸，IOmLDMF和600mL甲苯，搅拌。室温下滴 加32. 5g草酰氯；滴毕，升温至20-25°C反应，TLC监控反应。反应完毕，向反应瓶中分批加 入35. 7g无水氯化铝，搅拌30min，降温至0-5°C，滴加43. 9g2- (4-氟苯基）-噻吩的甲苯溶 液；滴毕，升温至25-30°C反应12小时