，TLC跟踪反应。反应结束后，将反应液倒入1000 mL 冰水中淬灭，搅拌，静置分层。水相用500mL甲苯萃取，合并有机相，浓缩得到棕色固体。将 上述固体用1000 mL乙酸乙酯加热溶解，滴加300mL正己烷，搅拌析晶、过滤、烘干得到80. 4g 黄色固体产品，产率92. 4%。
[0022] (3).甲醚化物的制备 在无水无氧条件下，于反应瓶中加入75g2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基）-5-(4-氟苯 基）噻吩，氮气置换，加入900mL四氢呋喃和200mL甲苯，搅拌，降温至-50~-40°C，缓慢滴加 115. 6g六甲基二硅烷胺基钾至反应瓶中；滴毕，保温搅拌3小时，然后缓慢滴加78. 6g葡萄 酸内酯中间体的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，保温反应8小时，TLC监控反应；原料转化 完全后，滴加123. 5g甲磺酸的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，升至室温反应过夜，TLC监 控反应。反应结束，用1000 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入800mL水，搅拌，静置分液， 水相用1500mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相至干，得到泡 沫状固体，用600mL正己烷和300mL乙酸乙酯的混合溶液室温打浆，抽滤，干燥得到85. 4g 固体，收率为83. 9%。
[0023] (4).芳香葡萄糖酸内酯中间体的制备 在反应瓶中加入82g甲醚化物、800mL四氢呋喃和250mL甲醇，搅拌，向反应瓶中加入 87. 3g无水氯化铝，温度控制在25-30°C，分批加入22. 4g硼氢化锂；加毕，加热至50-60°C 反应，TLC监控反应。反应结束，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，再加入1000 mL甲苯溶解，用0.IN 盐酸淬灭反应，搅拌，静置分液，水层用500mL甲苯萃取两次，合并有机相，搅拌，加入75g三 乙基硅烷，降温至-30°C，氮气保护。缓慢滴加109. 6g三氟化硼乙醚；滴毕，升至室温反应过 夜，TLC监控反应。反应结束后，用1500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌，静置分液，水 相用600mL甲苯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得到65. 8g 固体产品，收率88. 3%。
[0024] (5) ?坎格列净的制备 在反应瓶中依次加入65g芳香葡萄糖酸内酯中间体，6. 5g氢氧化钠，600mL四氢呋喃 和250mL水，搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用500mL水稀释，再用800mL 乙醚萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩干得到类白色固体42g。将上述粗品溶 于500mL乙酸乙酯和600mL正己烷的混合溶剂中，升温至55-60°C溶解，搅拌，然后降温至30-35°C，加入少量晶种析晶，析晶过夜，抽滤，干燥，得42. 3g白色固体产品，收率87. 6%。
[0025] 实施例3 (1).葡萄酸内酯中间体的制备 在反应瓶中加入500mL乙醚，开启搅拌，加入40gD-葡萄糖酸内酯和6gDMAP，降温 至-5~0°C，加入IOmLN-甲基吡咯烷酮，控温-5~0°C，然后滴加38. 9g乙酰氯，控温-5~0°C; 滴毕，升温至20-25°C，搅拌过夜。反应结束后，降温至_5~0°C，加入200mL饱和碳酸氢钠溶 液，搅拌，静置分液，水层用300mL乙醚萃取一次，合并有机相，用500mL水洗涤，再用500mL 饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩有机相即得油状产品63. 6g。收率 95. 2%〇
[0026] (2). 2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备 在反应瓶中加入30g5-溴-2-甲基苯甲酸，6mLDMF和400mL二氯甲烷，搅拌。室温 下滴加24. 6g氯化亚砜；滴毕，升温至20-25°C反应，TLC监控反应。反应完毕，向反应瓶中 分批加入25. 2g无水氯化铝，搅拌30min，降温至0-5°C，滴加26. 5g2- (4-氟苯基）-噻吩 的二氯甲烷溶液；滴毕，升温至25-30°C反应12小时，TLC跟踪反应。反应结束后，将反应液 倒入SOOmL冰水中淬灭，搅拌，静置分层。水相用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得 到棕色固体。将上述固体用800mL乙酸乙酯加热溶解，滴加200mL正己烷，搅拌析晶、过滤、 烘干得到48. 7g黄色固体产品，产率93. 2%。
[0027] (3).甲醚化物的制备 在无水无氧条件下，于反应瓶中加入45g2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基）-5-(4-氟苯 基）噻吩，氮气置换，加入400mL四氢呋喃和IOOmL甲苯，搅拌，降温至-50~-40°C，缓慢滴 加74. 3g丁基锂至反应瓶中；滴毕，保温搅拌3小时，然后缓慢滴加46. 4g葡萄酸内酯中间 体的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，保温反应8小时，TLC监控反应；原料转化完全后，滴 加73. 4g甲磺酸的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，升至室温反应过夜，TLC监控反应。反 应结束，用800mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入500mL水，搅拌，静置分液，水相用900mL 乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相至干，得到泡沫状固体，用 400mL正己烷和200mL乙酸乙酯的混合溶液室温打浆，抽滤，干燥得到51. 6g固体，收率为 83. 9%。
[0028] (4).芳香葡萄糖酸内酯中间体的制备 在反应瓶中加入50g甲醚化物、500mL四氢呋喃和150mL甲醇，搅拌，向反应瓶中加入 53. 6g无水氯化铝，温度控制在25-30°C，分批加入19. 5g硼氢化锂；加毕，加热至50-60°C 反应，TLC监控反应。反应结束，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，再加入SOOmL甲基叔丁基醚溶 解，用0.IN盐酸淬灭反应，搅拌，静置分液，水层用300mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机 相，搅拌，加入44. 6g三乙基硅烷，降温至-30°C，氮气保护。缓慢滴加65.Sg三氟化硼乙醚； 滴毕，升至室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用800mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反 应，搅拌，静置分液，水相用400mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 抽滤，减压浓缩至干，得到39.Ig固体产品，收率87. 2%。
[0029] (5).坎格列净的制备 在反应瓶中依次加入35g芳香葡萄糖酸内酯中间体，3. 5g氢氧化钾，300mL异丙醇和 250mL水，搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用300mL水稀释，再用400mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩干得到类白色固体26g。将上 述粗品溶于300mL乙酸乙酯和300mL正己烷的混合溶剂中，升温至55-60°C溶解，搅拌，然 后降温至30-35°C，加入少量晶种析晶，析晶过夜，抽滤，干燥，得22. 3g白色固体产品，收率 86. 9%。
【主权项】
1. 一种新的s化T2抑制剂药物的制备方法，其特征在于泡括步骤如下： a. 葡萄酸内醋中间体的制备：WD-葡萄糖酸内醋为起始原料，在碱作用下与酷化试剂进行反应得到哲基保护的葡 萄糖酸内醋中间体； b. 2-(5-漠-2-甲基苯甲酯基）-5-(4-氣苯基）唾吩的制备；5-漠-2-甲基苯甲酸经酷化试剂制备成酷氯化合物再与2- (4-氣苯基）唾吩与在路 易斯酸作用下进行付克酷基化反应，得到2-(5-漠-2-甲基苯甲酯基）-5-(4-氣苯基）唾 吩； C.甲離化物的制备：2-(5-漠-2-甲基苯甲酯基）-5-(4-氣苯基）唾吩与葡萄糖酸内醋中间体在超强碱作 用下进行亲电取代反应，再经離化反应得到甲離化物； d. 芳香葡萄糖酸内醋中间体的制备；甲離化物在还原剂作用下将幾基还原为亚甲基，脱去甲氧基形成S构型芳香葡萄糖酸 内醋中间体； e. 坎格列净的制备：芳香葡萄糖酸内醋中间体在碱作用下水解得到坎格列净产品。2. 根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其特征在于：所述a 步骤中，所用酷化试剂为己酷氯或甲烧横酷氯，所用碱为嗽晚、S己胺、DMAP或DIPEA，所用 溶剂为甲苯、二氯甲烧、己離或异丙離或其中任意两种或多种的混合物。3. 根据权利要求1或2所述的一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其特征在于： 所述a步骤中，所用酷化试剂与反应底物的配比为1. 5:1-3. 5:1。4. 根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其特征在于：所述 b步骤中，所用酷化试剂为氯化亚讽、草酷氯，所用路易斯酸为=氯化侣或氯化锋，所用溶剂 为二氯甲烧、甲苯、DMF或己離或其中任意两种或多种的混合物。5. 根据权利要求1或4所述的一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其特征在于： 所述b步骤中，所述5-漠-2-甲基苯甲酸与2- (4-氣苯基）唾吩的配比为1:1. 0-1:2. 5。6. 根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其特征在于：所述 C步骤中，所用超强碱为正了基裡、叔了基裡、六甲基二硅烷胺基钟或六甲基二硅烷胺基钢， 所用溶剂为四氨快喃、甲苯、DMF、己離或甲醇或其中任意两种或多种的混合物。7. 根据权利要求1或6所述的一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其特征在于： 所述C步骤中，反应底物与超强碱的配比为；1:1. 05-1:3. 05。8. 根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其特征在于：所述d 步骤中，所用还原剂为棚氨化钢、棚氨化裡、棚氨化钟、=氣化棚己離或=氣化棚甲離，所用 溶剂为二氯甲烧、甲苯、四氨快喃、己離、DMF、甲醇或甲基叔了基離或其中任意两种或多种 的混合物。9. 根据权利要求1或8所述的一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其特征在于： 所述d步骤中，底物与还原剂的配比为；1:2. 5-1:5. 5。10. 根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其特征在于：所述 e步骤中，所用碱为氨氧化裡、氨氧化钟或氨氧化钢，所用溶剂为四氨快喃、甲醇、异丙醇或 水或其中任意两种或多种的混合物，反应底物和碱的配比为；1:〇. 5-1:3. 5。
【专利摘要】本发明公开了一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其包括步骤如下：以D-葡萄糖酸内酯为起始原料，在碱作用下与酰化试剂进行反应得到羟基保护的葡萄糖酸内酯中间体；5-溴-2-甲基苯甲酸经酰化试剂制备成酰氯化合物再与2-（4-氟苯基）噻吩与在路易斯酸作用下进行付克酰基化反应；2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩与葡萄糖酸内酯中间体在超强碱作用下进行亲电取代反应，再经醚化反应得到甲醚化物；甲醚化物在还原剂作用下将羰基还原为亚甲基，脱去甲氧基形成S构型芳香葡萄糖酸内酯中间体；芳香葡萄糖酸内酯中间体在碱作用下水解得到坎格列净产品。本发明的合成工艺路线简短、中间体质量易于控制、反应收率高、生产成本低、适于工业化生产。
【IPC分类】C07D409/10
【公开号】CN104926803
【申请号】CN201510333915
【发明人】李泽标, 胡海洋, 丁海明, 顾文超, 毛青, 严军
【申请人】南通常佑药业科技有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年6月17日