-MS: m/z = 339[M+H] +。
[0033] 制备实施例7、4_ (4-甲氧基苯基氨甲酰基）哌啶-I-甲酸叔丁酯（Ii) 以4-甲氧基苯胺为原料，合成及后处理同制备实施例1。得白色固体2. 8g，收率85%。 m.p·: 165-167?; 1HNMR (500MHz，CDCl3): 5=7.39 (d，2H，/=8. 5Hz，Ar-H), 7.38 (s, 1H, NH), 6.83 (d, 2H, /=7.5Hz, Ar-H), 4.16 (d, 2H, /=13. OHz, CH2), 3.77 (s, 3H, CH3), 2.75 (m, 2H, CH2), 2.36 (m, 1H, CH), 1.86 (d, 2H, /=12.0Hz, CH2), 1.71 (m, 2H, CH2), 1.45 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 335[M+H] +。
[0034] 制备实施例8、4_ (异恶唑-3基氨甲酰基）哌啶-I-甲酸叔丁酯（I j) 以3-氨基异恶唑为原料，合成及后处理同制备实施例1。得白色固体2. 5g，收率84%。 m.p·: 164-166?; 1HNMR (500MHz，CDCl3): 5= 9.92 (s，1H，NH)，8.35 (d，1H， /=2. OHz, isoxazole-H), 7.24 (d, 1H, /=2. OHz, isoxazole-H), 4.10 (m, 2H, CH2), 2.88 (m, 2H, CH2), 2.62 (m, 1H, CH), 1.99 (d, 2H, /=ILOHz, CH2), 1.83 (m, 2H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 296[M+H] +。
[0035] 制备实施例9、4_ (噻唑-2基氨甲酰基）哌啶-I-甲酸叔丁酯（lk) 以2-氨基噻唑为原料，合成及后处理同制备实施例1。得白色固体2. 5g，收率84%。 m.p·: 192-194?; 1HNMR (500MHz，CDCl3): 5= 12.10 (s，1H，NH)，7.42 (d，1H， /=4.0Hz, thiazole-H), 7.05 (d, 1H, /=3. 5Hz, thiazole-H), 4.19 (m, 2H, CH2), 2.86 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 1H, CH), 1.91 (d, 2H, /=11. 5Hz, CH2), 1.83 (m, 2H, CH2), 1.48 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 312[M+H] +。
[0036] 制备实施例l〇、4_ (批陡_2基氨甲醜基）哌嗪-I-甲酸叔丁酯（11) 以2-氨基吡啶为原料，合成及后处理同制备实施例1。得白色固体2. 8g，收率92%。 m.p·: 156-158?; 1HNMR (500MHz，CDCl3): 5=8.25 (m，3H，pyridine-H+NH)，7.74 (m, 1H, pyridine-H), 7.06 (dd, 1H, /=6.5, 5.0Hz, pyridine-H), 4.18 (m, 2H, CH2), 2.79 (m, 2H, CH2), 2.43 (m, 1H, CH), 1.91 (d, 2H, /=12. 5Hz, CH2), 1.74 (m, 2H, CH2), 1.46 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 306[M+H] +。
[0037] 制备实施例11、4-(吡啶-3基氨甲酰基）哌嗪-I-甲酸叔丁酯（lm) 以3-氨基吡啶为原料，合成及后处理同制备实施例1。得白色固体2. 6g，收率86%。 m.p·: 53-55?; 1HNMR (500MHz，CDCl3): δ =8.61 (s，1H，pyridine-H)，8.34 (d， 1H, /=4. OHz, pyridine-H), 8.28 (d, 1H, /=8. 5Hz, pyridine-H), 7.81 (s, 1H, NH), 7.32 (dd, 1H, /=8.5, 5.0Hz, pyridine-H), 4.19 (d, 2H, /=13.0Hz, CH2), 2.79 (m, 2H, CH2), 2.50 (m, 1H, CH), 1.91 (d, 2H, /=12.0Hz, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 1.46 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 306[M+H]+。
[0038] 制备实施例12、4- (4-氯苯基氨甲酰基）哌嗪-I-甲酸叔丁酯（In) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯（I. 9g，IOmmol)溶于30mL无水CH2Cl2，冰浴冷却至0°C，4-氯 苯异氰酸酯（I. 5g，IOmmol)溶于IOmL无水CH2Cl2后缓缓滴入上述反应液，室温反应1小 时。反应液减压蒸除溶剂后柱层析分离得白色固体3.0g，收率89%。m.p. : 147-149°C ; 1HNMR (500MHz，CDCl3): 5= 7.27 (d，2H，/=9.0Hz，Ar-H), 7.19 (d，2H，/=9.0Hz， Ar-H), 6.79 (s, 1H, NH), 3.44 (s, 8H, CH2), 1.46 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z =340[M+H]+。
[0039] 制备实施例13、4- (4-甲氧基苯基氨甲酰基）哌嗪-I-甲酸叔丁酯（Io) 以对甲氧基苯异氰酸酯为原料，合成及后处理同制备实施例12。得白色固体2. 9g，收 率88%。111.口·： 174-176?; 1HNMR (500MHz，CDCl3): 5=7.22 (d，2H，/=9. OHz, Ar-H), 6.82 (d, 2H, /=9.0Hz, Ar-H), 6.42 (s, 1H, NH), 3. 77 (s, 3H, CH3), 3.45 (s, 8H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 336[M+H] +。
[0040] 制备实施例14、4- (4-氯苯甲酰胺基）哌啶-I-甲酸叔丁酯（Ip) 以对氯苯甲酸和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，合成及后处理同制备实施例2。 得白色固体 3.3g，收率 99%。m.p·: 156-158°C; 1HNMR (500MHz, CDCl3): 5=7.69 (d, 2H, /=8. 5Hz, Ar-H), 7. 39 (d, 2H, /=8. 5Hz, Ar-H), 6.06 (s, 1H, NH), 4.09 (m, 3H, CH+CH2), 2.89 (t, 2H, /=12. 5Hz, CH2), 2.00 (m, 2H, CH2), 1.43 (m, 11H, CH2+CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 339[M+H]+。
[0041] 制备实施例15、4- (4-甲氧基苯甲酰胺基）哌啶-I-甲酸叔丁酯（Iq) 以对甲氧基苯甲酸和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，合成及后处理同制备实施例 2。得白色固体 3.3g，收率 98%。m.p·: 144-146°C ; 1H NMR (500MHz, CDCl3): 5= 7.71 (d, 2H, /=9.0Hz, Ar-H), 6.89 (d, 2H, /=8. 5Hz, Ar-H), 6.05 (s, 1H, NH), 4.09 (m, 3H, CH+CH2), 3.83 (s, 3H, CH3), 2.88 (m, 2H, CH2), 2.00 (m, 2H, CH2), 1.45 (m, 11H, CH2+CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 335[M+H] +。
[0042] 制备实施例16、4-(吗啉-4-酰基）哌啶-I-甲酸叔丁酯（Ir) 以吗啉为原料，合成及后处理同制备实施例1。得白色固体2.8g，收率94%。m. p.: 122-124°C; 1HNMR (500MHz，CDCl3): 5= 4.14 (m, 2H，CH2), 3.67 (m, 4H，CH2), 3.61 (brs, 2H, CH2), 3.51 (brs, 2H, CH2), 2.75 (m, 2H, CH2), 2.59 (m, 1H, CH), 1.67 (m, 4H, CH2), 1.45 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 299[M+H] +。
[0043] 制备实施例17、3-(吡嗪-2-基氨甲酰基）哌啶-I-甲酸叔丁酯（Is) 以1-(叔丁氧羰基）哌啶-3-甲酸为原料，合成及后处理同制备实施例1。得白 色粘稠物 2. lg，收率 67%。1H NMR (500MHz, CDCl3): 5= 9.53 (d, 1H, /=2. OHz, pyrazine-H), 8.52 (brs, 1H, NH), 8.34 (d, 1H, /=3. 5Hz, pyrazine-H), 8.25 (m, 1H, pyrazine-H), 4.09 (m, 1H, CH2), 3.84 (m, 1H, CH2), 3.25 (m, 1H, CH2), 3.01 (m, 1H, CH2), 2.54 (m, 1H, CH), 1.95 (m, 4H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 307[M+H]+。
[0044] 制备实施例18、3- (4-氯苯基氨甲酰基）哌啶-I-甲酸叔丁酯（It) 以4-氯苯胺和1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酸为原料，合成及后处理同制备实施例1。 得白色粘稠物 1.9g，收率 55%。1H NMR (500MHz, CDCl3): 5=8.42 (brs, 1H, NH), 7.54 (d, 2H, /=ILOHz, Ar-H), 7.26 (d, 2H, /=ILOHz, Ar-H), 3.76 (m, 1H, CH2), 3. 57 (m, 2H, CH2), 3.29 (m, 1H, CH2), 2.51 (m, 1H, CH), 2.11 (m, 1H, CH2), 1.86 (m, 3H, CH2), 1.47 (s, 9H, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 339[M+H] +。
[0045] 制备实施例19、N-(吡嗪-2-基）哌啶-4-甲酰胺（2a，2b) 反应物la (3. 06g，10mmol)溶于40mLCH2Cl2，逐滴加入三氟乙酸（15mL)，室温反应1小 时。反应液减压蒸除溶剂得无色油状物。
[0046] 制备实施例20、1-(吡嗪-2-酰基）哌嗪（2c，2d) 以4-(吡嗪-2-酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（lc，Id)为原料，合成及后处理同制备实施 例19。
[0047] 制备实施例21、N- (4-氟苯基）哌啶-4-甲酰胺（2e) 以4- (4-氟苯基氨甲酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（Ie)为原料，合成及后处理同制备 实施例19。
[0048] 制备实施例22、N-(苯甲酰基苯基）哌啶-4-甲酰胺（2f) 以4- (4-苯甲酰基苯基氨甲酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（If)为原料，合成及后处理 同制备实施例19。
[0049] 制备实施例23、N-(联苯基）哌啶-4-甲酰胺（2g) 以4-(联苯-4-基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（Ig)为原料，合成及后处理同制备 实施例19。
[0050] 制备实施例24、N- (4-氯苯基）哌啶-4-甲酰胺（2h) 以4- (4-氯苯基氨甲酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（Ih)为原料，合成及后处理同制备 实施例19。
[0051] 制备实施例25、N- (4-甲氧基苯基）哌啶-4-甲酰胺（2i) 以4- (4-甲氧基苯基氨甲酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（Ii)为原料，合成及后处理同 制备实施例19。
[0052] 制备实施例26、N-(异恶唑-3-基）哌啶-4-甲酰胺（2j) 以4-(异恶唑-3基氨甲酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（Ij)为原料，合成及后处理同制 备实施例19。
[0053] 制备实施例27、N-(噻唑-2-基）哌啶-4-甲酰胺（2k) 以4-(噻唑-2基氨甲酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（Ik)为原料，合成及后处理同制备 实施例19。
[0054] 制备实施例28、N-(吡啶-2-基）哌啶-4-甲酰胺（21) 以4-(吡啶-2基氨甲酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（11)为原料，合成及后处理同制备 实施例19。
[0055] 制备实施例29、N-(吡啶-3-基）哌啶-4-甲酰胺（2m) 以4-(吡啶-3基氨甲酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（Im)为原料，合成及后处理同制备 实施例19。
[0056] 制备实施例30、N- (4-氯苯基）哌嗪-4-甲酰胺（2n) 以4- (4-氯苯基氨甲酰基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯（In)为原料，合成及后处理同制备 实施例19。
[0057] 制备实施例31、N- (4-甲氧基苯基）哌嗪-4-甲酰胺（2〇) 以4- (4-甲氧基苯基氨甲酰基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯（Io)为原料，合成及后处理同 制备实施例19。
[0058] 制备实施例32、4_氯-N-(哌啶-4-基）苯甲酰氨（2p) 以4- (4-氯苯甲酰胺基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（Ip)为原料，合成及后处理同制备实 施例19。
[0059] 制备实施例33、4_甲氧基-N-(哌啶-4-基）苯甲酰氨（2q) 以4- (4-甲氧基苯甲酰胺基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（Iq)为原料，合成及后处理同制 备实施例19。
[0060] 制备实施例34、吗啉(哌啶-4-基）酮（2r) 以4-(吗啉-4-酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（Ir)为原料，合成及后处理同制备实施例 19。
[0061] 制备实施例35、N-(吡嗪-2-基）哌啶-3-甲酰胺（2s) 以3-(吡嗪-2-基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（Is)为原料，合成及后处理同制备 实施例19。
[0062] 制备实施例36、N- (4-氯苯基）哌啶-3-甲酰胺（2t) 以3- (4-氯苯基氨甲酰基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（It)为原料，合成及后处理同制备 实施例19。
[0063] 制备实施例37、4_ (吡嗪-2-基氨甲酰基）哌啶-1-酰基-Phe-OMe (3a) 苯丙氨酸甲酯盐酸盐（I. 9g，9mmol)溶于IOmL饱和碳酸氢钠和IOmLCH2Cl2的混合溶 液中，冰浴降温至〇°C，加入三光气（0. 9g，3mmol)，(TC反应15分钟。反应液分出有机层， 水层CH2Cl2提取（15mLX3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。原料N-(批 嗪-2-基）哌啶-4-甲酰胺（2a，I. 2g，6mmol)溶于15mL CH2Cl2，逐滴加入上述新制得的异 氰酸酯，室温反应1小时。反应液减压蒸除溶剂后柱层析分离得白色固体1.6g，收率65%。 m.p·: 145-147?; 1HNMR (500MHz，CDCl3): 5=9.56 (s，1H，pyrazine-H), 8.37 (d， 1H, /=2.5Hz, pyrazine-H), 8.25 (s, 1H, pyrazine-H), 8.02 (s, 1H, NH), 7.30 (m, 3H, Ar-H), 7.11 (d, 2H, /=7. OHz, Ar-H), 4.93 (d, 1H, /=7.5Hz, NH), 4.82 (q, 1H, /=6. 5Hz, CH), 4.04 (d, 1H, /=13. 5Hz, CH2), 3.92 (d, 1H, /=13. 5Hz, CH2), 3.74 (s, 3H, CH3), 3.15 (m, 2H, CH2), 2.88 (m, 2H, CH2), 2.53 (m, 1H, CH), 1.94 (d, 2H, /=12. 5Hz, CH2), I. 78 (m, 2H, CH2) ppm; ESI-MS: m/z = 412[M+H] +。
[0064] 制备实施例38、4-(吡嗪-2-基氨甲酰基）哌啶-I-酰基-Leu-OMe (3b) 以亮氨酸甲酯盐酸盐为原料，合成及后处理同制备实施例37。得白色固体2. 0g，收 率 87%。m.p·: 75-77? ; 1H NMR (500MHz，CDCl3): 5= 9.55 (s，1H，pyrazine-H)， 8.36 (d, 1H, /=2. OHz, pyrazine-H), 8.25 (m, 2H, pyrazine-H+NH), 4.97 (d, 1H, /=7. 5Hz, NH), 4. 53 (q, 1H, /=8.0Hz, CH), 4.06 (m, 2H, CH2), 3. 74 (s, 3H, CH3), 2.92 (q, 2H, /=13.0Hz, CH2), 2.57 (m, 1H, CH), 1.97 (m, 2H, CH2), 1.80 (m, 2H, CH2), 1.68 (m, 1H, CH2), 1.63 (m, 1H, CH2), 1.52 (m, 1H, CH), 0.95 (dd, 6H, /=6.5, 2.0Hz, CH3) ppm; ESI-MS: m/z = 378[M+H]+。
[0065] 制备实施例39、4-(吡嗪-2-酰基）哌嗪-I-酰基-Phe-OMe (3c) 以1-(吡嗪-2-酰基）哌嗪（2c)为原料，合成及后处理同制备实施例37。得白色 固体 1.3g，收率 55%。m.p·: 88-90 °C; 1HNMR (500MHz，CDCl3): 5= 8.99 (s，1H， pyrazine-H), 8. 66 (d, 1H, /=2. OHz, pyrazine-H), 8. 55 (s, IH, pyrazine-H), 7. 28 (m, 3H, Ar-H), 7.11 (d, 2H, /=7. OHz, Ar-H), 4.97 (d, 1H, /=7. OHz, NH), 4.79 (q, 1H, /=6. 0Hz, CH), 3. 79 (m, 2H, CH2), 3. 74 (s, 3H, CH3), 3. 66 (m, 2H, CH2), 3. 45 (m, 4H, CH2), 3.12 (m, 2H, CH2) ppm; ESI-MS: m/z = 398[M+H] +。
[0066] 制备实施例40、4-(吡嗪