已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：
[0378] 每片 活性成分 200mg 微晶纤维素 155mg 玉米淀粉 25 mg 滑石 25 mg 羟丙基甲基纤维素 20臓 425mg
[0379]实施例B
[0380] 式⑴化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：
[0381] 每胶囊 活恍成分 100.0mg 玉米淀粉 20.0rag 乳糖 95.0mg 滑石 4.5mg
[0382] 硬脂酸镁 0.5mg 220.0 ing
【主权项】
1. 式（I)的化合物，其中 R1, R2, R3和R4独立地选自H,烷基和环烷基； R5，R7和R 9独立地选自H或烷基； R8和 R 11-起形成-CH 2-CH2-; Rici是 H 或 R 1(1和 R 11-起形成-(CH 2) w-; 或R6和R9-起形成-CH 2_, R8是H并且R 10和R 11 -起形成-CH 2_ ; A 是-C (O)-或-S (O) 2_ ; B 是-C-或-N-; R12是环烷基或取代的杂芳基,其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自以下的取代基 取代：H，燒基，环烷基，羟基，烷氧基，氛基和卤素； R13是卤素，氰基，烷氧基或卤代烷氧基； R14是H,烷基或环烷基； R1<3是.H，烷基，环烷基或卤素； m, n和p独立地选自零和1 ; w是1,2或3 ; 及其药用盐。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中A是-S (0) 2-。3. 根据权利要求1或2所述的化合物,其中A是-C (0) _。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R 12是环烷基或取代的吡啶基,其 中取代的吡啶基被一至三个独立地选自以下的取代基取代：11，烷基和卤素。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R 12是环烷基或取代的吡啶基，其 中取代的吡啶基被一至三个独立地选自以下的取代基取代：烷基和卤素。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中R 12是环烷基。7. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，R 12是取代的杂芳基，其中取代的杂芳 基被一至三个独立地选自以下的取代基取代：烷基和卤素。8. 根据权利要求1至5和7中任一项所述的化合物,其中R 12是取代的吡啶基,其中取 代的吡啶基被一至三个独立地选自以下的取代基取代：烷基和卤素。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中R 1和R2独立地选自H和烷基。10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中R 1和R 2是烷基。11. 根据权利要求1至10中任--项所述的化合物，其中R1和R2是甲基。12. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中m, n和p是零。13. 根据权利要求1至12中任--项所述的化合物,其中w是1或2。14. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R 3和R4是H。15. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物,其中R 5, R7和R 9是II。16. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物,其中R9是H:并且R w和：R 11-起形 成-(CH2) w-。17. 根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中R 14是H。18. 根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R 13是氯。19. 根据权利要求1至18中任一项所述的化合物,其中R 15是H。20. 根据权利要求1至19中任--项所述的化合物,其选自 5-氯-2-[5-[ (1-环丙基磺酰基氮杂环]烧-3-基）氨基]BftP定-3-基]-3, 3-二甲基 异吲哚-1-酮； 5-氯-2-[5-[(1~~环丙基磺酰基氮杂环丁烧-3-基）-甲基氨基]定-3-基]-3, 3-二 甲基异吲哚-1-酮； 5-氯_2_ [5-[[(3R或3S)_1_环丙基擴酸基批咯銳-3-基]-甲基氨基][!比 啶-3-基]-3, 3-二甲基异吲哚-1-酮； 5-氯-2-[5-[[(3S或3R)-1-环丙基横醜基批咯燒-3-基]-甲基氨基]B比 啶-3-基]-3, 3-二甲基异吲哚-1-酮； 5-氯-2-[5-[(1-环丙基磺酰基哌啶-4-基）-甲基氨基]吡啶-3-基]-3, 3-二甲基 异吲哚-1-酮； 5-氯-2- [5- [[ (3R或3S) -1-环丙基横醜基哌卩定-3-基]氨基]B比卩定-3-基]-3, 3-二 甲基异吲哚-1-酮； 5-氯_2_[5_[ [ (3S或3R)-1-环丙基横醜基哌卩定_3_基]氨基]B比卩定_3_基]-3, 3-二 甲基异吲哚-1-酮； 5-氯-2-[5-[[1-(3-氯批卩定-2-羰基）氮杂环丁燒-3-基]氨基]吡陡-3-基]-3, 3-二 甲基异吲哚-1-酮； 5-氯-3, 3-二甲基-2-[5-[ [1-(4-甲基批卩定-3-羰基）氮杂环]烧-3-基]氨基]B比 啶-3-基]异吲哚-1-酮； 5-氯-3, 3-二甲基-2-[5-[ [1- (5-甲基吡陡-3-撲基）氮杂环丁烧-3-基]氨基]口比 啶-3-基]异吲哚-1-酮； 5-氯-2-[5-[ [1-(3-氯吡卩定-2-羰基）氮杂环]焼-3-基]氨基]吡陡-3-基]-3-甲 基-3H-异吲哚-1-酮； 5-氯-3-甲基-2-[5-[[1-(4-甲基吡啶-3-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨基]吡 陡-3-基]-3H-异喷哚-1-酮； 5- 氯-2- [5- [ (1-环丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基）氨基]吡啶-3-基]-3-甲 基-3H-异吲哚-1-酮； 6- 氯-2-[5-[ (1-环丙基磺酰基氮杂环丁烧-3-基）氨基]定-3-基]-3, 4-二氢异 喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-[[1-(4-甲基吡陡-3-羰基）氮杂环]烧-3-基]氨基][!比 啶-3-基]-3, 4-二氢异喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-[[1-(3-氯B比卩定_2_羰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基]吡陡-3-基]-3, 4-二 氢异喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-[[1-(5-甲基批陡-3-撰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基]f此 啶-3-基]-3, 4-二氢异喹啉-1-酮； 氯-3, 3-二甲基-2-[5-[[2-(4-甲基吡卩定-3-羰基）_2_氮杂螺[3. 3]庚-6-基] 氨基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮； 5- 氯-3, 3-二甲基-2-[5-[[1-(1-甲基咪唑-2-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨 基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮； 6- 氯-2- [5- [ [1- (3, 5-二甲基异噁唑-4-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨基]-3-吡啶 基]-3, 4-二氬异喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-[ [I- (1-甲基吡唑-4-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨基]-3-吡啶 基]-3, 4-二氢异喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-[ [I- (1-甲基咪唑-2-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨基]-3-吡啶 基]-3, 4-二氢异喹啉-1-酮； 5-氯-2-[5-[ [1-(3, 5-二甲基异卩恶唑-4-羰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基]-3-[!比P定 基]-3, 3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮； 5-氯-3, 3-二甲基-2-[5-[[1-(1-甲基吡唑-4-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨 基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮； (3R或3S) -5-氯-3-甲基-2-[5-[ [1-(4-甲基B比卩定-3-羰基）氮杂环丁烧-3-基]氨 基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮； (3S或3R) -5-氯-3-甲基-2- [5- [ [1- (4-甲基吡啶-3-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨 基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮； (3R或3S)-5-氯-2-[5-[[1-(3-氯B比卩定_2_羰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基]-3- [!比 啶基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮； (3S或3R)-5-氣-2-[5-[[1-(3-氣f此卩定-2-撰基）氣杂环丁烧-3-基]氛基]-3-f此 啶基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮； (3R或3S) -5-氯-2- [5- [ (1-环丙基磺酰基氮杂环丁烧-3-基）氨基]-3- [!比P定 基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮； (3S或3R) -5-氯-2- [5- [ (1-环丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基）氨基]-3-吡啶 基]-3-甲基-异二氢吲哚-1-酮； 2-[5-[ (1-环丙基磺酰基氮杂环丁烧-3-基）氨基]-3-批陡基]-3, 3-二甲基-1-氧 代-异二氢吲哚-5-甲腈； 3, 3-_甲基-2-[5-[[1-(4-甲基[批陡-3-撰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基]-3-[批陡 基]-卜氧代-异二氢吲哚-5-甲腈； 3, 3-二甲基-2-[5-[[1-(1-甲基吡唑-4-羰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基]-3-吡P定 基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈； 3,3-二甲基-2-[5-甲基咪唑-2-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨基]-3-吡啶 基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈； 2-[5-[ (1-环丙基磺酰基-4-脈陡基）氨基]-3- [!比卩定基]_3, 3-二甲基-1-氧代-异 二氢吲哚-5-甲腈； 2-[5-[[1-(3-氯f此陡-2-撰基）-4-哌陡基]氨基]-3-[批陡基]-3, 3- _甲基-1-氧 代-异二氢吲哚-5-甲腈； 3, 3-二甲基-2- [5- [ [1- (4-甲基吡啶-3-羰基）-4-哌啶基]氨基]-3-吡啶基]-1-氧 代-异二氢吲哚-5-甲腈； 2-[5-[ [1- (3-氯f此陡-2-撰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基]-3-批卩定基]-3, 3- _甲 基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈； 3, 3-二甲基-2-[5-[[1-(3-甲基咪唑-4-羰基）氮杂环丁燒-3-基]氨基]-3- B比陡 基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈； 3, 3-二甲基-2- [5- [ [1- (1-甲基吡唑-4-羰基）-4-哌啶基]氨基]-3-吡啶基]氧 代-异二氢吲哚-5-甲腈； 3, 3_二甲基_2_ [5_ [ [1_ (1_甲基咪唑_2_撲基）_4_脈陡基]氛基]_3_吡陡基]-1-氧 代-异二氢吲哚-5-甲腈； 3, 3-二甲基-2- [5- [ [1- (3-甲基咪唑-4-羰基）-4-哌啶基]氨基]-3-吡啶基]-1-氧 代-异二氢吲哚-5-甲腈； 及其药用盐。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其选自 5-氯-2- [5- [ (1-环丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基）氨基]吡啶-3-基]-3, 3-二甲基 异吲哚-1-酮； 5-氯-2-[5-[[(3S或3R)_1_环丙基磺酰基B比略燒-3-基]-甲基氨基][!比 啶-3-基]_3, 3-二甲基异吲哚-1-酮； 5-氯-3, 3-甲基-2-[5-[ [1-(4-甲基批陡-3-撰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基][批 啶-3-基]异吲哚-1-酮； 氯-3, 3-二甲基-2-[5-[ [1-(5-甲基吡陡-3-羰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基][!比 啶-3-基]异吲哚-1-酮； 5- 氯-3, 3-二甲基-2-[5-[[1-(1-甲基咪唑-2-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨 基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮； 6- 氯-2-[5-[[1-(4-甲基批陡-3-羰基）氮杂环丁烧-3-基]氨基][!比 啶-3-基]_3, 4-二氢异喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-[[1-(1-甲基吡唑-4-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨基]-3-吡啶 基]-3, 4-二氢异喹啉-1-酮； 氯-3, 3-二甲基-2-[5-[ [1-(1-甲基批唑-4-羰基）氮杂环丁烧-3-基]氨 基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮； (3R或3S) -5-氯-3-甲基-2- [5- [ [1- (4-甲基吡啶-3-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨 基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮； 2-[5-[ (1-环丙基磺酰基氮杂环丁烧-3-基）氨基]-3-批陡基]-3, 3-二甲基-1-氧 代-异二氢吲哚-5-甲腈； 3, 3-二甲基-2-[5-甲基咪唑-2-羰基）氮杂环丁烷-3-基]氨基]-3-吡啶 基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈； 及其药用盐。22. 制备根据权利要求1至21中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括： a) 式（II)的化合物在式（III)的化合物存在下反应；或 b) 式（IV)的化合物在式（V)的化合物存在下反应；其中 R1，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rici, R11，R12, R13, R14, A, m，n 和 p 是如权利要求 1 中 限定的并且X在步骤a)中是卤素或三氟甲磺酸基并且在步骤b)中是卤素。23. 根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其用作治疗活性物质。24. 药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物和 治疗惰性载体。25. 根据权利要求1至21中任一项所述的化合物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心 力衰竭、高血压、原发性醛固酮症和库欣综合征的用途。26. 根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其用于治疗或预防慢性肾病、充血性 心力衰竭、高血压、原发性醛固酮症和库欣综合征。27. 根据权利要求1至21中任一项所述的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于 治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮症和库欣综合征。28. 用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮症和库欣综合 征的方法,所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物。29. 根据权利要求22所述的方法制备的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物。30. 如上所述的发明。
【专利摘要】本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，A，m，n和p是如本文中所述的，提供包含所述化合物的组合物，并且提供使用所述化合物的方法。
【IPC分类】C07D413/14, C07D401/14, A61P13/12, A61K31/4427, A61P9/00
【公开号】CN105143205
【申请号】CN201480023910
【发明人】约翰尼斯·埃比, 库尔特·阿姆雷因, 陈文明, 佰努瓦·霍恩斯普格, 贝恩德·库恩, 刘永福, 汉斯·P·梅尔基, 赖纳·E·马丁, 亚历山大·V·迈韦格, 谭雪菲, 王利莎, 周明伟
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2014年5月26日