一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药技术领域，特别是一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法。
【背景技术】
[0002]病毒性感染疾病是近年来严重危害人民健康的传染病，据不完全统计，在人体传染性疾病中，病毒性疾病占据约60?65%。常见的由病毒引起的疾病有流行性感冒、病毒性肝炎、艾滋病、疱疹、麻疹、小儿麻痹等。因此大力开发研制安全有效的抗病毒药物是一项艰巨的任务，同时也非常有必要。
[0003]核苷类药物作为病毒类疾病的主要疗效药，近年来广受关注。其主要作用机理是定向的作用于病毒DNA逆转录酶或DNA聚合酶中，掺入正在合成的DNA链中，阻止其DNA的不断复制，从而抑制病毒的生长，进而发挥抗病毒的作用。
[0004]更昔洛韦在水中微溶，在甲醇中几乎不溶，在二氯甲烷中不溶；在盐酸溶液或氢氧化钠溶液中略溶。更昔洛韦的主要排泄途径以原型药物经肾脏排泄，口服生物利用度仅6%?9%0
[0005]替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，生物利用度也低于10%，口服或注射给药后大部分以原型排泄。
[0006]阿昔洛韦在冰醋酸或热水中略溶，在冷水中微溶，在乙醇中极微溶解，在乙醚或氯仿中几乎不溶，在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中也易溶，亦易溶于氨溶液和二甲亚砜。
[0007]这类药物大多水溶性较差，严重影响其体内吸收。水溶性差限制了现有药物的吸收和生物利用度，过去十年，水不溶性活性物质纳米工程已引起越来越多的关注，纳米结晶技术近年来作为一种新型的制剂技术，能提高药物的溶解度和生物利用度，不仅适用于水难溶性化合物，同时适用于难溶于水和油的化合物，从而为药物的开发提供了更为宽广的前景。
[0008]超细粉体(superfine powder)又称超微粉体,通常包括微米级(I?30 μ m)、亚微米级(0.1?I μ m)和纳米级(I?10nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①O维纳米材料:材料尺寸在三维空间均为纳米尺度I维纳米材料:材料在空间中有二维为纳米尺度?’③2维纳米材料:材料在空间中有一维为纳米尺度；@ 3维纳米材料:在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生O维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于O维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为O维粒子。
[0009]戎欣玉等人于2012年在《介质研磨法制备阿奇霉素纳米晶》中提及了一种制备阿奇霉素纳米晶体的方法，即介质研磨法。以氧化锆作为研磨珠，不断研磨阿奇霉素混悬液，冻干后即得到平均粒径为165nm的阿奇霉素纳米晶(如图1所示)。介质研磨法操作简单，是目前超微粉技术中应用最广泛的，但是单批次生产的周期长，生产效率不高；而且由于在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动而释放大量热量，不适用低熔点药物的制备；同时因为介质材料在研磨过程中的磨损也会产生机械杂质，从而造成产品的污染。
[0010]刘韵等人于2013年在《美洛昔康纳米脂质载体的制备及表征》中提及了应用高压均质法制备美洛昔康纳米脂质载体的胶体溶液，冻干后得到的含美洛昔康的脂质载体纳米粒子粒径在154nm。高压均质法虽然具有工艺重现性稳定等特点，但因设备复杂，只有较少药物适用于该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、生产效率低、能耗高等因素造成生产成本居高不下。
[0011]超临界流体技术，即利用超临界流体的特点，实现气相或液相重结晶，使物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径，特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。
[0012]气流粉碎法是通过气流粉碎机使物料粉碎，不需要介质不易产生污染，生产能力大；但是这种方法适用于具有一定硬度的药物，且在高速气流粉碎过程中细微变化即容易造成局部紊乱，产生大颗粒，工艺稳定性差。
[0013]张秋菊等人于2014年在《黄芩苷纳米结晶的制备工艺》一文中，用沉淀法制备黄芩苷纳米混悬液，得到的如图2所示混悬剂的纳米粒子粒径在280.6nm左右；谢玉洁等人在《反溶剂重结晶法制备青蒿素超细粉体》一文中，用反溶剂法制备青蒿素超细粉体，其中将青蒿素溶于无水乙醇中，在一定搅拌速度下将青蒿素乙醇溶液与去离子水快速充分混合，瞬间有大量晶体析出的药物衆料经喷雾干燥后得到2?3um的类球形颗粒;AvneshKumari 等人于 2010 年在〈〈Development of b1degradable nanoparticles for delivery ofquercetin)) 一文中,利用溶剂蒸发法制备了槲皮素纳米载体,其中得到的纳米载体粒径在130nm左右。反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、反应沉淀、喷雾干燥等方法，由于晶体生长的不可控性，造成产品尺寸差异大，且一般都伴有高速搅拌或高速离心或高压均质，工业化生产设备不易配置，操作危险系数大，成本高。
[0014]目前已公开的文献中没有关于制备核苷类抗病毒药物超微粉体的报道，而上述超微粉体制备方法的各种缺陷，也是导致至今未有核苷类抗病毒药物以超微粉形态上市的主要因素。
【发明内容】
[0015]针对现有技术上的不足，本发明提供了一种核苷类抗病毒药物超微粉体及其制备方法，具体制备方法为:在一种含有核苷类抗病毒药物的温度为-30°C?100°C的均相溶液中，通过施加超声波频率为1kHz?500kHz，功率为ImW?5000W，声强为0.lmff/cm2?500W/cm2的超声波，快速获得核苷类抗病毒药物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得核苷类抗病毒药物超微粉体。
[0016]本发明中均相溶液所用的溶剂通常包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1 6)、低级酮(C3 12)、低级醚(C2 12)、低级酸(C1 6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水等单一溶剂，或两种及两种以上溶剂的组合。均相溶液中，核苷类抗病毒药物与溶剂的重量体积比(w/v，g/mL)为:1:1 ?1:300。
[0017]本发明提供的核苷类抗病毒药物超微粉体制备方法，可以在均相溶液中加入晶种，可以加入适当的稳定剂，可以加入适当的能与溶剂相溶但对药物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂(即反溶剂)，可以施加搅拌方式。
[0018]本发明提供的核苷类抗病毒药物超微粉体制备方法，可在均相溶液中加入稳定剂的量为O?5% (相对体系溶液的重量体积百分比)，所述稳定剂包括但不仅限于甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、蓖麻油、大豆油、中链甘油三酯、聚甘油单油酸酯、环糊精类、聚维酮以及表面活性剂如吐温、司盘、卖泽、卞泽、季铵盐、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
[0019]上述方法制备的核苷类抗病毒药物超微粉体，从统计学角度计，50 %及以上的粒子具有以下特征:在空间上有二维尺度小于30 μ m,或者有一维尺度小于30 μ m,其最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
[0020]本发明中，核苷类抗病毒药物包括但不限于阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦