射性的气态化合物。运种气相色谱 法步骤的施行非常冗繁，在单次使用的基于盒子的系统上特别如此；并且可能的泄露使得 该放射药剂的制备具有危险性。从而，高度希望的是备择的合成方法。
[0018] 在备择对象当中，已提出通过用非气态季锭化剂来使用非气态合成路径，例如使 用[18円-甲苯横酸氣甲醋，但是运些备择路径仍然需要进行最终产物的HPLC纯化，原因在 于散装产物中存在不希望的杂质。由于放射性同位素的短寿命，纯化方法是放射药剂制备 中的关键方面。因此，如果能够避免长期且非一次性的HPLC纯化步骤，则会成为巨大的益 处。所选方法也必须足够有效和可靠W确保高水平的放射化学纯度。
[0019] 发明目的
[0020] 本发明旨在使得用于合成18F-标记的胆碱类似物的非气态路径、即甲烧二甲苯 横酸醋路径容易自动化，其中允许进行一锅合成，同时避免需要粗制18F-标记的胆碱类似 物的HPLC纯化。 【附图说明】 阳02U 图1代表在SPE纯化之前的[18円FCH合成实施例的杂质色谱图。 阳02引图2代表在SPE纯化之后的[18円FCH的相同合成实施例的杂质色谱图。
【发明内容】
[0023] 本发明方法允许用非气态合成路径（相对于采用[18円漠氣甲烧的牵设气相色谱 法步骤的路径）制备的18F-标记的胆碱类似的纯化，其借助使用可靠的最终合成散装产物 的固相萃取（SP巧纯化步骤。此外，所得示踪剂溶液可容易地注射至患者。其带来两个优 势：制备持续时间的减少，其引起总收率的增加；和合成放射药剂所需的自动化设备的简 化。尤其是，任何HPLC纯化步骤的禁止促进合成的自动化。非气态合成路径可W牵设烷基 化剂，其具有离去基团比如甲苯横酸醋基团，甲横酸醋基团和S氣甲横酸醋基团。
[0024] 根据本发明，在非离子固体载体上进行18F-标记的胆碱类似物合成散装物料的 纯化过程。该固体载体具有的特征是，在水溶液中保留季锭化产物和非极性产物（比如前 体）但不保留18F-标记的胆碱类似物。
[0025] 根据本发明，方法的纯化过程进行如下：将[18円-标记的胆碱类似物溶液通过含 有固体载体的固相萃取柱。杂质捕集在修饰的固体载体上，同时不保留18F-标记的胆碱类 似物。
[00%] 在本发明的某些实施方式中，固体载体选自固相萃取树脂和液相色谱法树脂的 组，所述固相萃取树脂和液相色谱法树脂由极性相和非极性相组成，所述极性相和非极性 相是用下述官能化的或由下述构成的：包含1至30个碳原子的烷基链，聚苯乙締，聚（二乙 締基苯），聚（苯乙締-二乙締基苯），苯基，聚酷胺，氨基丙基（N肥），氯基丙基（CN)，醇或 二元醇，簇甲基，径基化的聚（苯乙締-二乙締基苯），二乙基氨基乙基，季锭基乙基，横基丙 基等。
[0027] 在本发明的某些优选实施方式中，固体载体选自固相萃取树脂和液相色谱法树 月旨，其具有中等的极性/非极性和/或亲水/亲油特性。运些特性一般来自二乙締基苯和 /或苯乙締的共聚，或预先形成的珠粒通过与共聚单体（乙締系化合物）共聚所进行的表 面官能化，所述珠粒是由二乙締基苯和苯乙締的（共）聚合物构成的。用于共聚或表面官 能化的适宜的乙締系化合物包括乙締基化咯烧酬，乙酸乙締醋，（甲基丙締酷基氧基甲基） 糞，4, 4'-二（马来酷亚胺基）二苯基甲烧，p，p'-二径基二苯基甲烧二缩水甘油基甲基丙 締酸的醋，P，P' -二径基二苯基丙烷二缩水甘油基甲基丙締酸的醋，2-径乙基甲基丙締酸 醋化EMA)，2, 2-二甲基氨基乙基甲基丙締酸醋（DMAEMA)，二甲基丙締酸亚乙基醋缩水甘油 基甲基丙締酸醋，N-乙締基巧挫，丙締腊，乙締基化晚，N-甲基-N-乙締基乙酷胺，氨基苯 乙締，丙締酸甲醋，丙締酸乙醋，甲基丙締酸甲醋，N-乙締基己内酷胺，N-甲基-N-乙締基 乙酷胺。运些固体载体的商品名是Waters的Oasis'*HLB，Mallinckro^?的肥0-Philic DVB，Pli閒1:0地脚:銳嚇的J.Τ.技汪k妨%Waters Porapak?RDX，Strata-X?和Synergi?极 性-RP等。
[0028] 在本发明的某些实施方式中，固体载体选自固相萃取树脂和液相色谱法树脂的 组，所述固相萃取树脂和液相色谱法树脂具有中等的极性/非极性和/或亲水/亲油特性 比如石墨化的碳相。运些固体载体的商品名是来自化ermoElectronCo巧.的HypercarbTM 和Alltech的Carbographo 实施例 阳0巧]该实施例显示的是，如何能够用Phenomenex*·"strata-x?柱清洁来自采用下 述合成路径的[18円FCH合成的散装产物，所述柱含有反相官能化的聚合物吸着剂，其在剧 烈的高度有机的洗涂条件下提供中性、酸性或碱性化合物的强保留。该吸着剂依赖3种保 留机理：成pi-pi键，成氨键（偶极子-偶极子相互作用）和疏水的相互作用。
[0030]
[0031] [18円FCHW两个主要化学步骤制备自原料亚甲基二（甲苯-4-横酸醋）。该试剂 与[18円氣化物反应W提供[18円氣亚甲基甲苯-4-横酸醋。允许该化合物与二甲基氨基 乙醇（DMA巧反应，提供[18円FCH。粗制溶液在阳离子交换柱上纯化，[18円FCH捕集在阳离 子交换柱上。然后，从柱洗脱[18円FCH，通过纯化柱直接到达散装产物小瓶。 阳03引得自上述制备路径的[18円FCH显示杂质的存在，其是得自DMAE与亚甲基二（甲 苯-4-横酸醋）之间反应的季锭化产物。在sPE(Pheii刖iieiiex?strata-x?)纯化之前 和之后获得的色谱图分别提供于图1和图2。运展示本专利中描述的纯化方法消除运些季 锭化杂质的能力。
【主权项】
1. 在用非气态合成路径制备的可注射至患者的溶液中纯化18F-标记的胆碱类似物的 方法，该方法包括用固体载体进行合成散装产物的固相萃取（SPE)纯化的步骤，其中固相 萃取纯化中所用的固体载体具有的特征是从溶液中保留杂质和试剂但不保留18F-标记的 胆碱类似物，其中所述杂质和试剂实质上是季铵化产物和非极性产物，其中固相萃取纯化 步骤进行如下：使得18F-标记的胆碱类似物的合成的散装物在非离子固体载体上通过。2. 权利要求1的方法，其中所述非气态合成路径牵涉具有离去基团的烷基化剂，所述 离去基团选自甲苯磺酸酯基团，甲磺酸酯基团和三氟甲磺酸酯基团。3. 权利要求1的方法，其中所述固体载体选自固相萃取树脂和液相色谱法树脂。4. 权利要求3的方法，其中所述固相萃取树脂和液相色谱法树脂选自极性相和非极性 相，所述极性相和非极性相是用包含1至30个碳原子的烷基链官能化的或由包含1至30 个碳原子的烷基链构成的。5. 权利要求4的方法，其中所述极性相和非极性相选自聚苯乙烯，聚（二乙烯基苯）， 聚（苯乙烯-二乙烯基苯），苯基，聚酰胺，氨基丙基（NH2)，氰基丙基（CN)，醇或二元醇，羧 甲基，羟基化的聚（苯乙烯-二乙烯基苯），二乙基氨基乙基，季铵基乙基和磺基丙基。6. 权利要求1的方法，其中所述固体载体选自由固相萃取树脂和液相色谱法树脂组成 的组，所述固相萃取树脂和液相色谱法树脂具有提供中等的极性/非极性和/或亲水/亲 油特性的结构，所述结构来自二乙烯基苯和/或苯乙烯与共聚单体乙烯系化合物的共聚， 或来自预先形成的珠粒通过与共聚单体乙烯系化合物共聚所进行的表面官能化，所述珠粒 是二乙烯基苯和/或苯乙烯的（共）聚合物构成的。7. 权利要求6的方法，其中用于共聚或表面官能化的乙烯系化合物选自乙烯基吡咯 烷酮，乙酸乙烯酯，（甲基丙烯酰基氧基甲基）萘，4,4'_二（马来酰亚胺基）二苯基甲烷， P，P' -二羟基二苯基甲烷二缩水甘油基甲基丙烯酸的酯，P，P' -二羟基二苯基丙烷二缩水 甘油基甲基丙烯酸的酯，2-羟乙基甲基丙烯酸酯（HEMA)，2, 2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸 酯（DMAEMA)，二甲基丙烯酸亚乙基酯缩水甘油基甲基丙烯酸酯，N-乙烯基咔挫，丙烯腈，乙 烯基吡啶，N-甲基-N-乙烯基乙酰胺，氨基苯乙烯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲 酯，N-乙烯基己内酰胺和N-甲基-N-乙烯基乙酰胺。8. 权利要求1的方法，其中所述固体载体选自固相萃取树脂和液相色谱法树脂的组， 所述固相萃取树脂和液相色谱法树脂包含石墨化的碳相作为具有中等极性/非极性和/或 亲水/亲油特性的结构。
【专利摘要】本发明涉及在用非气态合成路径制备的可注射至患者的溶液中纯化18F-标记的胆碱类似物的方法，该方法包括下述步骤：用固体载体进行固相萃取(SPE)纯化，其中固相萃取纯化所用的固体载体具有的特征是从溶液保留杂质和试剂但不保留18F-标记的胆碱类似物。
【IPC分类】C07B59/00, A61K51/04
【公开号】CN105263889
【申请号】CN201480031725
【发明人】J-L·莫雷勒, M·奥塔巴希, G·菲利帕特, S·沃齐亚
【申请人】特拉西斯股份有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2014年6月2日
【公告号】EP2845608A1, EP3004033A1, US20160129139, WO2014195249A1