分钟至90分钟。
[0020] 化合物III和步骤B的其它实施方案包括下列： (la) k是 0 或 1 ; (lb) k是 0 ; (lc) k是 1 ; (2a)R2是H、C丨4烷基、-0-C丨4烷基、-0-Si(-C丨4烷基）3或-0-Si(-C丨4烷基）（苯基）2， 每个R3是Η或Ci4烷基； (2b)R2是H、CH3、-0CH3、-0-三甲基甲硅烷基（TMS)、-0-叔丁基二苯基甲硅烷基 (TBDPS)、-0-叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS)或-0-三异丙基甲硅烷基（TIPS)，每个R3是Η 或CH3; (2c) R2是Η或CH3,每个R3是Η或CH3; (2d) R2是H，每个R3是Η; (2e)条件是，k是1或2, R2和邻近于R2的R3以及各自连接的碳原子一起形成C56环 烷基；且任何其它的R3是Η。
[0021] 这些实施方案（1)至（2)的一个或多个实施方案可以彼此组合，其中，每个这种组 合是化合物III和步骤Β的独立的实施方案。换言之，1组的任何实施方案（la、lb或lc) 可以与2组的任何实施方案（2a、2b、2c、2d或2e)组合。
[0022] 方法P的一个实施方案包括上面刚刚描述的步骤B，并且进一步包括： (A)使式I的化合物
在碱水溶液的存在下，与Ρω产生试剂接触，而后加入叔碱，获得化合物II。在一个实 施方案中，所述接触在有机或无机碱的存在下进行，获得化合物II。
[0023] 步骤Α在有机溶剂和水中进行。合适的溶剂包括：丙酮、甲苯、二氯甲烷、DCE、DMF、 DMAC、DMSO、THF、氯苯、1，2-二氯苯、环戊基甲基醚、乙腈、EtOAc、IPAc、MeOAc、硝基甲烷、三 氟甲苯、甲基乙基酮、DME和2-MeTHF。优选的溶剂是丙酮和乙酸乙酯。
[0024] 步骤A中的反应，可以合适地在大约0°C至大约30°C的温度范围内进行，反应时间 为10分钟至10小时，且典型地在大约l〇°C至大约25°C的温度范围内进行，反应时间为30 分钟至60分钟。
[0025] 合适的pu产生试剂包括：2_硝基苯-1-磺酰氯、4-硝基苯-1-磺酰氯和（Boc)20。 Ρω产生试剂的典型使用数量在大约1当量至大约5当量的范围，更典型的使用数量在大约 1.3至大约2当量的范围。
[0026]合适的有机或无机碱包括：LiOH、NaOH、Κ0Η、Cs (0Η) 2、Li2C03、Na2C03、K2C03、CsC03、 LiHC03、NaHC03、KHC03、Li3P04、Na3P04、K3P04、Li2HP04、NaHP04、KHP04、二异丙胺、三乙胺、二异 丙基乙胺、吗啉、4-甲基吗啉、DABC0、DBU、吡啶、二甲基吡啶、可力丁，等等。
[0027]合适的碱水溶液包括：Na0H、Κ0Η、LiOH、K2C03、Cs2C03、Na2C03、K3P0jP Na3P04。碱 水溶液的典型使用数量在大约1当量至大约10当量的范围，更典型的使用数量在大约1. 5 至大约2.0当量的范围。
[0028] 合适的叔碱包括：TEA、DIPEA、4_NMM和二乙基异丙胺。叔碱的典型使用数量在大 约2. 0当量至大约10. 0当量的范围，更典型的使用数量在大约3. 0至大约5. 0当量的范围。
[0029] 在步骤A中，叔胺碱典型地是三4烷基胺。一类合适的叔胺包括：TEA、DIPEA、 4-NMM和二乙基异丙胺。TEA是优选的碱。每当量化合物I，碱的典型使用数量在大约1至 大约3当量的范围，更典型的使用数量在大约1. 1至大约2当量的范围（例如，大约1. 8当 量）。
[0030] 方法P的一个实施方案包括上面刚刚描述的步骤B或刚刚描述的步骤A和B，并且 进一步包括： (C)在碱的存在下，用N-4-硝基苯磺酰基-0-苄基胲处理式III的化合物，而后用亲 核试剂（例如，硫醇）处理，获得式IV的化合物或其可药用盐：
步骤C在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括：0獻(：、01^、匪?、1'册、甲醇和01^。优选的 溶剂是DMAC和甲醇。
[0031] 在步骤C中，合适的碱包括：叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钠、 KHMDS和NaHMDS。一种合适的碱包括：叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠和碳酸铯。优 选的碱是叔丁醇钾和碳酸钠。每当量的式III的化合物，碱的典型使用数量在大约1至大约 2当量的范围，更典型的使用数量在大约1至大约1. 5当量的范围（例如，大约1. 2当量）。
[0032] 每当量的化合物III，N-4-硝基苯磺酰基-0-苄基胲的典型使用数量在大约1至 大约2当量的范围，更典型的使用数量在大约1至大约1. 5当量的范围（例如，大约1. 2当 量）。
[0033] 步骤C中的反应，可以合适地在大约30°C至大约90°C的温度范围内进行，典型地 在大约45°C至大约70°C的温度范围内进行，反应时间为18至30小时。
[0034] 步骤C的合适的硫醇包括苯硫酚或2-巯基乙酸。优选的亲核试剂是2-巯基乙酸。 每当量的化合物III，酸的典型使用数量在大约1至大约10当量的范围，更典型的使用数量 在大约3至大约6当量的范围。
[0035] 步骤C的其它实施方案包括IV的下列特征： (3a)R5是Η或CH3; (3b)R5是Η; (4a)R6是Η或q3烷基； (4b)R6是H或CH3; (4c)R6是Η; (5a)p是 1，q是 1 ; (5b)p是 1，q是0。
[0036] 这些实施方案（3)至（5)的一个或多个实施方案可以彼此组合，和/或，与上述实 施方案组合，其中，每个这种组合是步骤C所使用的化合物的独立实施方案。
[0037] 方法P的另一个实施方案包括上述步骤B至C或上述步骤A至C，并且进一步包 括： (D)在叔胺的存在下，使化合物（IV)与光气、双光气、三光气或光气同等物接触，例 如，羰二咪唑或卤代甲酸酯，而后加入酸水溶液，获得式V的化合物：
在该实施方案的一方面，可以在胺碱的存在下进行接触，并且进行水溶液处理，获得式V的化合物。
[0038] 步骤D在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括DCM和乙腈。优选的溶剂是DCM和乙 臆。
[0039] 在步骤D中，合适的酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸。优选的酸是磷酸。每当 量的化合物IV，酸的典型使用数量在大约1至大约6当量的范围，更典型的使用数量在大约 3至大约5当量的范围（例如，大约3. 2当量）。
[0040] 在步骤D中，叔胺合适地是三4烷基胺。一种合适的胺包括TEA、DIPEA和二乙 基异丙胺。DIPEA是优选的胺。每当量的化合物IV，胺的典型使用数量在大约1至大约6 当量的范围，更典型的使用数量在大约3至大约5当量的范围（例如，大约3. 2当量）。
[0041] 在步骤D中，每当量化合物IV，三光气、双光气或光气或光气同等物（例如，羰二咪 唑或卤代甲酸酯）的典型使用数量在大约0. 5至1当量的范围，更典型的使用数量在大约 0.7至大约1当量的范围（例如，大约0.8当量）。相比于双光气和光气，优选三光气。
[0042] 在步骤D中，化合物IV与三光气、双光气或光气或光气同等物（例如，羰二咪唑或 卤代甲酸酯）接触，可以合适地在大约-15°C至大约100°C或-15°C至大约40°C的温度范围 内进行，典型地在大约-5°C至大约80°C或-5°C至大约25°C的温度范围内进行。随后的加 入酸并且与其反应，或者替代地，用水溶液处理，可以合适地在大约〇°C至大约40°C或0°C 至大约25°C的温度范围内进行，处理时间为5至72小时，典型地是10至30小时。
[0043] 随后，可以如国际专利申请W02010/126820所述，处理式V的化合物，获得β内酰 胺酶抑制剂。
[0044] 由此，在方法Ρ的另一个实施方案中，包括上述步骤Β至D或上述步骤Α至D，并且 进一步包括： (E) 在氢解催化剂的存在下，使化合物V与氢源接触，获得式VI的化合物：
(F) 在有机碱的存在下，使化合物VI与硫酸化试剂接触获得式VII的化合物或其可药 用盐：
(G) 用酸处理化合物VII，获得式VIII的化合物：
或其可药用盐。
[0045] 步骤E在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括：乙酸乙酯、DMAC、NMP、DMF、叔丁醇、 三乙胺和THF。优选的溶剂是THF。
[0046] 在步骤E中，氢源典型地是氢气，任选其与载气的混合物，这种载气在步骤E所使 用的反应条件下是化学上惰性的（例如，氮气，或惰性气体，例如氦气或氩气）。在步骤E 中，压力不是关键的方面，尽管常压和高于大气压的压力是合适的压力。氢源还可以是氢转 移分子，例如，甲酸铵、环己烯或环己二烯。
[0047] 氢的吸收不是关键工艺参数，虽然通常地使用至少化学计量数量的氢气或其它氢 源。
[0048] 氢解催化剂包括有载体或无载体的过渡金属，或有载体或无载体的过渡金属的化 合物、盐或复合物。在步骤E中典型使用的催化剂是有载体或无载体的Pd和Pt金属，或 有载体或无载体的Pd和Pt化合物、盐或复合物。合适的催化剂载体包括：碳、二氧化硅、 氧化铝、碳化硅、氟化铝和氟化钙。一种合适的催化剂包括Pd黑（即，细的金属钯颗粒）、 Pd(OH) 2、Pd/C(S卩，钯/碳载体）、PtOJPPt/C。Pd/C是优选的氢解催化剂。相对于化合物 V的量，催化剂的典型使用数量在大约5至大约20wt. %的范围，更典型的使用数量在大约 5至大约15wt. %的范围（例如，大约10wt. %)。
[0049] 步骤E中的反应，可以合适地在大约10°C至大约50°C的温度范围内进行，典型地 在大约15°C至大约30°C的温度范围内进行。
[0050] 在步骤F中，硫酸化试剂合适地是三氧化硫和胺的复合物，其中，胺合适地是叔 胺，包括，例如，非环形胺（例如，三甲胺、TEA、DIPEA、二甲基苯胺和二甲基苄胺）、环胺（例 如，1-甲基吡咯烷和1-甲基哌啶），以及具有一个或多个N原子作为芳香环的一部分的芳 香族胺（例如，1-甲基咪唑、吡啶和嘧啶）。卤代磺酸（例如，氯磺酸）和S03的叔酰胺复 合物（例如，DMF-S03)也是合适的硫酸化试剂。一种合适的硫酸化试剂包括下列每个胺与 三氧化硫的复合物：吡啶、三甲胺和三乙胺。另一种合适的硫酸化试剂包括：吡啶_50 3复合 物、DMF-S03M合物和氯磺酸。每当量的化合物VI，硫酸化试剂的典型使用数量在大约1. 5 至大约7. 0当量的范围，更典型的使用数量在大约3. 0至大约4. 5当量的范围。
[0051] 有机碱合适地是吡啶或叔胺，例如，2-甲基吡啶、2, 6-二甲基吡啶、单独的三甲基 吡啶或两种或多种三甲基吡啶的混合物。一种合适的碱包括甲基吡啶（例如，2-甲基吡 啶）、2, 6-二甲基吡啶和2, 4, 6-三甲基吡啶。在一个优选实施方案中，碱是2-甲基吡啶或 吡啶。每当量的化合物VI，碱的典型使用数量在大约1至大约3当量的范围，更典型的使用 数量在大约1. 7至大约2. 2当量的范围。
[0052] 步骤F在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙腈、THF、DMF或吡啶。优 选的溶剂是THF。
[0053] 步骤F中的反应，可以合适地在大约0°C至大约40°C的温度范围内进行，典型地在 大约10 °C至大约28 °C的温度范围内进行。
[0054] 在步骤G中，酸处理除去Boc保护基。酸合适地是无机酸、路易斯酸或有机酸。合 适的无机酸包括卤化氢（HCl、HBr和HF，气体或水溶液）、硫酸、四氟硼酸酸和硝酸。合适的 有机酸包括羧酸、烷基磺酸和芳基磺酸。示例性的有机酸包括三氟乙酸（TFA)、甲苯磺酸、苯 磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。合适的路易斯酸包括：BF3 ·Ε?20、3ηα4、ΖηΒΓ2、Μθ33Π、Μθ33?α、 Me3SiB