3-芳基-1-茚满酮衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种3-芳基-1-巧满酬衍生物的制备方法，属于有机合成方法研究领 域。
【背景技术】
[0002] 巧满酬（或叫二氨巧酬）（indanone)及其衍生物是一类重要的有机中间体，常用 于药物合成，例如具有排盐利尿和排尿酸的巧满氧基乙酸类化合物，具有抗高血压活性的 irindalone，具有神经激肤受体括抗活性的反，反-1-苯基-3-(化咯-1-基）-巧满-2-甲 酷胺等，都是由巧满酬为中间体合成的，从巧满酬出发也可W合成异香豆素等重要化合物。 具有巧环骨架的金属络合物还可W作为苯乙締聚合反应的催化剂。另外具有3-芳基取代 的巧满酬类化合物是极其有价值的医药中间体，可W作为许多药物分子的骨架，如抗抑郁 剂和安定药等。早在20世纪40年代就有关于巧满酬类化合物合成的报道，用苯和己豆酸在 AICI3催化下合成了 3-甲基-1-巧满酬。从20世纪50年代开始，关于巧满酬类化合物合 成方法的报道逐渐丰富起来。然而，现有的方法都不同程度的使用金属盐促进或过渡金属 催化反应进行，运对药物或材料的后期纯化是非常难的。另外大部分反应前体需要预先制 备。因此寻找原料简单易得、反应条件溫和、无金属参与的高效合成方法将是非常重要的。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种3-芳基-1-巧满酬衍生物的制备方法，本发明提供的制 备方法，原料简单易得、反应条件溫且没有金属参与。
[0004] 本发明提供了式III所示3-芳基-1-巧满酬衍生物的制备方法，包括如下步骤： 式I所示化合物与式II所示化合物在Ξ氣甲横酸甲醋存在的条件下进行反应，即得到式 III所示3-芳基-1-巧满酬衍生物； 阳0化]
[0006] 式II和式III中，Ri选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨原子和面素中任一种；
[0007] 式II和式III中，R选自芳基和C1-C4的烷基，所述芳基为苯基或取代苯基；
[0008] 式I和式III中，Ar选自取代苯基或取代糞基，所述取代苯基或取代糞基均为单 取代或多取代，所述取代苯基或取代糞基中的取代基选自甲基、甲氧基、异丙基、Ξ氣甲基、 氨原子和面素。
[0009] 式II和式III中，R为正下基、苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基。
[0010] 式I和式III中，Ar为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、对异丙基苯 基、对氣苯基、对氯苯基、对漠苯基、对Ξ氣甲基苯基、3, 4-二甲基苯基或2-糞基。
[0011] 上述的制备方法中，式II所示化合物、式I所示化合物与所述Ξ氣甲横酸甲醋的 摩尔比可为 1. 1 ~1. 5 :1 :0. 2 ~1. 0,具体可为 1. 1 :1 :0. 2 ~1. 0、1. 1 :1 :0. 2、1. 1 :1 :0. 5 或 1. 1 :1 :1. 0。
[0012] 上述的制备方法中，所述反应的溫度可为30~90°C，具体可为35~90°C、35~ 50°C、50~90°C、35°C、50°C或90°C，所述反应的时间可为3~24小时，具体可为4~24小 时、5~24小时、4小时、5小时或24小时。
[0013] 上述的制备方法中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可为二氯甲烧和 1，2-二氯乙烧中至少一种，可简单经过活化分子筛处理。
[0014] 上述的制备方法中，所述方法还包括如下步骤：反应完毕后，将所述反应的体系依 次进行萃取、干燥和柱层析的步骤。
[0015] 上述的制备方法中，采用二氯甲烧进行萃取，取有机层进行洗涂，所述洗涂采用饱 和食盐水进行。
[0016] 上述的制备方法中，对所述萃取的有机层进行干燥，采用无水硫酸儀或无水硫酸 钢进行干燥，所述干燥的时间可为0. 5~1小时，如0. 5小时。
[0017] 上述的制备方法中，所述柱层析采用200~300目的硅胶柱，所述柱层析采用的洗 脱剂为由体积比为10~50 :1的石油酸和乙酸乙醋组成的混合液，所述石油酸与乙酸乙醋 的体积比具体可为10 :1、25 :1或50 :1。
[0018] 本发明提供的3-芳基-1-巧满酬衍生物的制备方法，科学合理，可W合成得到具 有各种各样取代基的3-芳基-1-巧满酬衍生物；而且原料易得、无金属参与、反应原子经 济，同时还具有操作简便、合成产率高、产品易于纯化、环境友好等特点。
【具体实施方式】
[0019] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0020] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0021] 下述实施例中所用的溶剂1，2-二氯乙烧使用前均经过活化分子筛处理。
[0022] 实施例1、2, 3-二苯基-2, 3-二氨巧酬（式III中，Ri为H，Ar为苯基，R为苯基） 阳02引 向25血的反应器中，依次加入二苯乙烘化22mmol，39mg)，苯甲醒（0. 2mmol， 20μL)，Ξ氣甲横酸甲醋（0. 04mmo1,4.6μL)，最后加入0. 5血1，2-二氯乙烧做溶剂，密封 反应器，50°C反应24小时。待反应体系冷却后，加入15血水和15血二氯甲烧揽拌30min， 再用15mL二氯甲烧分Ξ次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涂有机相，最后用无水 硫酸儀干燥0.化，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油酸：乙酸乙醋=25 : 1(体积比）为洗脱剂，200~300目硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99%的黄色液 体产品2, 3-二苯基-2, 3-二氨巧酬37mg，产率65%。
[0024] 2, 3-二苯基-2, 3-二氨巧酬的结构鉴定： 阳0巧]核磁共振数据袖NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7. 89 化J= 7.6Hz, 1H)，7. 63 (t,J= 7. 5Hz,IH)，7. 48 (t,J= 7. 4Hz,IH)，7. 33 - 7. 24 (m, 7H)，7. 09 (t,J=6.6Hz, 4H)，4. 57 (d,J = 4.細z，lH)，3.81(d，J= 4.細z，lH).。CNMR(CDCl3，101MHz):δ205.5，156.4，142.8，138. 9, 136. 5, 135. 7, 19. 2, 129. 1, 128. 7, 128.6, 128. 2, 127. 5, 127. 0, 124. 4, 64. 9, 55. 2.
[0026]GC-MS值：284。
[0027] 分析结果表明，获得的目的产物正确。 阳02引实施例2、2-苯基-3-对甲基苯基-2, 3-二氨巧酬（式III中，Ri为H，Ar为对甲 基苯基，R为苯基）
[0029] 向25血的反应器中，依次加入二苯乙烘化22mmol, 39mg)，4-甲基苯甲醒 (0.2臟〇1，22化），^氣甲横酸甲醋（0.04臟〇1，4.6化），最后加入0.5血1，2-二氯乙烧做 溶剂，密封反应器，50°C反应24小时。待反应体系冷却后，加入15mL水和15mL二氯甲烧揽 拌30min，再用15mL二氯甲烧分Ξ次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涂有机相，最 后用无水硫酸儀干燥0.化，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油酸：乙酸乙 醋=25 :1 (体积比）为洗脱剂，200~300目硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99 % 的黄色液体产品2-苯基-3-对甲苯基-2, 3-二氨巧酬35mg，产率58 %。
[0030] 2-苯基-3-对甲苯基-2, 3-二氨巧酬的结构鉴定： 阳的1]核磁共振数据袖NMR(CDCl3,301MHz) : 5 7.88化J= 7.細z，lH)，7.65- 7. 57 (m, 1H)，7. 50 - 7. 43 (m, 1H)，7. 32 - 7. 22 (m, 4H)，7. 14 - 7. 06 (m, 4H)，6. 97 (dd,J =6. 3,1.細z，2H)，4. 53(d，J= 4.細z，lH)，3. 79(d，J= 4.細z，lH)，2. 33(s，3H)."C NMR(CDCl3, 76MHz) ：δ205. 9, 156. 9, 140. 1, 139. 2, 137. 4, 136. 7, 135. 9, 130. 2, 129. 4, 128. 8, 128. 7, 128. 4, 127. 7, 127. 2, 124. 5, 65. 3, 55. 1, 21.6.
[0032]GC-MS值：298。
[0033] 分析结果表明，获得的目的产物正确。
[0034] 实施例3、2-苯基-3-间甲基苯基-2, 3-二氨巧酬（式III中，Ri为H，Ar为间甲 基苯基，R为苯基） 阳03引 向25血的反应器中，依次加入二苯乙烘化22mmol，39mg)，3-甲基苯甲醒 (0.2臟〇1，22化），^氣甲横酸甲醋（0.04臟〇1，4.6化)，最后加入0.5血1，2-二氯乙烧做 溶剂，密封反应器，50°C反应24小时。待反应体系冷却后，加入15mL水和15mL二氯甲烧揽 拌30min，再用15mL二氯甲烧分Ξ次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涂有机相，最 后用无水硫酸儀干燥0.化，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油酸：乙酸乙 醋=50 :1(体积比）为洗脱剂，200~300目硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99% 的黄色液体产品2-苯基-3-间甲基苯基-2, 3-二氨巧酬36mg，产率60 %。
[0036] 2-苯基-3-间甲基苯基-2, 3-二氨巧酬的结构鉴定：
[0037]核磁共振数据：?NMR(400MHz，400MHz) :δ7.88化J= 7. 7Hz, 1H)，7. 63 扣J =7. 4Hz,IH), 7. 48 (t,J= 7. 5Hz,IH), 7. 34 - 7. 26 (m, 4H), 7. 19 (m,IH) ,7.12-7. 07 (m, 3H) ,6.88(d,J= 7.8Hz, 2H) , 4. 54 (d,J= 4. 7Hz,IH) , 3. 82 (d,J= 4. 7Hz,IH), 2. 30(s, 3H)."CNMRQOlMHz，lOlMHz) :δ205.6, 156.6, 142.8, 138. 9, 138.8, 13 6. 4, 135. 7, 129. 1, 129. 0, 128.6, 128. 5, 128. 2, 127. 4, 126. 9, 125. 3, 124. 3, 64. 7, 55. 1, 21. 7. 阳的8] GC-MS值