br>[0305]步骤1)4-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔 丁酯的合成
[0306] 本步骤标题化合物可以参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-(2-羟 基-4-(三氟甲基）苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.52 8，1.5〇111111〇1)、2-氯-4,6-二甲基嘧啶 (0.22g，1.58mmo1)和碳酸钾(0.41g，3.OOmmo1)在DMS0(1OmL)中反应制备得到粗产品，粗产 品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯（v/v) =2/1)后得到标题化合物为淡黄色固体(0.44g， 64.8%)〇
[0307] MS(ESI,pos.ion)m/z:453.2[M+H] + ；
[0308] 4Mffi(CDCl3,600MHz)S(ppm) :7.43((1,J= 8.4Hz，lH)，7.40(s，lH)，7.05(d，J= 8.3Hz，lH)，6.77(s，1H),3.22-3.21(m，4H)，2.98-2.97(m，4H)，2.37(s，6H)，l.44(s，9H).
[0309] 步骤2)4,6-二甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶的合成 [0310] 将4-(2-((4,6-二甲基啼啶-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-卜甲酸叔丁酯 (0·32g，0·7lmmo1)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后 反应液于室温下反应2小时。反应结束后，将反应液中的溶剂蒸除。向所得残留物中加入水 (15mL)，并用碳酸钠固体调节pH为7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并的有机相依次经 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物为淡黄色固体(〇.16g，60.2 % )。
[0311] MS(ESI,pos.ion)m/z:353.1[M+H] + ；
[0312] ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):7.58(d,J=7.6Hz,lH),7.54(s,lH),7.32(d,J= 7.9Hz,1H),7.09(s,1H),3.22(brs,4H),2.85(brs,4H),2.35(s,6H).
[0313]实施例16 3-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈
[0315]步骤1)3-(苄氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的合成
[0316] 本步骤标题化合物可以参照实施例8步骤1所描述的方法制备得到，即将3_(苄氧 基）-4_ 氟苯甲腈（6.298,27.68111111〇1)和无水哌嗪（7.158,83.04111111〇1)在0150(5011^)中反应 制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/V) =30/1)后得到标题化合物为 棕色固体(3.25g，40.0%)。
[0317] MS(ESI，pos·ion)m/z:294·2[M+H]+ ·
[0318] 步骤2)4-(2-(苄氧基)-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0319] 本步骤标题化合物可以参照实施例8步骤2所描述的方法制备得到，即将3_(苄氧 基）_4_(哌嘆-1-基）苯甲臆（2.18g，7.43mmol)、三乙胺（1·55mL，11·15mmol)和B0C2O (1.78g，8.17mmol)在二氯甲烷(50mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱纯化(石油 醚/乙酸乙酯(v/v)=50/l)后得到标题化合物为亮黄色固体(1.99g，68.2%)。
[0320] MS(ESI,pos.ion)m/z:394.2[M+H] + ；
[0321] ΧΗNMR(CDCl3,600MHz)5(ppm):7.43-7.39(m,4H),7.37-7.34(m,lH),7.26(dd,J= 8.2,1.4Hz,lH),7.14(d,J=1.3Hz,lH),6.89(d,J= 8.2Hz,lH),5.11(s,2H),3.54-3.53(m, 4H),3.12(brs,4H),1.47(s,9H).
[0322] 步骤3)4-(4-氰基-2-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0323] 本步骤标题化合物可以参照实施例8步骤3所描述的方法制备得到，即将4-(2-(苄 氧基)-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.9(^，4.83111111 〇1)和10%?(1/(：(0.38)在四氢呋喃/ 二氯甲烷(10mL/10mL)中反应制备得到标题化合物为白色固体(1.17g，80.1% )。
[0324] MS(ESI,pos.ion)m/z:248.1[M+H-56] + ；
[0325] ΧΗNMR(CDCl3,600MHz)5(ppm) :7.21(d,J=1.7Hz,lH) ,7.19(dd,J= 8.1,1.8Hz, lH),7.13(d,J=8.1Hz,lH),3.63-3.61(m,4H),2.89(brs,4H),1.48(s,9H).
[0326] 步骤4)4-(4-氰基-2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 的合成
[0327] 本步骤标题化合物可以参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-(4-氰 基-2-羟基苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.46g，1.52mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(0.28g， 1·59mmo1)和碳酸钾(0·42g，3·02mmo1)在DMS0(1OmL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅 胶柱纯化（石油醚/乙酸乙酯（v/v) = 2/l)后得到标题化合物为淡黄色固体（0.46g， 68.7%)〇
[0328] MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2[M+H] + ；
[0329] ΧΗNMR(CDCl3,600MHz)5(ppm) :7.47(dd,J= 8.4,1.5Hz,lH) ,7.42(d,J=1.7Hz, 1H),6.98(d,J=8.4Hz,lH),5.79(s,lH),3.77(s,6H),3.32-3.21(m,4H),3.06(brs,4H), 1.44(s,9H).
[0330]步骤5)3-( (4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的合成
[0331] 将4-(4-氰基-2-( (4，6_二甲氧基嘧啶-2-基）氧基）苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.31g，0.70mmo1)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后 反应液于室温下反应2小时。反应结束后，将反应液中的溶剂蒸除。向所得残留物中加入水 (15mL)，并用碳酸钠固体调节pH为7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并的有机相依次经 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物为淡黄色固体(〇. 19g，79.1 % )。
[0332] MS(ESI,pos.ion)m/z:342.1[M+H] +；
[0333]4NMR(DMS〇-d6，600MHz)δ(ppm):7·60-7·57(m，2H)，7·30(d，J=8·2Hz，1H)，6·05 (s,1H),3.74(s,6H),3.26(brs,4H),2.96(brs,4H).
[0334] 实施例17 3-((4,6-二氯嘧啶-2-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈
[0336]步骤1)4-(4-氰基-2-((4,6-二氯嘧啶-2-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合盛
[0337] 本步骤标题化合物可以参照实施例3步骤1所描述的方法制备得到，即将4-(4-氰 基-2_羟基苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.46g，1.52mmol)、4，6-二氯_2_(甲砜基）啼啶 (0·36g，1·60mmo1)和碳酸钾(0·42g，3·02mmo1)在DMS0(1OmL)中反应制备得到粗产品，粗产 品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯（v/v) =2/1)后得到标题化合物为淡黄色固体(0.33g， 48.3%)〇
[0338] MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]+；
[0339]ΧΗ NMR(CDCl3,400MHz)5(ppm) :7.56(dd,J = 8.4,1.9Hz,lH) ,7.45(d,J=1.9Hz, 1H),7.19(s,lH),7.08(d,J=8.4Hz,lH),3.35-3.23(m,4H),3.11-2.88(m,4H),1.47(s, 9H).
[0340]步骤2)3-( (4,6-二氯嘧啶-2-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的合成
[0341] 将4-(4-氰基-2-( (4，6_二氯嘧啶-2-基)氧基）苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.32g， 0.7lmmo1)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后反应液 于室温下反应2小时。反应结束后，将反应液中的溶剂蒸除。向所得残留物中加入水(15mL)， 并用碳酸钠固体调节pH为7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并的有机相依次经无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物为淡黄色固体(〇.24g，96.4 % )。
[0342] MS(ESI,pos.ion)m/z:351.2[M+H]+；
[0343] 4NMR(DMS〇-d6，600MHz)δ(ppm): 7 · 87 (s，1H)，7 · 84(d，J=1 · 7Hz，1H)，7 · 74(dd，J = 5.6,1.2Hz,lH),7.32(d,J= 8.5Hz,lH),3.30(brs,4H),3.00(brs,4H).
[0344] 实施例18 3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈
[0346] 步骤1)4-(4-氰基-2-( (5-氟嘧啶-2-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0347] 本步骤标题化合物可以参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-(4-氰 基-2_ 羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.46g, 1.52mmol)、5_ 氟-2-氯啼啶(0.21g, 1.59mmol) 和碳酸钾（〇 . 42g，3.02mmol)在DMS0( 10mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱纯化 (石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/l)后得到标题化合物为淡黄色固体(0.52g，85.8%)。
[0348] MS(ESI,pos.ion)m/z:400.2[M+H] + ；
[0349] 咕NMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.41(s，2H)，7.54(dd，J= 8.4，1.8Hz，lH)，7.46(d, J= 1.7Hz,lH),7.05(d,J= 8.4Hz,lH),3.31-3.21(m,4H),3.15-2.98(m,4H),1.46(s,9H).
[0350] 步骤2)3-( (5-氟嘧啶-2-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的合成
[0351] 将4-(4-氰基-2-( (5-氟嘧啶-2-基）氧基）苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.28g， 0.70mmo1)溶解在二氯甲烧(5mL)中，并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后反应液 于室温下反应2小时。反应结束后，将反应液中的溶剂蒸除。向所得残留物中加入水(15mL)， 并用碳酸钠固体调节pH为7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并有机相依次经无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物为淡黄色固体(0.19g，90.5 % )。
[0352] MS(ESI,pos.ion)m/z:300.1[M+H] + ；
[0353] ΧΗNMR(DMS0-d6,400MHz)5(ppm) :8.75(s,2H),7.76(d,J=1.9Hz,lH),7.70(dd,J = 8.4,1.9Hz,lH),7.27(d,J= 8.4Hz,lH),3.35-3.23(m,4H),2.91(brs,4H).
[0354] 实施例19 4-(哌嗪-1-基)-3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯甲腈
[0356] 步骤1)4-(4-氰基-2-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 的合成
[0357] 本步骤标题化合物可以参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-(4-氰 基-2-羟基苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.46 8，1.52111111〇1)、2-氯-4-(三氟甲基）嘧啶(0.298， 1·59mmo1)和碳酸钾(0·42g，3·02mmo1)在DMS0(1OmL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅 胶柱纯化（石油醚/乙酸乙酯（v/v) = 2/l)后得到标题化合物为淡黄色固体（0.44g， 64.5%)〇
[0358] MS(ESI,pos.ion)m/z:450.2[M+H] + ；
[0359] ΧΗNMR(CDCl3,600MHz)5(ppm) :8.77(d,J= 4.8Hz,lH) ,7.54(dd,J= 8.3,1.2Hz, 1H) ,7.47(d,J=1.2Hz,lH) ,7.41(d,J= 4.9Hz, 1H), 7.05(d,J= 8.4Hz, 1H), 3.16-3.15(m, 4H),3.01-2.99(m,4H),1.42(s,9H).
[0360]步骤2)4-(哌嗪-1-基)-3-( (4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯甲腈的合成
[0361] 将4-(4-氰基-2-((4-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氧基）苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.31g，0.69mmo1)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后 反应液于室温下反应2小时。反应结束后，将反应液中的溶剂蒸除。向所得残留物中加入水 (15mL)，并用碳酸钠固体调节pH为7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并的有机相依次经 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物为淡黄色固体(〇. 18g，74.5 % )。
[0362] MS(ESI,pos.ion)m/z:350.1[M+H] + ；
[0363] ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):9.01(d,J= 4.8Hz,lH),7.86(d,J= 4.9Hz,lH), 7.73(s,lH),7.64(d,J= 7.6Hz,lH),7.37(d,J= 8.4Hz,lH),3.22(brs,4H),2.86(brs,4H).
[0364] 实施例20 3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈
[0366]步骤1)4-(4-氰基-2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的 合成
[0367] 本步骤标题化合物可以参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-(4-氰 基-2-羟基苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.46g，1.52mmol)、2-氯-4，6-二甲基嘧啶（0.23g， 1·59mmo1)和碳酸钾(0·42g，3·02mmo1)在DMS0(1OmL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅 胶柱纯化（石油醚/乙酸乙酯（v/v) = 2/l)后得到标题化合物为淡黄色固体（0.43g， 69.2%)〇
[0368] MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+H]+；
[0369] ΧΗNMR(CDCl3,600MHz)5(ppm) :7.46(dd,J= 8.3,1.9Hz,lH) ,7.39(d,J=1.9Hz, 1H),6.99(d,J=8.4Hz,lH),6.78(s,lH),3.26-3.23(m,4H),3.05-3.03(m,4H),2.37(s, 6H),1.43(s,9H).
[0370]步骤2)3-( (4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的合成
[0371] 将4-(4-氰基-2-( (4,6-二甲基嘧啶-2-基）氧基）苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0·29g，0·7lmmo1)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后 反应液于室温下反应2小时。反应结束后，将反应液中的溶剂蒸除。向所得残留物中加入水 (15mL)，并用碳酸钠固体调节pH为7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并的有机相依次经 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物为淡黄色固体(〇.15g，64.5 % )。
[0372] MS(ESI,pos.ion)m/z:310.2[M+H]+；
[0373] 4Mffi(DMS0-d6,600MHz)S(ppm) :7.63-7.62(m，lH)，7.59(s，lH)，7.36(s，lH)， 7.13(s,lH),3.27(brs,4H),2.90(brs,4H),2.39(s,6H).
[0374] 实施例21 2-(5-氰基-2-(哌嗪-1-基)苯氧基)嘧啶-4-甲酰胺
[0376]步骤1)4-(2-( (4-氨甲酰基嘧啶-2-基)氧基)-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的 合成
[0377] 本步骤标题化合物可以参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-(4-氰 基-2-羟基苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.46g，1.52mmol)、2_氯啼啶-4-甲酰胺（0.25g， 1·59mmo1)和碳酸钾(0·42g，3·02mmo1)在DMS0(1OmL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅 胶柱纯化（石油醚/乙酸乙酯（v/v) = 2/l)后得到标题化合物为淡黄色固体（0.29g， 45.0%)〇
[0378]MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+H] + ；
[0379] 1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.68(d，J= 4.8Hz，lH)，7.81(d，J= 4.8Hz，lH)， 7.47(dd,J= 8.4,1.7Hz,lH) ,7.40(d,J=1.8Hz,lH),7.34(d,J= 2.2Hz,lH) ,6.98(d,J= 8.4Hz,lH),6.07(s,lH),3.11(brs,4H),2.96(brs,4H),1.35(s,9H).
[0380]步骤2)2-(5-氰基-2-(哌嗪-1-基)苯氧基)嘧啶-4-甲酰胺的合成
[0381] 将4-(2-( (4-氨甲酰基嘧啶-2-基）氧基）-4_氰基苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.30g，0.7lmmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL，4M)，然后 反应液于室温下反应2小时。反应结束后，将反应液中的溶剂蒸除。向所得残留物中加入水 (15mL)，并用碳酸钠固体调节pH为7,然后用二氯甲烷（15mLX3)萃取。合并的有机相依次经 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物为淡黄色固体(〇.11g，48.0 % )。
[0382]MS(ESI,pos.ion)m/z:325.1[M+H] + ；
[0383] ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):8.80(d,J= 4.8Hz,lH),7.82(d,J= 4.8Hz,lH), 7.77(dd,J= 8.4,1.7Hz,lH) ,7.62(d,J=1.8Hz,lH),7.34(d,J= 2.2Hz,lH) ,6.98(d,J= 8.4Hz,lH),6.12(s,lH),3.11(brs,4H),2.96(brs,4H).
[0384] 实施例22 4,6-二甲基-2-(5-硝基-2-(哌嗪-1-基)苯氧基)嘧啶
[0386]步骤1)2-(2-氟-5-硝基苯氧基)-4,6-甲基嘧啶的合成
[0387] 氮气保护下，将2-氟-5-硝基苯酚（0