一种β-胸苷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种β-胸苷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 之前有文献报道，对胸苷合成工艺进行优化，主要是调整加氢还原的原料，将之前 的工艺原料2'溴代-3'，5' -0-丙酰基-5-甲基尿苷调整为2'氯代-5-甲基尿苷，但是不 适合大批量生产工艺和质量控制要求，杂质较多。
【发明内容】
[0003] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种适合大批量生产且杂质较少的 胸苷的制备方法。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案： 一种β-胸苷的制备方法，包括以下步骤： 1) 所述的反应方程式如下所示：
2) 以步骤1)所示的5-甲基尿苷（I )为起始原料，溶于极性溶剂中，在催化剂作用 下，于温度为90-150°C，与碳酸二酯（R0)2C0反应1-4小时，脱水处理得到中间体化合物 (II)，所述的碳酸二酯（R0)2C0与5-甲基尿苷（I)的投料摩尔比为1.1-1. 5 :1，所述的催 化剂为NaOH或Κ0Η，其投料量与5-甲基尿苷（I)投料摩尔比为0. 0125-0. 05 :1 ; 3) 将步骤2)得到的中间体化合物（II )溶于有机溶剂，与卤代试剂在温度为50-80°C， 反应2-10小时得到中间体卤代物(III)，所述的卤代试剂与中间体化合物（II)的投料摩尔 比为 1. 2-1. 5 :1 ; 4) 将步骤3)得到的中间体卤代物(III)溶于溶剂，在还原性金属存在下，一定压力和温 度下反应一段时间，还原得到目标产物β-胸苷（IV )，所述的还原性金属的用量为中间 体卤代物(III)重量的0. 1-0. 3倍， 所述步骤4)的溶剂中包括含有4. 0%氯化氢的Ν，Ν-二甲基甲酰胺溶液。
[0005] 作为上述方案的进一步优化，所述步骤4)的反应温度为60°C，反应时间为8小时。
[0006] 作为上述方案的进一步优化，所述步骤4)的催化剂为金属镍，其粒度为20目。
[0007] 本发明的有益效果主要表现为：本发明步骤4)用N，N_二甲基甲酰胺中含有4.0% 氯化氢的溶液，而不是之前直接向溶液中通入氯化氢气体，使得杂质含量由5. 0%下降到 0. 5%，由2-3种杂质降低到1-2种，且含量都低于0. 5%，适合大批量生产，且相对于气态的氯 化氢，成本更低。
【具体实施方式】
[0008] 下面通过优选实施例对本发明作更为具体的描述。
[0009] 一种β -胸苷的制备方法，包括以下步骤： 2)所述的反应方程式如下所示：
2) 以步骤1)所示的5-甲基尿苷（I )为起始原料，溶于极性溶剂中，在催化剂作用 下，于温度为90-150°C，与碳酸二酯（R0)2C0反应1-4小时，脱水处理得到中间体化合物 (II)，所述的碳酸二酯（R0)2C0与5-甲基尿苷（I)的投料摩尔比为1.1-1. 5 :1，所述的催 化剂为NaOH或Κ0Η，其投料量与5-甲基尿苷（I)投料摩尔比为0. 0125-0. 05 :1 ; 3) 将步骤2)得到的中间体化合物（II )溶于有机溶剂，与卤代试剂在温度为50-80°C， 反应2-10小时得到中间体卤代物(III)，所述的卤代试剂与中间体化合物（II)的投料摩尔 比为 1. 2-1. 5 :1 ; 4) 将步骤3)得到的中间体卤代物(III)溶于溶剂，在20目金属镍存在下，在60°C，一定 压力下，反应8h，还原得到目标产物β-胸苷（IV )，所述的还原性金属的用量为中间体 卤代物(III)重量的0. 1-0. 3倍， 所述步骤4)的溶剂中包括含有4. 0%氯化氢的Ν，Ν-二甲基甲酰胺溶液。
[0010] 本实施例使用含有4. 0%氯化氢的Ν，Ν-二甲基甲酰胺作溶剂和氯代剂，便于控制 反应。且催化剂的温度由25°C提高到60°C，镍的催化效率提高，使得反应时间明显缩短，由 20小时缩短到8小时。催化剂镍的粒度由原来的80目降低到20目，损耗降低，增加了使用 的次数，大幅降低成本。
[0011] 上述实施例只为说明本发明的技术构思和特点，其目的在于让熟悉此项技术的人 能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精 神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围以内。
【主权项】
1. 一种目-胸巧的制备方法，包括W下步骤： 所述的反应方程式如下所示：2. W步骤1)所示的5-甲基尿巧（I )为起始原料，溶于极性溶剂中，在催化剂作用 下，于温度为90-15(TC，与碳酸二醋（R0)2C0反应1-4小时，脱水处理得到中间体化合物 (II)，所述的碳酸二醋（R0)2C0与5-甲基尿巧（I)的投料摩尔比为1.1-1. 5 ;1，所述的催 化剂为化0H或KOH，其投料量与5-甲基尿巧（I)投料摩尔比为0.0125-0. 05 ;1 ; 3 )将步骤2 )得到的中间体化合物（II)溶于有机溶剂，与因代试剂在温度为50-8(TC， 反应2-10小时得到中间体因代物(III)，所述的因代试剂与中间体化合物（II)的投料摩尔 比为 1. 2-1. 5 ;1 ; 4)将步骤3)得到的中间体因代物(III)溶于溶剂，在还原性金属存在下，一定压力和温 度下反应一段时间，还原得到目标产物目-胸巧（IV )，所述的还原性金属的用量为中间 体因代物(III)重量的0. 1-0. 3倍， 其特征在于，所述步骤4)的溶剂中包括含有4. 0%氯化氨的N，N-二甲基甲醜胺溶液。2. 根据权利要求1所述的目-胸巧的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的反应温度 为6(TC，反应时间为8小时。3. 根据权利要求1所述的目-胸巧的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的催化剂为 金属媒，其粒度为20目。
【专利摘要】本发明公开了一种β-胸苷的制备方法，首先将5-甲基尿苷脱氢接着卤化然后氢化，得到目标产物β-胸苷，其中在氢化的过程中，其中溶剂采用含有4.0%氯化氢的N，N-二甲基甲酰胺溶液。该方法相比之前的气态的氯化氢，成本更低，同时杂质更少，适合大批量生产。
【IPC分类】C07H19/073, C07H1/00
【公开号】CN105566421
【申请号】CN201410526826
【发明人】王笃政, 王玉祥, 王川民, 李民权
【申请人】江苏笃诚医药科技股份有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年10月9日