超临界法生产脂质体的设备的制作方法
【专利摘要】本实用新型公开了一种超临界法生产脂质体的设备，制备罐与压盖为线接触式金属密封或采用聚四氟乙烯、氟橡胶等材质的密封元件进行端面密封，制备罐上设有至少一个注入口，注入口延伸至罐内连接有可更换的喷嘴，制备罐内设有由磁力驱动装置带动的搅拌部件，包括转轴和其上的搅拌叶片，搅拌叶片呈螺旋状或锚状；罐体底部设有放料口，制备罐的直径和高度之比为1:1至1:8。通过搅拌使超临界流体和原料快速的均匀混合，解决了原料的难溶解、粒径大、分布范围宽、生产过程时间长的问题，缩短生产时间、缩窄产品粒径分布、提高包封率，通过不同设计和安装位置的喷嘴降低了产品的粒径大小，本实用新型的设备能适用于多种脂质体的生产工艺需求。
【专利说明】超临界法生产脂质体的设备
【技术领域】
[0001]本实用新型涉及脂质体生产设备【技术领域】。
【背景技术】
[0002]脂质体作为药物载体，当药物被包封后，可降低药物毒性，减少药物用量，进行靶向给药，提高药物疗效。脂质体的粒径大小及其分布、包封率等的是需要合理控制所需达到的重要质量指标，其中包封率是脂质体中包封的药物/脂质体中药物总量。
[0003]为了提高脂质体的制备质量(既粒径更小，分布更窄，包封率更大)和加工效率，目前多利用超临界二氧化碳流体的高密度、低粘度、高扩散系数等特点，使原料快速溶解形成脂质体。申请号为022743030的申请文件公开了一种生产脂质体的设备，该设备需要先将原料涂抹于高压罐体内的旋转物料架上，利用旋转物料架的转动增加对二氧化碳(以下简写为CO2)的扰动，加速原料的溶解互溶。这种设备存在的问题在于，需要先将原料涂抹于物料架，制备后用分散剂浸泡，整个工艺操作步骤非常繁琐，而且物料架所能承载的原料有限，因此制备量受到制约。在CN101972228B中公开了一种设备，它使用了反应釜和收集釜，使超临界CO2的连续通过收集釜，发挥了其高流动性、连续过程的优势，但是对于超临界CO2与膜材、药材在反应釜中的充分混合方面存在的问题依然没有做出改进，导致脂质体制备粒径无法做得更小，且由于总体设备部件较多，操作起来比较复杂，生产过程中有很多参数，不方便控制，因此容易导致产品质量不稳定。
实用新型内容
[0004]本实用新型所解决的技术问题是提供一种生产效率高、脂质体产品粒径分布集中的超临界法生产脂质体的设备。
[0005]本实用新型采用的技术方案是一种超临界法生产脂质体的设备，包括制备罐，制备罐与压盖密封配合，制备罐上设有至少一个注入口，其特征在于:所述制备罐内设有搅拌部件，搅拌部件包括由磁力驱动装置带动的转轴和转轴上安装的搅拌叶片，罐体底部设有放料口。
[0006]转轴和搅拌叶片之间通过活动连接装置相固定。
[0007]活动连接装置采用销连接、键连接或者螺纹连接的连接方式。
[0008]压盖和制备罐构成金属密封副，密封副的两个接触面之间为线接触；或者压盖和制备罐之间采用弹性密封副，密封材料为聚四氟乙烯、氟橡胶、丁腈橡胶或石墨。
[0009]制备罐的直径和高度之比为1:1至1:8。
[0010]搅拌叶片为螺旋搅拌叶片。
[0011]搅拌叶片为竖直方向的平板，板体下缘与罐体底部内轮廓相适配，板体下缘与罐体内壁保持间隙。
[0012]搅拌叶片最外缘与罐体内壁保持3mm-50mm的间隙。
[0013]注入口于罐体内部均安装有喷嘴。[0014]注入口于罐体外侧连接有溶剂泵。
[0015]本实用新型的有益效果是解决了膜材、药物和辅料的难溶解、产品粒径大，粒径分布范围大、包封率低、生产过程时间长、生产效率低、操作复杂、产品质量不稳定的问题，达到脂质体形成的质量高，缩短生产时间、降低产品的粒径，缩窄产品粒径分布、提高产量、降低生产成本的目标，能够很好地包封活性成份并制成稳定的纳米级脂质体微粒产品。
【专利附图】
【附图说明】
[0016]图1为本实用新型实施例一结构示意图。
[0017]图2为本实用新型实施例二结构示意图。
[0018]图3为本实用新型实施例三结构示意图。
[0019]图4为本实用新型实施例四结构示意图。
[0020]图中标记为:1-制备罐，2-压盖，3-搅拌叶片，4-转轴，51-螺纹连接点，52-销钉连接点，6-喷嘴，7-注入口，8-放料口。
【具体实施方式】
[0021]下面结合附图对本实用新型作进一步说明。
[0022]实施例一:如图1所示，本实用新型的超临界法生产脂质体的设备，制备罐I要承受超临界流体的高压，如超临界CO2,因此制备罐I和压盖2的密封要满足高压条件的要求，采用法兰夹紧密封圈或者密封垫，密封材料采用氟橡胶、丁腈橡胶、聚氨酯、聚四氟乙烯或者石墨。制备罐I上设置注入口 7，根据工艺要求，设置一个或多个注入口，例如超临界流体注入口、原料注入口、辅助注入口等，超临界流体泄压口位于罐体中、上部。罐体内的原料充分包封后，通过罐体底部的放料口 8将成品排出。
[0023]生产脂质体时，膜材和药物的充分、均匀混合对产品的粒径大小、分布和包封率非常重要。脂质体产品粒径越小，药物半衰期就越长，治疗效果就更好，用药量也更少；另一个指标包封率，就是指同一批次生产过程中，包裹了多少药物在脂质体里；包裹得越多，外面游离的就越少，这样就更充分发挥脂质体药物的特性，同时游离药物产生刺激性的可能性也大大降低；第三个指标就是粒径分布，分布越窄，产品的品质越稳定，符合药品生产的质量要求。为提高上述三个指标，借助于超临界CO2的高扩散性、溶解能力，并通过选择适合长度或形状的搅拌叶片3加快其均匀分散的过程，可以在较短的时间使超临界CO2和原料混合更均匀，制备更充分，因而大大提高生产效率，也使产品的粒径分布更窄、包封率更高。根据不同药物的理化性质，调整喷嘴的长短、形状和喷射方向，并控制操作工艺条件，可以使脂质体产品的粒径更加小。
[0024]搅拌部件包括由磁力驱动装置驱动的转轴4，转轴4上通过螺纹连接、销连接等可拆卸连接方式安装搅拌叶片3，搅拌叶片3为螺旋搅拌桨，根据制备罐I内原料的粘稠程度选用不同规格的搅拌叶片3。不同规格的搅拌叶片3上都加工有与转轴4相适配的螺纹或者销孔，使零件通用性强，更换及清洗维护便捷，有利于保持药物的洁净度。搅拌叶片3的最外缘距离罐体内壁5-30mm，这个距离可以根据所生产的脂质体的目标粒径、药物特性等因素作出适当调整。
[0025]在罐体上设置超临界流体注入口、原料注入口，压盖上设置辅助注入口，辅助注入口上安装有可更换的喷嘴，可以根据具体生产需求配备不同型号的喷嘴。各种原料的注入时间、注入量和注入形式也可以灵活调整，具体如下:
[0026]方式一:首先将原料及溶液放置于制备罐I中，盖上压盖2，然后将CO2注入罐内，达到设定压力和温度后持续搅拌N分钟，然后停止搅拌，打开放料口8排出产品。这种情况用到一个不带喷嘴的注入口用以注入CO2，该注入口可设置于罐体侧壁或者压盖2上。
[0027]方式二:将原料放入制备罐1，盖上压盖2，然后将CO2和溶液通过溶剂泵合并到同一管路，经辅助注入口注入，并通过喷嘴6喷射进制备罐I内，达到设定压力后搅拌N分钟，形成脂质体，然后停止搅拌，打开放料口 8放出产品。这种情况只使用了一个注入口，该注入口上需要安装喷嘴，喷嘴的长短、形状和喷射方向可以根据生产需求进行调整。
[0028]方式三:C02通过超临界流体注入口注入，原料和溶液通过原料注入口注入，经喷嘴6喷至罐内，达到设定压力后搅拌N分钟，形成脂质体，然后停止搅拌,打开放料口 8排出
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[0029]上述几种 方式都可以用来制备脂质体，根据原料特性选择合适的注入口并调节注入量、注入速度、喷嘴结构等因素。其中注入口的数量可以适当调整，并且注入口与喷嘴的连接口可制成统一规格，接口的标准化可以使喷嘴的数量及安装位置都灵活调整，适应多种操作方式的需求。
[0030]实施例二:如图2所示，本实用新型的超临界法生产脂质体的设备，制备罐I和压盖2之间为金属密封副，制备罐I和压盖之间为线接触，保证药物不会因密封圈破损而受到污染，而且便于罐体清洁。
[0031 ] 在罐体上设置若干注入口，例如超临界流体注入口、辅助注入口和原料注入口，辅助注入口设置于罐体侧壁上并安装有可更换的喷嘴，超临界流体泄压口位于罐体中、上部。当原料充分包封后，通过罐体底部的放料口 8将成品排出。为了控制温度，罐体外可设置加热装置。原料注入口或辅助注入口连接有溶剂泵，可以精确计量注入量，并且可以调节注入速度的大小，并配合喷嘴6的使用，大大提高注入和分散的效果。其各种使用方式同实施例
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[0032]为了进一步使原料和超临界CO2充分混合，罐体内设置搅拌部件，搅拌部件包括由磁力驱动装置驱动的转轴4和转轴4上的搅拌叶片3，搅拌叶片3为竖直方向的板体，板体外轮廓呈弧形，也即俗称的锚式搅拌桨，弧形杆下缘与制备罐I内壁形状一致，并与内壁保持间隙，转轴4与搅拌叶片3通过销钉连接。为了使脂质体粒径分布最窄、包封率最高，最优化的结构为，搅拌叶片3与罐体内壁间隙值为9mm,罐体的直径和高度之比为1:4.5，各喷嘴6均为文丘里喷嘴，喷嘴插入罐体内部深度为高度的1/3。
[0033]实施例三:如图3所示，本实用新型的超临界法生产脂质体的设备，制备罐I和压盖2之间为线接触式金属密封，保证药物不会因密封圈破损而受到污染，而且便于罐体清洁。
[0034]罐体上设置两个注入口，超临界流体注入口和原料注入口，原料注入口上设置有可以更换的喷嘴，图3所示喷嘴开口方向为水平方向，其方向也可以稍作倾斜，避免溶液被喷射到转轴4上。随着搅拌叶片3的旋转，溶液可以更快速的溶解到超临界CO2流体中。使用方式可以参考实施例一。
[0035]为了进一步使原料和超临界CO2充分混合，罐体内设置搅拌部件，搅拌部件包括由磁力驱动装置驱动的转轴4和搅拌叶片3，搅拌叶片3为螺旋搅拌桨，转轴4与搅拌叶片3通过螺栓相紧固，罐体的直径和高度之比为1:8。
[0036]实施例四:如图4所示，本实用新型的超临界法生产脂质体的设备，制备罐I和压盖2之间通过弹性密封元件相密封，并通过螺栓把紧。制备罐I上设置一个超临界流体注入口，和一个带有喷嘴的原料注入口，原料注入口设置于罐体侧壁上，原料注入口上的喷嘴经过折弯的管路形成开口向下的状态。
[0037]罐体内设有搅拌部件，包括由磁力驱动装置驱动的转轴4极其上安装的搅拌叶片3，搅拌叶片3为锚式搅拌桨，搅拌桨下缘与罐底内壁保持7mm的间隙，转轴4与搅拌叶片3通过螺纹连接,罐体的直径和高度之比为1:6。
[0038]本实用新型的超临界法生产脂质体的设备，使脂质体生产效率提高40%，并且脂质体粒径分布变窄，粒径更小，包封率都提高，加工效率高，降低生产成本的同时药效得到提闻。
【权利要求】
1.超临界法生产脂质体的设备，包括制备罐，制备罐与压盖密封配合，制备罐上设有至少一个注入口，其特征在于:所述制备罐内设有搅拌部件，搅拌部件包括由磁力驱动装置带动的转轴和转轴上安装的搅拌叶片，罐体底部设有放料口。
2.如权利要求1所述的超临界法生产脂质体的设备，其特征在于:所述转轴和搅拌叶片之间通过活动连接装置相固定。
3.如权利要求2所述的超临界法生产脂质体的设备，其特征在于:所述活动连接装置采用销连接、键连接或者螺纹连接的连接方式。
4.如权利要求1所述的超临界法生产脂质体的设备，其特征在于:所述压盖和制备罐构成金属密封副，密封副的两个接触面之间为线接触；或者压盖和制备罐之间采用弹性密封副，密封材料为聚四氟乙烯、氟橡胶、丁腈橡胶或石墨。
5.如权利要求1所述的超临界法生产脂质体的设备，其特征在于:所述制备罐的直径和高度之比为1:1至1:8。
6.如权利要求2所述的超临界法生产脂质体的设备，其特征在于:所述搅拌叶片为螺旋搅拌叶片。
7.如权利要求2所述的超临界法生产脂质体的设备，其特征在于:所述搅拌叶片为竖直方向的平板，板体下缘与罐体底部内轮廓相适配，板体下缘与罐体内壁保持间隙。
8.如权利要求7所述的超临界法生产脂质体的设备，其特征在于:所述搅拌叶片最外缘与罐体内壁保持3mm-50mm的间隙。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的超临界法生产脂质体的设备，其特征在于:所述注入口于罐体内部均安装有喷嘴。
10.如权利要求9所述的超临界法生产脂质体的设备，其特征在于:所述注入口于罐体外侧连接有溶剂泵。
【文档编号】B01F7/18GK203389560SQ201320483484
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年8月8日 优先权日:2013年8月8日
【发明者】赵国斌 申请人:大连卓尔高科技有限公司