152] 类似地，分析了来自MDRD eGFR在此范围内的76名个体和CKD-EPI eGFR值在此范 围内的64名个体的尿液样品。将这些生物标记的测量水平与MDRD eGFR和CKD-EPI eGFR 值相关联。将关联结果呈现于表3中。对于每种生物标记，呈现了该生物标记的生化名称、 该生物标记与CKD-EPI eGFR的相关性值、该生物标记与CKD-EPI eGFR的相关性的p值、该 生物标记与MDRD eGFR的相关性值以及该生物标记与MDRD eGFR的相关性的p值。
[0153] 表3.用于评价eGFR为40-80的患者的肾功能的尿液生物标记
[0154]
[0155]
[0156」
[0157]
[0158] L0159J
[0160] 在另一个实例中，使用描述于实例1中的患者血清样品，将eGFR CKD-EPI值为 40-80的样品进一步分类为具有高或低eGFR值。将eGFR值为40-60的患者样品分类为具 有低eGFR ;将eGFR值为61-80的患者样品分类为具有高eGFR。在收集样品时，将总共41 个患者分类为具有低eGFR，并且将42个患者分类为具有高eGFR。
[0161] 测量代谢物的水平并且使用t-检验分析结果。通过比较高（eGFR计算结果为 61-80)与低（eGFR计算结果为40-60)样品来分析具有中等eGFR测量值（例如，CKD-EPI eGFR计算结果为40-80)的患者的肾功能的生物标记。如表4中所列出的，该分析鉴定了在 具有高eGFR的患者血清样品与具有低eGFR的那些之间差异性存在的生物标记。
[0162] 针对每种生物标记，表4包括该生物标记的生化名称、与具有低eGFR的受试者相 比具有高eGFR的受试者体内该生物标记的倍数变化（高/低，是与来自CKD-EPI eGFR为 40-60的患者的样品中的平均水平相比，该生物标记在来自CKD-EPI eGFR为61-80的患者 的样品中的平均水平的比率）以及在关于这些生物标记的数据统计分析中确定的P值和q 值。表4还列出了以下内容：该生物标记化合物内部标识符（CompID);该生物标记化合物 在基因和基因组京都百科全书（KEGG)中的标识符，如果可以获得的话；以及该生物标记化 合物在人类代谢组数据库（HMDB)中的标识符，如果可以获得的话。
[0163] 表4.用于评价eGFR为40-80的患者的肾功能的血清生物标记
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169」
[0170] 尽管已经详细地并且参考其具体实施例描述了本发明，但是对于本领域技术人员 显而易见的是，可以在不偏离本发明精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
【主权项】
1. 一种用于评价或辅助评价受试者的肾功能的方法，该方法包括： 从受试者获得生物样品； 分析来自该受试者的该生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，其中该一种或 多种生物标记选自表1、2、3和/或4 ;并且 将该样品中的该一种或多种生物标记的水平与该一种或多种生物标记的肾功能参考 水平进行比较，以便评价肾功能。2. 如权利要求1所述的方法，其中该一种或多种生物标记选自下组，该组由以下生 物标记组成：假尿苷、N-乙酰基苏氨酸、C-糖基色氨酸、N-乙酰基丝氨酸、N-乙酰基丙氨 酸、N6-氨甲酰基苏氨酰基腺苷、4-乙酰胺基丁酸酯、赤藓糖醇、肌醇、苏糖酸酯、尿素、阿糖 醇、N2,N2-二甲基鸟苷、Nl-甲基腺苷、3-甲基戊二酰基肉碱（C6)、S-腺苷基高半胱氨酸 (SAH)、N-乙酰基甲硫氨酸、N6-乙酰基赖氨酸、犬尿氨酸、阿糖酸酯、琥珀酰基肉碱、核糖、 木糖酸酯、N-甲酰基甲硫氨酸、O-甲基儿茶酚硫酸酯、2-甲基丁酰基肉碱（C5)、苯基乙酰基 谷氨酰胺、N2,N5-二乙酰基鸟氨酸以及肌酸酐。3. 如权利要求1所述的方法，其中使用选自下组的一种或多种技术分析该样品，该组 由以下各项组成：质谱、ELISA和抗体连接。4. 如权利要求1所述的方法，其中该样品获得自不具有受损肾功能症状的受试者。5. 如权利要求4所述的方法，其中该受试者展现出发展慢性肾病的风险因素。6. 如权利要求5所述的方法，其中该受试者先前被诊断为患有高血压。7. 如权利要求5所述的方法，其中该受试者先前被诊断为患有糖尿病。8. 如权利要求5所述的方法，其中该受试者具有慢性肾病家族史。9. 如权利要求1所述的方法，其中该受试者具有受损肾功能的症状。10. 如权利要求1所述的方法，其中该受试者是使用常规方法难以评价其肾功能的受 试者。11. 如权利要求10所述的方法，其中该受试者选自下组，该组由以下各项组成：肥胖 者、很瘦者、素食主义者、慢性病患者以及老年人。12. 如权利要求1所述的方法，其中该受试者是有待作为供肾者的候选者。13. 如权利要求1所述的方法，其中已经使用对肾脏可能具有毒性作用的药剂对该受 试者进行治疗或正在考虑用该药剂对其进行治疗。14. 如权利要求13所述的方法，其中该药剂是造影剂。15. 如权利要求13所述的方法，其中该药剂是化疗剂。16. 如权利要求13所述的方法，其中该药剂是抗生素。17. 如权利要求1所述的方法，其中该样品获得自针对受损肾功能不具有已知风险因 素的受试者。18. 如权利要求1所述的方法，其中在用治疗剂进行治疗之前从受试者获得该样品。19. 如权利要求1所述的方法，其中在接受造影剂之前从受试者获得该样品。20. 如权利要求1所述的方法，其中在用允许直接测量肾小球滤过率的药剂进行治疗 之前，从受试者获得该样品。21. 如权利要求1所述的方法，其中确定肾功能评分并用于评价肾功能。22. 如权利要求1所述的方法，其中将这些结果与在临床确定肾功能的水平中有用的 其他方法一起使用。23. 如权利要求22所述的方法，其中这些其他方法包括BUN、SCr、尿白蛋白测量以及 CKD家族史。24. -种监测用治疗剂进行治疗的受试者的肾功能的方法，该方法包括： 分析来自该受试者的生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，其中该一种或多 种生物标记选自表1、2、3和/或4 ;并且 将该样品中的该一种或多种生物标记的水平与该一种或多种生物标记的肾功能参考 水平进行比较，以便监测该受试者的肾功能。25. 如权利要求24所述的方法，其中该比较步骤包括针对该受试者生成肾功能评分， 以便监测该受试者的肾功能受损的进展或消退。26. -种确定受试者发展为降低的肾功能的预先倾向性的方法，该方法包括： 分析来自该受试者的生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，其中该一种或多 种生物标记选自表1、2、3和/或4 ;并且 将该样品中的该一种或多种生物标记的水平与该一种或多种生物标记的肾功能参考 水平进行比较，以便确定发展为降低的肾功能的预先倾向性。27. -种将受试者分类为具有发展为降低的肾功能的低易感性、具有发展为降低的肾 功能的中易感性或具有发展为降低的肾功能的高易感性的方法，该方法包括： 分析来自该受试者的生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，其中该一种或多 种生物标记选自表1、2、3和/或4 ;并且 将该样品中的该一种或多种生物标记的水平与该一种或多种生物标记的参考水平进 行比较，以便将该受试者分类为具有发展为降低的肾功能的低易感性、具有发展为降低的 肾功能的中易感性或发展为降低的肾功能的高易感性。28. 如权利要求27所述的方法，其中该比较步骤包括针对该受试者生成肾功能评分， 以便将该受试者分类为对肾毒性具有高、中或低易感性。29. 如权利要求27所述的方法，其中该受试者已经接受用治疗剂进行的治疗。30. 如权利要求27所述的方法，其中该受试者尚未接受用治疗剂进行的治疗。31. -种用于诊断或辅助诊断慢性肾病（CKD)的方法，该方法包括： 从受试者获得生物样品； 分析来自该受试者的该生物样品，以测定肾功能的一种或多种生物标记的水平，其中 该一种或多种生物标记选自表1、2、3和/或4 ;并且 将该样品中的该一种或多种生物标记的水平与该一种或多种生物标记的CKD-阳性和 /或CKD-阴性参考水平进行比较，以便诊断或辅助诊断CKD。32. -种监测受试者的CKD的进展或消退的方法，该方法包括： 分析来自已经被诊断为患有CKD的受试者的生物样品，以测定一种或多种生物标记的 水平，其中该一种或多种生物标记选自表1、2、3和/或4 ;并且 将该样品中的该一种或多种生物标记的水平与该一种或多种生物标记的CKD-进展和 /或CKD-消退参考水平进行比较，以便监测该受试者的CKD的进展或消退。33. -种根据肾功能的水平对受试者分类或辅助分类的方法，该方法包括 分析来自受试者的生物样品，以测定该样品中的肾功能的一种或多种生物标记的水 平，其中该一种或多种生物标记选自表1、2、3和/或4,并且 将该样品中的该一种或多种生物标记的水平与该一种或多种生物标记的肾功能参考 水平进行比较，以便测定受试者的肾功能水平。34. -种评价响应于组合物的肾功能的方法，该方法包括 分析来自用组合物进行治疗的受试者的生物样品，以测定该样品中的肾功能的一种或 多种生物标记的水平，其中该一种或多种生物标记选自表1、2、3和/或4,并且 将该样品中的该一种或多种生物标记的水平与该一种或多种生物标记的肾功能参考 水平进行比较，以便评价肾功能。35. -种监测受试者的肾功能的方法，该方法包括： 分析来自受试者的第一生物样品，以测定肾功能的一种或多种生物标记的水平，其中 该一种或多种生物标记选自表1、2、3和/或4,其中该第一样品在第一时间点获得自该受试 者； 分析来自受试者的第二生物样品，以确定该一种或多种生物标记的水平，其中该第二 样品在第二时间点获得自该受试者；并且 将该第二样品中的一种或多种生物标记的水平与（a)该第一样品中的该一种或多种 生物标记的水平，（b)该一种或多种生物标记的肾功能参考水平，（c)该一种或多种生物标 记的CKD-阳性参考水平和/或（d)该一种或多种生物标记的CKD-阴性参考水平进行比较， 以便监测该受试者的肾功能。36. -种用于评价或辅助评价受试者的肾功能的方法，该方法包括： 从受试者获得生物样品； 分析来自该受试者的该生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，其中该一种或 多种生物标记选自表1、2、3和/或4 ;并且 在数学模型中使用该一种或多种生物标记的测定水平以评价肾功能。37. -种用于评价或辅助评价受试者的肾功能的方法，该方法包括： 从受试者获得生物样品； 分析来自该受试者的该生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，其中该一种或 多种生物标记选自表1、2、3和/或4 ; 在数学模型中使用该一种或多种生物标记的测定水平以计算估计的肾小球滤过率 (GFR);并且 使用该估计的GFR评价肾功能。38. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种生物标记包括假尿苷、 N-乙酰基苏氨酸、C-糖基色氨酸、犬尿氨酸、肌醇或肌酸酐。39. 如以上权利要求中任一项所述的方法，进一步包括 分析来自该受试者的该生物样品，以测定一种或多种另外的生物标记的水平，其中该 一种或多种另外的生物标记选自X-17299和X-11564 ;并且 使用该一种或多种另外的生物标记的测定水平评价肾功能。40. 如权利要求36所述的方法，其中该一种或多种生物标记选自下组，该组由以下各 项组成：假尿苷、N-乙酰基苏氨酸、C-糖基色氨酸、犬尿氨酸、肌醇以及肌酸酐。41. 如权利要求38所述的方法，其中该一种或多种生物标记包括假尿苷、C-糖基色氨 酸、N-乙酰基苏氨酸以及肌酸酐。42. 如权利要求38所述的方法，其中该一种或多种生物标记包括假尿苷、N-乙酰基苏 氨酸、肌醇以及肌酸酐。43. 如权利要求38所述的方法，其中该一种或多种生物标记包括N-乙酰基苏氨酸、肌 醇、C-糖基色氨酸以及肌酸酐。44. 如权利要求38所述的方法，其中该一种或多种生物标记包括N-乙酰基苏氨酸、肌 醇、犬尿氨酸以及肌酸酐。45. 如权利要求38所述的方法，其中该一种或多种生物标记包括假尿苷、C-糖基色氨 酸、N-乙酰基苏氨酸以及肌醇。46. 如权利要求36所述的方法，其中该一种或多种生物标记包括假尿苷。47. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该一种或多种生物标记与肾功能的选 自下组的一种或多种临床测量或其他测量一起使用，该组由以下各项组成：BUN、血清肌酸 酐、尿白蛋白、P-2微球蛋白、P-TRACE以及2-吡喃甘露糖基色氨酸（2-MPT)。
【专利摘要】提供了肾功能的生物标记以及使用所述生物标记评价肾功能、监测肾功能、诊断急性肾损伤以及诊断慢性肾病的方法。还提供了作为慢性肾病的生物标记的小分子实体的套件。
【IPC分类】G01N33/493
【公开号】CN105209909
【申请号】CN201480027332
【发明人】R·皮里崇, J·E·寇博, M·V·布朗, A·肯尼迪
【申请人】梅塔博隆股份有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年5月13日
【公告号】CA2911204A1, EP2997366A1, US20160116486, WO2014186311A1