用于控制外寄生虫的异噁唑啉衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式I或II的新化合物，其中*与羰基键合；Y是氢、氟代、氯代或溴代；R1是被取代2-4次的苯基，所述取代包括：i)1-4次被相同的或不同的卤代取代，和0-1次被甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基取代，或ii)2个三氟甲基；R2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基；R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基、氟甲基，或R3a和R3b与它们所连接的碳组合以形成环戊基环或环己基环；Z是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；且R6是氢或甲基。所述化合物被用于控制外寄生虫。A是。
【专利说明】用于控制外寄生虫的异噁唑啉衍生物
[0001] 外寄生虫如蚤、虱、苍蝇、蚊、蜱和螨对于人和动物同样是有问题的。这样的外寄生 虫如下严重影响驯养动物产业的生产力：减少体重增加，造成差质量的兽皮、毛和肉，并且 在某些情况下导致死亡。外寄生虫还部分地引起疾病的传播以及食物动物和伴侣动物的不 适。具体地，已知外寄生虫携带和传播多种微生物病原体，包括细菌、病毒和原生动物寄生 虫，其中的许多对人类、其它温血哺乳动物和禽类是致病性的。其中涉及外寄生虫的疾病包 括、但不限于：疟疾、疥疮、红斑痤疮、淋巴和血液传播的丝虫病、沙眼、锥虫病、利什曼病、洛 矶山斑疹热、莱姆病、巴贝虫病和由例如沙门氏菌属（Salmonella)、大肠杆菌（E.coli)和 弯曲杆菌属（Campylobacter)引起的食物传播的疾病。
[0002] 杀外寄生虫剂侵袭的医学重要性已经提示能够控制这样的侵袭的试剂的开发。例 如，控制杀外寄生虫剂侵袭的常见方法通常聚焦于杀昆虫剂的使用，所述杀昆虫剂经常由 于以下原因中的一种或多种而是不成功的或令人不满意的：（1)所有者或应用者顺应性的 失败（需要频繁施用）；(2)动物对杀虫剂产品或施用方式的行为或生理学耐受不良；（3) 对试剂具有抗性的外寄生虫的出现；和（4)对环境和/或毒性的负面影响。
[0003] 具体地，蜱寄生于野生动物以及驯化动物和人类，并且已知或疑似会引起病原体 (包括细菌、病毒和原生动物寄生虫）的传播。目前，认为蜱是世界上继蚊子之后的人疾病 载体，但是认为它们在北美洲是最重要的病原体载体。蜱侵袭的有效消除是困难的并且经 常是不实际的，因为需要对直接宿主以及环境库的伴随处理。目前，通过病虫害综合治理来 实现蜱控制，在所述病虫害综合治理中，不同的控制方法适合于一个区域或对抗一个蜱物 种，并适当考虑它们的环境效应。
[0004] 尽管杀昆虫剂和杀虫剂的应用已经是有益的，但是需要替代性的或改进的化合 物、制剂和方法。合乎需要的化合物、制剂和方法不仅提供替代疗法，而且还克服目前方案 的至少一些限制。这样的限制包括毒性以及动物和使用者/所有者二者的安全性、有限的 效力（效能和持续时间）以及耐药性问题。还影响杀昆虫剂和杀虫剂的有益应用的是施用 障碍，其包括施用方式和重复。例如，在维持效力的同时降低施用频率是合乎需要的，因为 动物的过度和重复治疗经常是不方便的和/或困难的。
[0005] 本文使用的单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数所指，除非上下文另外清楚 地说明。例如，提及的"一种活性剂"包括单一活性剂以及组合的2种或多种不同的活性剂。 应当理解，本教导不限于本文公开的具体剂型、药学上可接受的赋形剂等，因为它们可以变 化。
[0006] 本文使用的缩写一般具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
[0007] 已经使用下述缩写：Ac是乙酰基；AcOH是乙酸；ACTBr是乙酰基三甲基溴化铵； AIBN是偶氮二异丁腈或2, 2偶氮二异丁腈；aq.是含水的；Ar是芳基；B2pin2是双戊酰二 硼；Bn -般而言是苄基[关于例外的一个实例，参见Cbz] ;(BnS)2是苄基二硫化物；BnSH是 节基硫醇或苯甲基硫醇；BnBr是节基漠；Boc是叔丁氧基撰基；Boc 20是_碳酸_叔丁醋；Bz 一般而目是苯甲醜基；BzOOH是过氧苯甲醜；Cbz或Z是节氧基撰基或羧基节基；Cs2C03是 碳酸铯；CSA是樟脑磺酸；CTAB是溴化十六烷基三甲铵；Cy是环己基；DABC0是1，4-二氮杂 双环[2. 2. 2]辛烷；DCM是二氯甲烷或亚甲基二氯；DHP是二氢吡喃；DIAD是偶氮二甲酸二 异丙酯；DIEA或DIPEA是N，N-二异丙基乙胺；DMAP是4-(二甲氨基）吡啶；DME是1，2_二 甲氧基乙烷；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙 醇；Et 20是二乙醚；EDCI是N-(3-二甲氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；ELS是蒸发 光散射；equiv或eq是当量；h是小时；HATU是0-(7-氮杂苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν'，Ν'-四 甲基脲鎗六氟磷酸盐；HOBt是N-羟基苯并三唑；HC1是盐酸；HPLC是高压液相色谱法； ISCO Companion是可从Presearch得到的具有紫外吸收级分分析的自动化快速色谱法仪 器；KOAc或AcOK是乙酸钾；K 2C03是碳酸钾；LiAlH4*LAH是氢化铝锂；LDA是二异丙基氨基 锂；LHMDS是二（三甲基甲硅烷基）氨基锂；KHMDS是二（三甲基甲硅烷基）氨基钾；LiOH 是氢氧化锂；m-CPBA是3-氯过氧苯甲酸；MeCN或ACN是甲基氰或氰化甲烷或乙腈，它们都 是相同化合物的名称；MeOH是甲醇；MgS0 4是硫酸镁；mins或min是分钟；Mp或MP是烙点； NaCNBH3是氰基硼氢化钠；NaOH是氢氧化钠；Na2S04是硫酸钠；NBS是N-溴代琥珀酰亚胺； NH4C1是氯化铵；NIS是N-碘代琥珀酰亚胺；N2是氮；NMM是N-甲基吗啉；n-BuLi是正丁基 锂；过夜是0/N ;PdCl2 (pddf)是1，Γ -二（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II) ;Pd/C是 称作碳载钯的催化剂；？(12((*幻3是称作三（二亚苄基丙酮）二钯（0)的有机金属催化剂； Ra Ni或Raney Ni是兰尼镍；Ph是苯基；PMB是对甲氧基苄基；PrOH是1-丙醇；iPrOH是 2_丙醇；P0C13是三氯氧磷；PTSA是对甲苯磺酸；本文使用的Pyr.或Pyr或Py是指批陡； RT或rt或r. t.是室温；sat.是饱和的；Si-胺或Si-NH2是氨基官能化的二氧化硅，可从 SiliCycle得到；Si-pyr是批陡基官能化的二氧化娃，可从SiliCycle得到；TEA或Et3N是 三乙胺；TFA是三氟醋酸；Tf 20是三氟甲烷磺酸酐；THF是四氢呋喃；TFAA是三氟乙酸酐； THP是四氢吡喃基；TMSI是三甲基甲硅烷基碘化物；H20是水；diN02PhS0 2Cl是二硝基苯基 横醜氣；3-Ρ-4-Ν02 -Ρ1ι302(]1是3-氣硝基苯基横醜氣；2-]^0 -4-勵2-?]1302(]1是2 -甲氧 基-4-硝基苯基磺酰氯；且（Et0)2P0CH2C00Et是膦酰基乙酸的三乙酯，称作膦酰乙酸三乙 酯。
[0008] 本文使用的"本发明化合物"是指本文讨论的化合物、这些化合物的盐（例如药学 上可接受的盐）、前药、溶剂合物和水合物。
[0009] "另外的治疗剂"是指，与本发明的化合物或与本文描述的化合物联合施用的化合 物（或其盐（例如药学上可接受的盐）、前药、溶剂合物和水合物）。在一个示例性实施方 案中，所述另外的治疗剂表现出对抗外寄生虫（诸如蜱和/或蚤）的活性，且因此具有杀死 外寄生虫和/或抑制外寄生虫生长的潜力。在一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂 是本文描述的化合物（或其盐（例如药学上可接受的盐）、前药、溶剂合物和水合物）。在 一个示例性实施方案中，所述另外的治疗剂是本领域已知的化合物（或其盐（例如药学上 可接受的盐）、前药、溶剂合物和水合物）。根据本文描述的或本领域已知的方法，可以将另 外的治疗剂自身配制用于施用。
[0010] 本文使用的术语"多"是指至少2。例如，多价金属离子是具有至少2价的金属离 子。
[0011] "部分"是指与分子的剩余部分连接的分子基团。
[0012] 符号%n/W*，无论是作为键还是展示出与键垂直，均表示展示的部分与分子的其 它部分连接的点。
[0013] 除非另有说明，术语"烷基"自身或作为另一个取代基的一部分，是指直链或支链 或环烃基或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以包括具有指定碳原子 数的二-和多价基团（即Ci-C^是指1 一 10个碳）。在某些实施方案中，术语"烷基"是 指直链或支链或其组合，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，且可以包括二-和多价 基团。饱和烃基的例子包括、但不限于诸如下述的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、（环己基）甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正 庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不 饱和烷基的例子包括、但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-( 丁二烯基）， 2, 4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基），乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3- 丁炔基和商级同系 物和异构体。
[0014] 术语"亚烷基"自身或作为另一个取代基的一部分，是指从烷烃衍生出的二价基 团，例子是、但不限于-CH 2CH2CH2CH2-。一般而言，烷基（或亚烷基）具有1 - 24个碳原子， 其中本发明优选那些具有10个或更少碳原子的基团。"低级烷基"或"低级亚烷基"是通常 具有8个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。
[0015] 术语"亚烯基"自身或作为另一个取代基的一部分是指从烯烃衍生出的二价基团。
[0016] 术语"亚环烷基"自身或作为另一个取代基的一部分是指从环烷基衍生出的二价 基团。
[0017] 术语"亚杂烷基"自身或作为另一个取代基的一部分是指从杂烷衍生出的二价基 团。
[0018] 术语"亚杂环烷基"自身或作为另一个取代基的一部分是指从杂环烷烃衍生出的 二价基团。
[0019] 术语"亚芳基"自身或作为另一个取代基的一部分是指从芳基衍生出的二价基团。
[0020] 术语"亚杂芳基"自身或作为另一个取代基的一部分是指从杂芳基衍生出的二价 基团。
[0021] 术语"烷氧基"、"烷氨基"和"烷硫基"（或硫代烷氧基）以其常用含义使用，并且 是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子剩余部分连接的那些烷基。
[0022] 除非另有说明，术语"杂烷基"自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或支链 或环烃基或其组合，其由所述量的碳原子和至少一个杂原子组成。在某些实施方案中，术语 "杂烷基"自身或与另一术语组合地，是指稳定的直链或支链或其组合，其由所述量的碳原 子和至少一个杂原子组成。在一个示例性的实施方案中，杂原子可以选自Β、0、Ν和S，并且 其中氮和硫原子可以任选被氧化，且氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子Β、0、Ν和S可以 位于杂烷基的任意内部位置，或在烷基与分子的剩余部分相连接的位置。例子包括、但不限 于：-ch 2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch 3、-ch2-ch2-n (ch3) -ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch 2-ch2、-S (0) -ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch 3、-ch = ch-o-ch3、-ch2-ch = n-och3 和-ch = ch-n(ch3)-ch3。至多 2个杂原子可以是相邻的，诸如，例如是-CH 2-NH-〇CH3。类似地，术语"杂亚烷基"自身或作 为另一个取代基的一部分，是指从杂烷基衍生的二价基团，例子是、但不限于-ch 2-ch2-s-ch 2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch 2-nh-ch2-。就杂亚烷基而言，杂原子还可以占据链末端的任一或两个 位置（例如亚烷基氧、亚烷基二氧、亚烷氨基、亚烷基二氨基等）。此外，就亚烷基和杂亚烷 基连接基而言，连接基的方向并不由连接基通式的书写方向来指示。例如，式-C(0) 2R'-表 不-C (0) 2R' _ 和 _R' C (0) 2_。
[0023] 除非另有说明，术语"环烷基"和"杂环烷基"自身或与其它术语组合地，分别表示 "烷基"和"杂烷基"的环状形式。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环与分子剩余部 分连接的位置。环烷基的例子包括、但不限于：环戊基、环己基、1-环己烯基、3_环己烯基、 环庚基等。杂环烷基的例子包括、但不限于：1 - (1，2, 5, 6-四氢吡啶基）、1_哌啶基、2-哌 啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、 四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
[0024] 除非另有说明，术语"卤"或"卤素"自身或作为另一个取代基的一部分，是指氟、 氯、溴或碘原子。另外，诸如"卤代烷基"等术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如， 术语"齒代（C「C 4)烷基"意在包括、但不限于：三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴 丙基等。
[0025] 除非另有说明，术语"芳基"是指多不饱和芳族取代基、它可以是单环或多环（优 选1或2或3个环），它们彼此稠合或共价连接。术语"杂芳基"是指包含1 一 4个杂原子的 芳基（或环）。在一个示例性的实施方案中，杂原子选自B、N、0和S，其中氮和硫原子任选 被氧化，并且氮原子任选被季铵化。杂芳基可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和 杂芳基的非限制性例子包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-批 咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、 5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋 喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶 基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉 基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可 接受:的取代基。
[0026] 为简洁起见，术语"芳基"在与其它术语联用时（例如芳氧基、芳硫氧基、芳基烷 基）包括如本文中定义的芳基环和杂芳基环。因此，术语"芳基烷基"意在包括这样的基团： 其中芳基连接至烷基（例如，苯甲基、苯乙基、吡啶基（pyridiyl)乙基等），包括其中碳原 子（例如亚甲基）已经被例如氧原子（例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基 氧基）丙基等）替代的那些烷基。
[0027] 为简洁起见，术语"杂芳基"在与其它术语联用时（例如，杂芳氧基、杂芳硫氧基、 杂芳基烷基）包括这样的基团：其中杂芳基通过下一部分与所述分子的其它部分相连。因 而，术语"杂芳基烷基"意在包括这样的基团：其中杂芳基与烷基连接（例如，吡啶基甲基 等）。术语"杂芳氧基"意在包括这样的基团：其中杂芳基与氧原子连接。术语"杂芳氧基 烷基"意在包括这样的基团：其中杂芳基与氧原子连接，所述氧原子又与烷基连接（例如， 2~批陡基氧基甲基等）。
[0028] 每个上述的术语（例如"烷基"、"杂烷基"、"芳基"和"杂芳基"）意在包括所示基 团的取代和未被取代形式。在下文中提供了各类基团的优选取代基。
[0029] 烧基和杂烧基的取代基（包括通常称作亚烧基、稀基、杂亚烧基、杂稀基、块 基、环烧基、杂环烧基、环稀基和杂环稀基的那些基团）统一称作"烧基取代基"，并且它 们可以是选自、但不限于下述的多种基团中的一个或多个：-R'、-〇R'、= 〇、= NR'、= N-〇R'、-NR' R"、-SR'、_ 卤素、-SiR' R"R"'、-0C(0)R'、-C(0)R'、-C02R'、-C0NR' R"、-0C(0) NR，R"、-NR" C (0) R，、-NR，-C (0) NR" R"，、-NR" C (0) 2R，、-NR""，-C (NR，R" R，"）= nr""、-nr""-c(nr'r"）=nr'"、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r"、-nr"so 2r'、-cn、-勵2、，、-〇1饰)2、氟代（(：「(；）烷氧基和氟代（(：「(；）烷基，其中数值范围从0到（2111'+1)， 其中m'是这类基团中的碳原子总数。1?'、1?"、1?"'、1?""和1?""'各自优选独立地指氢、被取 代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基例如被1或2或3个卤素取代的芳 基、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。例如，当本发明化合物 包括一个以上R基团时，每个R基团作为R'、R"、R"'、R""和R""'各自独立地选择，此时这 些基团中的一个以上存在。当R'和R"结合同一个氮原子时，它们可以与氮原子化合，形 成5-、6_或7-元环。例如，-NR' R"意在包括、但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述 取代基的讨论中可以看出，本领域技术人员会理解，术语"烷基"意在包括这样的基团，其包 括与非氢基团结合的碳原子，诸如卤代烷基（例如，4&和-CH 2CF3)和酰基（例如，-C(0) CH3、-C (0) CF3、-C (0) CH20CH3 等）。
[0030] 与关于烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基统一称作"芳基取 代基"。取代基选自，例如：-R'、-0R'、= 0、= NR'、= N-0R'、-NR' R"、-SR'、-卤 素、-SiR，R"R，"、-0C(0)R，、-C(0)R，、H：02R，、-C0NR，R"、-0C(0)NR，R"、-NR"C(0) R'、-NR' -C(0)NR"R"'、-NR"C(0)2R'、-NR""' -C(NR' R"R'"）= NR""、-NR""-C(NR' R"）= 顺"'、-5(0)1?，、-5(0)21?，、-5(0)2顺，1?"、-顺，'50 21?，、-〇队-勵2、，3、-〇1(?11)2、氟代（(： 1-(：4) 烷氧基和氟代（Ci-C；)烷基，其数值范围从0到芳族环系上的开放化合价总数；并且其中 R'、R"、R"'、R""和R""'优选独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被 取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。例如，当本发 明化合物包括一个以上R基团时，每个R基团作为R'、R"、R"'、R""和R""'各自独立地选 择，此时这些基团中的一个以上存在。
[0031] 芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-T-C(0)-(CRR'） ,-U-的取代基取代，其中T和U独立地是-NR-、-0_、-CRR' -或单键，且q是0或1或 2或3的整数。可替换地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被 式 -的取代基取代，其中八和13独立地是-CRR' -、-0-、-NR-、 -S-、-S(0)-、-S( 0) 2_、-S(0)2NR' -或单键，且R是1或2或3或4的整数。由此形成的新环的单键可以任 选被双键替换。可替换地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被 式-(CRR'） S-X- (CR" R' "）d-的取代基取代，其中s和d独立地是0或1或2或3的整数， 且父是-0-、-顺'-、-5-、-5(0)-、-5(0) 2-、或-5(0)2顺'-。取代基1?、1?'、1?"和1?'"优选 独立地选自氢、或被取代的或未被取代的或C 2或C3或C4或C5或C6)烷基。
[0032] 本文使用的"环"是指被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环 烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基。环包括稠合环部分。 环中的原子数一般由环成员数确定。例如，"5至7元环"是指在环排列中存在5或6或7 个原子。除非另有说明，该环任选包括杂原子。因此，术语"5至7元环"包括例如苯基、批 啶基和哌啶基。另一方面，术语"5至7元杂环烷基环"包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯 基。术语"环"进一步包括含一个以上"环"的环系，其中每个"环"独立地如上定义。
[0033] 本文使用的术语"杂原子"包括除碳（C)和氢（H)以外的原子。例子包括：氧（0)、 氮（N)硫（S)、硅（Si)和硼（B)。
[0034] 术语"离去基团"是指在取代反应（例如亲核取代反应）中可以被另一种官能 团或原子替换的官能团或原子。作为例子，代表性的离去基团包括三氟甲基磺酸酯、氯、 溴和碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯 (nosylate)等；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
[0035] 符号"R"是表示取代基的一般缩写，所述的取代基选自：被取代的或未被取代的 烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的 杂芳基、被取代的或未被取代的环烷基和被取代的或未被取代的杂环烷基。
[0036] 药物、制剂或渗透剂的"有效"量是指足以提供所需局部或全身作用的活性剂的 量。"局部有效的"或"治疗上有效的"量表示实现期望的治疗结果所需的药物的量。
[0037] 术语"药学上可接受的盐"意在包括由相对无毒性的酸或碱制备的本发明化合物 的盐，这取决于在本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明化合物包含相对酸性的 官能团时，通过使这类化合物的中性形式接触足量的所需碱（纯的或在合适的惰性溶剂 中），可以获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基（诸 如胆碱或二乙胺或氨基酸类诸如d-精氨酸、1-精氨酸、d-赖氨酸或1-赖氨酸）或镁盐或 类似盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，通过使这类化合物的中性形式接触足 量的所需酸（净的或在合适的惰性溶剂中），可以获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成 盐的例子包括衍生自无机酸的那些和衍生自相对无毒性的有机酸的盐，所述的无机酸如盐 酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚 磷酸等，所述的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马 酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括诸 如精氨酸等氨基酸的盐和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐（参见，例如，Berge等 人，"Pharmaceutical Salts，', Journal of Pharmaceutical Science66:1-19 (1977)) 〇 本 发明的某些具体化合物包含碱性和酸性官能团，其允许将化合物转化成碱或酸加成盐。
[0038] 优选通过使盐接触碱或酸，并且按照常规方式分离母体化合物，使所述的化合物 的中性形式再生。化合物的母体形式与各种盐形式的差别在于某些物理特性，诸如在极性 溶剂中的溶解度。
[0039] 除盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物前药在生理条件 下容易发生化学改变，以提供本发明化合物。另外，通过在离体环境中的化学或生化方法， 可以将前药转化成本发明化合物。
[0040] 本发明的某些化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式（包括水化形式）存在。 一般而言，溶剂化形式与未溶剂化形式等效，并且包括在本发明范围内。本发明的某些化合 物可以以多晶形或非晶形形式存在。
[0041] 本发明的某些化合物具有不对称的碳原子（光学中心）或双键；外消旋 物、非对映体、几何异构体和各异构体包括在本发明范围内。本文使用的外消旋的、 ambiscalemic和非外消旋的（scalemic)或对映纯的化合物的图形表示取自Maehr，J. Chem. Ed. 1985, 62:114-120。实心和空心的楔形用于表示立构中心的绝对构型，除非另有说 明。除非另有说明，当本文所述化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，化合物意在 包括E和Z几何异构体。同样，包括所有互变异构形式。
[0042] 本发明的化合物可以以具体的几何或立体异构体形式存在。本发明预见到所有这 样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、（-)-和（+)-对映体、（R)_和（S)-对映体、非对 映体、（D)-异构体、（L)-异构体、其外消旋混合物和它们的其它混合物，例如对映体地或非 对映体地富集的混合物，都落入本发明范围内。其它不对称的碳原子可以存在于诸如烷基 等取代基中。所有这样的异构体以及它们的混合物，都包括在本发明中。
[0043] 使用手性合成子、手性催化剂或手性试剂，或使用常规技术拆分，可以制备旋光的 (R)-和（S)-异构体和d和1异构体。例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可以通 过不对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中分离得到的非对映体混合物，并切割 辅助基团，以提供纯的所需对映体。可替换地，当分子含有碱性官能团（例如氨基）或酸性 官能团（例如羧基）时，可以用适当的旋光酸或碱制备非对映体的盐，然后通过本领域已知 的分步结晶或色谱法，拆分这样制备的非对映体，随后回收纯的对映体。另外，经常使用色 谱法，其采用手性固定相，并任选地与化学衍生作用（例如，从胺形成氨基甲酸酯）相组合， 分离对映体和非对映体。
[0044] 本发明化合物还可以包含非天然比例的原子同位素，其在构成这类化合物的一 个或多个原子中。例如，可以使用放射性同位素（例如氘（ 2H)、氚（3H)、碘-125(12?或 碳-14(14C))放射标记化合物。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是否是放射性 的，均被包括在本发明范围内。
[0045] 术语"药学上可接受的载体"或"药学上可接受的介质"是指这样的任意的制剂或 载体介质：其提供有效量的本文定义的活性剂的适当递送，不会负面地干扰活性剂生物学 活性的有效性，并且对宿主而言充分无毒性。代表性的载体包括水、植物油和矿物油、乳剂 基质、洗剂基质、软膏剂基质等。这些基质包括助悬剂、增稠剂、穿透促进剂等。它们的制 剂是局部用药领域众所周知的。有关载体的其它信息可以在ReminRton ：The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版，Lippincott，Williams&Wilkins (2005)中找到，该文献通 过引用并入本文。
[0046] 常规地已知术语"药学上可接受的赋形剂"是指，在配制对于期望的应用而言有效 的药物组合物时使用的药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受 的媒介物。
[0047] 本文使用的"生物介质"是指体外和体内生物环境。示例性的体外"生物介质"包 括、但不限于：细胞培养物、组织培养物、匀浆物、血浆和血液。体内应用通常在哺乳动物、优 选人类中进行。
[0048] 本文使用的短语"单元"是指要施用的离散对象的数目，其包含所述剂型。在某些 实施方案中，所述剂型包括在一个胶囊剂或片剂中的本发明的化合物。这是单个单元。在 某些实施方案中，所述剂型包括本发明的化合物作为治疗有效剂量的乳膏剂或凝胶或软膏 剂的组成部分。这也是单个单元。在某些实施方案中，所述剂型包括被包含在一个胶囊剂 或片剂中的本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂，或作为治疗有效剂量的乳膏剂或凝 胶或软膏剂的组成部分。这是单个单元，无论胶囊的内部是否包含活性成分的多个离散颗 粒。在某些实施方案中，所述剂型包括在一个胶囊剂或片剂中的本发明的化合物和在第二 个胶囊剂或片剂中的至少一种另外的治疗剂。这是双单位剂型，例如双胶囊剂或片剂，且这 样的单元被包含在单个包装中。因而，术语'单元'是指施用给动物的对象，不是指对象的 内部组分。
[0049] 本文定义的术语"前药"是母体药物分子的衍生物，其仅在体内化学地和/或酶促 地转化成它的活性形式之后，才发挥它的药理学作用。前药包括用于防止与母体药物递送 有关的问题的那些。这可能是由于较差的物理化学性质，例如较差的化学稳定性或低水溶 解度，也可能是由于较差的药物代谢动力学性质，例如较差的生物利用度或较差的半衰期。 因而，前药的某些优点可以包括母体羧酸的提高的化学稳定性、吸收和/或PK性质。通过 使施用频率（例如，每日一次）或途径（例如，口服）最小化，或改善味道或气味（如果口 服施用），或使疼痛最小化（如果肠胃外施用），前药也可以用于制备更加"患者友好的"药 物。
[0050] 在某些实施方案中，前药的化学稳定性比活性药物更高，从而与单独的药物相比， 改善母体药物的配制和递送。
[0051] 本发明的羧酸类似物的前药可以包括多种酯。在一个示例性的实施方案中，本发 明的药物组合物包含羧酸酯。在一个示例性的实施方案中，前药适合治疗/预防需要药物 分子跨过血脑屏障的那些疾病和病症。在一个示例性的实施方案中，前药进入脑，它在那里 转化成药物分子的活性形式。在一个实施方案中，在将前药局部适用于眼睛后，前药用于使 活性药物分子到达眼睛内部。另外，在离体环境中，通过化学的或生化的方法，可以将前药 转化成它的母体化合物。例如，当放在透皮的贴剂蓄池中时，前药可以被合适的酶和化学试 剂缓慢地转化成它的母体化合物。
[0052] 在本发明的某些情况下，硼能够与氧、硫或氮形成另外的共价键或配位键。
[0053] 本发明的实施方案也包括是多价物质的化合物，包括，例如，在本发明中使用的化 合物或其反应类似物的二聚体、三聚体、四聚体和更高级同系物等物质。
[0054] 本文使用的"盐抗衡离子"是指，当硼完全带负电荷或部分带负电荷时，与本发明 的化合物结合的带正电荷的离子。盐抗衡离子的例子包括H+、H 30+、铵、钾、钙、镁、有机氨基 (诸如胆碱或二乙胺或氨基酸类诸如d-精氨酸、1-精氨酸、d-赖氨酸或1-赖氨酸）和钠。
[0055] 包含与碳和3个杂原子（例如在该部分所述的3个氧）结合的硼的化合物，可以 任选地含有完全带负电荷的硼或部分带负电荷的硼。由于负电荷，带正电荷的抗衡离子可 以结合该化合物，从而形成盐。带正电荷的抗衡离子的例子包括H+、H 30+、铵、钾、钙、镁、有 机氨基（诸如胆碱或二乙胺或氨基酸类诸如d-精氨酸、1-精氨酸、d-赖氨酸、1-赖氨酸） 和钠。这些化合物的盐暗含在这些化合物的描述中。
[0056] 本发明提供了新的硼化合物以及其它方面。
[0057] 在一个方面，本发明提供了本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，本发明提 供了本文描述的化合物。在一个示例性实施方案中，本发明是根据本文描述的通式的化合 物。
[0058] 本发明提供了具有式I或II的结构的化合物或其盐：
[0059]
【权利要求】
1. 具有式I或II的结构的化合物或其盐：
Y是氢、氟代、氯代或溴代； R1是被取代2-4次的苯基，所述取代包括：i) 1-4次被相同的或不同的卤代取代，和0-1 次被甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基取代，或ii)2个三氟甲 基； R2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基； R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基、氟甲基，或R3a和R 3b与它们所连接的碳组合以形成 环戊基环或环己基环； Z 是-ch2-、-ch2-ch2-、-CH (CH3)-或-C (CH3) 2_ ;且 R6是氢或甲基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中 Y是氢、氟代或氯代； R1是被相同或不同的氯代或氟代取代2-3次的苯基； R2是二氟甲基；且 R3a和R3b是相同的，且选自氢、甲基、乙基、氟甲基，或R3a和R 3b与它们所连接的碳组合 以形成环戊基环。
3. 具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物或其盐：
其中C*是作为具有（S)构型的立构中心的碳原子。
4. 具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物或其盐： 其中
Y是氢、氟代或氯代； R2是二氟甲基； R3a和R3b各自是氢、甲基或氟甲基；且 Rla、Rlb、R1。、Rld和Rle各自独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、甲基、二氟甲基、三氟甲基、 甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基。
5. 具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物或其盐：
其中 Y是氢、氟代或氯代； R2是二氟甲基； R3a和R3b各自是氢、甲基或氟甲基；且 Rlb、R1。和Rld各自独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、 三氟甲氧基或三氟乙氧基。
6.具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物或其盐：
其中 Y是氢、氟代或氯代； R2是二氟甲基； R3a和R3b各自是氢、甲基或氟甲基；且 Rlb、R1。和Rld各自独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、 三氟甲氧基或三氟乙氧基。
7.具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物或其盐：
其中 Y是氢、氟代或氯代； R2是二氟甲基； R3a和R3b各自是氢、甲基或氟甲基；且 Rlb、R1。和Rld各自独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、 三氟甲氧基或三氟乙氧基。
8. 具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物或其盐： 其中
Y是氢、氟代或氯代； R2是二氟甲基； R3a和R3b各自是氢、甲基或氟甲基；且 Rlb、R1。和Rld各自独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、 三氟甲氧基或三氟乙氧基。
9. 具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物或其盐： 其中
Y是氢、氟代或氯代； R3a和R3b各自是甲基或氟甲基；且 Rlb、Rle和Rld各自独立地选自氢、氯代或氟代。
10. 根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中Y是氢，R3a和R3b各自是甲基，Rlb是氯 代，R le是氯代或氟代；且Rld是氯代。
11. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是 N-((l-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-5-基）甲基）-2-甲 基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰胺； 4-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-5-基）甲基）-2-甲基苯甲酰 胺； 4-(5-(3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-5-基）甲基）-2-甲基苯甲酰 胺； 4-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-2-甲基苯甲酰胺； 4- (5- (3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- (2- ((1-羟 基_1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊_6_基）甲基氨基）_2_氧代乙基）_2_甲基苯 甲酰胺； 4-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-2-甲基苯甲酰 胺； 4-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-N，2-二甲基苯甲 酰胺； N-((l-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-2-甲 基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰胺； 4-(5-(3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-2-甲基苯甲酰 胺； (幻4-((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺； 〇〇4-((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺； ⑶-4- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(二氟甲基）-4, 5-二氢异II惡 唑-3-基）-N-((1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基苯甲酰胺； (R) -4- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(二氟甲基）-4, 5-二氢异 II惡 唑-3-基）-N-((1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基苯甲酰胺； 4-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((3, 3-二乙 基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-2-甲基苯甲酰胺； 4- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- ((3, 3-二 乙基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-2-甲基苯甲酰胺； 4-(5-(3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((3, 3-二乙 基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-2-甲基苯甲酰胺； ^((3,3-双（氟甲基）-1-羟基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-4- (5- (3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-2-甲基苯甲酰胺； N-((3,3-双（氟甲基）-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺； 乂S)-N-((3,3-双（氟甲基）-1-羟基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基） 甲基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲 酰胺； N-((l-羟基-1H-螺[苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-3，Γ-环戊烷]-6-基）甲 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺； ^(2-(1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺； 4- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-Ν- (2- (1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙基）-2-甲基苯甲酰 胺； 4- (5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-(2-(l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙基）-2-甲基苯甲酰 胺； ^(1-(1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺； (S)-N-(1-(1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺； ^(2-(1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）丙 烷-2-基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基） 苯甲酰胺； N-((4-氟-1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺； N-((5-氯-1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺； (S)-N-((5-氯-1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基） 甲基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲 酰胺； 5- (5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-8-甲酰胺； 8-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-5-甲酰胺； ^((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-5-(5-(3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰 胺； ^((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-8- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； 5- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- ((1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-8-甲酰胺； 8-(5-(3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-5-甲酰胺； (幻4-((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-5- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰 胺； (幻4-((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-8- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； 〇〇4-((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-5- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰 胺； 〇〇4-((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-8- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； (S)-5-(5_(3,5-二氯-4-氟苯基）-5-(二氟甲基）-4,5-二氢异 II惡 唑-3-基）-N-((1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）吲嗪-8-甲酰胺； ⑶-8- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(二氟甲基）-4, 5-二氢异II惡 唑-3-基）-N-((1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）吲嗪-5-甲酰胺； (R) -5- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(二氟甲基）-4, 5-二氢异 II惡 唑-3-基）-N-((1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）吲嗪-8-甲酰胺； (R) _8_ (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(二氟甲基）-4, 5-二氢异 II惡 唑-3-基）-N-((1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）吲嗪-5-甲酰胺； ^((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-5-基）甲 基）-5- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰 胺； ^((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-5-基）甲 基）-8- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； 5-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-5-基）甲基）吲嗪-8-甲酰胺； 8-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-5-基）甲基）吲嗪-5-甲酰胺； 5-(5-(3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-5-基）甲基）吲嗪-8-甲酰胺； 8-(5-(3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-5-基）甲基）吲嗪-5-甲酰胺； 5-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-8-甲酰胺； 8-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-5-甲酰胺； 5-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-N-甲基吲嗪-8-甲 酰胺； 8-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((l-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-N-甲基吲嗪-5-甲 酰胺； 5-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((3, 3-二乙 基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-8-甲酰胺； 8-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N-((3, 3-二乙 基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-5-甲酰胺； 5- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- ((3, 3-二 乙基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-8-甲酰胺； 8- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- ((3, 3-二 乙基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）吲嗪-5-甲酰胺； N-((3,3-二乙基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-5- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰 胺； N-((3,3-二乙基-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-8- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； ^((3,3-双（氟甲基）-1-羟基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-5-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰胺； ^((3,3-双（氟甲基）-1-羟基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-8-(5-(3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰胺； ^((3,3-双（氟甲基）-1-羟基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-5- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰 胺； ^((3,3-双（氟甲基）-1-羟基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-8-(5-(3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； N-((l-羟基-1H-螺[苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-3，Γ-环戊烷]-6-基）甲 基）-5-(5-(3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰 胺； N-((l-羟基-1Η-螺[苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-3，Γ-环戊烷]-6-基）甲 基）-8-(5-(3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； ^(2-(1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙 基）-5- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰 胺； N-(2-(l-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙 基）-8-(5-(3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； 5- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- (2- (1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙基）吲嗪-8-甲酰胺； 8- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- (2- (1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙基）吲嗪-5-甲酰胺； 5- (5- (3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- (2- (1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙基）吲嗪-8-甲酰胺； 8- (5- (3, 5-二氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- (2- (1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙基）吲嗪-5-甲酰胺； ^(1-(1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙 基）-5- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲酰 胺； N-(l-(l-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙 基）-8- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； ^(2-(1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）丙 烷-2-基）-5-(5-(3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-8-甲 酰胺； ^(2-(1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）丙 烷-2-基）-8-(5-(3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲 酰胺； N-((4-氟-1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基） 甲基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲 嗪_8_甲酰胺； N-((4-氟-1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-8- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰 胺； N-((5-氯-1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基） 甲基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲 嗪-8-甲酰胺；或 N-((5-氯-1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-8- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）吲嗪-5-甲酰胺。
12. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 N-((l-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-2-甲 基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰胺。
13. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 (幻4-((1-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺。
14. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 4- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）-N- ((1-羟 基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲基）-2-甲基苯甲酰胺。
15. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 ⑶-4- (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(二氟甲基）-4, 5-二氢异II惡 唑-3-基）-N-((1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基苯甲酰胺。
16. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 ^((3,3-双（氟甲基）-1-羟基-1，3-二氢苯并[(：][1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺。
17. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 (S)-N-((3, 3-双（氟甲基）-1-羟基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基） 甲基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲 酰胺。
18. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 N-(l-(l-羟基-3,3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺。
19. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 (S)-N-(1-(1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基）乙 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺。
20. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 N-((5-氯-1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊-6-基）甲 基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲酰 胺。
21. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中它是 (S)-N-((5-氯-1-羟基-3, 3-二甲基-1，3-二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊-6-基） 甲基）-2-甲基-4- (5- (3, 4, 5-三氯苯基）-5-(三氟甲基）-4, 5-二氢异噁唑-3-基）苯甲 酰胺。
22. -种制剂，其包含根据权利要求1所述的化合物或其盐和至少一种药学上可接受 的赋形剂。
23. 根据权利要求22所述的制剂，其中所述制剂还包含至少一种另外的活性成分。
24. 根据权利要求22所述的制剂，其中所述制剂是人药物制剂。
25. 根据权利要求22所述的制剂，其中所述制剂是兽医药物制剂。
26. 根据权利要求22所述的制剂，其中所述制剂是口服制剂。
27. 根据权利要求26所述的制剂，其中所述制剂是呈单位剂型。
28. -种杀死外寄生虫和/或防止外寄生虫生长的方法，所述方法包括：使所述外寄生 虫接触有效量的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述外寄生虫是蜱或蚤。
30. 根据权利要求28所述的方法，其中所述外寄生虫是在动物体内或表面上。
31. -种控制需要对其治疗的动物体内或表面上的外寄生虫侵袭的方法，所述方法包 括：给所述动物施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述动物是狗或猫。
33. 根据权利要求32所述的方法，其中所述施用是口服，且所述外寄生虫是蜱或蚤。
34. 根据权利要求1所述的化合物或其盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/ 或预防外寄生虫侵袭。
35. 根据权利要求1所述的化合物或其盐在药物制备中的用途，所述药物用于杀死外 寄生虫和/或防止外寄生虫生长。
36. 根据权利要求1所述的化合物或其盐用于控制外寄生虫的用途。
37. 用在治疗中的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
38. 根据权利要求37所述的化合物，其中所述治疗是：杀死外寄生虫和/或防止外寄 生虫生长，控制在动物体内或表面上的外寄生虫侵袭，或治疗和/或预防外寄生虫侵袭。
39. 用于控制外寄生虫侵袭的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
【文档编号】A01N43/80GK104066330SQ201280066186
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年11月16日 优先权日:2011年11月21日
【发明者】赤间勉, T·W·鲍科, J·M·德福, J·普拉特纳, W·H·怀特, J·R·温克勒, 张永康, 周亚新 申请人:安纳考尔医药公司