人类脂质组合物及其制备和使用方法

专利名称：人类脂质组合物及其制备和使用方法
技术领域：
本公开涉及包含来自人乳的脂质的组合物以及制备和使用这种组合物 的方法。
背景技术：
营养支持可以例如经肠内或胃肠外(例如通过称为胃肠外全面营养的 方法)给药于需要它的患者。肠内和胃肠外制剂通常都包含碳水化合物、 脂质、蛋白质、纤维和/或维生素和矿物质，取决于患者的需要。胃肠外制 剂可以包含其它添加剂，诸如肝素、H2阻断剂等。用于胃肠外制剂的脂质 的来源通常是牛乳、大豆、红花油、橄榄油和鱼油。
发明概述
本公开描述了包含来自人乳的脂质的组合物、获得这种组合物的方法 和使用这种组合物为患者(例如人类患者)提供营养的方法。
营养支持可以例如经肠内或胃肠外地(例如通过称为胃肠外全面营养 的方法)给药于需要它的患者。肠内和胃肠外制剂通常都包含碳水化合物、 脂质、蛋白质、纤维和/或维生素和矿物质，取决于患者的需要。胃肠外制 剂可以包含其它添加剂，诸如肝素、H2阻断剂等。用于胃肠外制剂的脂质 的来源通常是牛乳、大豆、红花油、橄榄油和鱼油。本公开描述了包含来 自人乳的脂质并且能用于为人类患者提供营养支持的组合物。所述组合物 可以包含co-3和/或co-6脂肪酸(以及它们的衍生物和前体)。如果需要， 可以用例如乳化剂、防腐剂和/或其它营养成分补充所述组合物。不受理论
7的约束，相信使用人类脂质可以降低肝损害的发病率，肝损害可以发生于
正在进行包含非人类脂质来源的TPN的患者中。与非人类脂质相比，在肠
内组合物中使用人类脂质也会更加有利。
本文所述的方法可以用大体积的原料例如人乳或集合的人乳来实施。
所述体积可以是约75升-约2000升/批原料。
在一个方面，本公开描述了制备包含人类脂质的组合物的方法。该方 法包括(a)获得人全脂乳(whole human milk) ; (b)将所述乳分离为乳 酪部分和脱脂乳部分；(c)加工所述乳酪部分；(d)对经加工的所述乳酪部 分进行巴氏灭菌，由此获得包含人类脂质的组合物。
实施方案包括一个或多个以下特征。
在一个实施方案中，获得步骤包括从约75升-约2000升人全脂乳获得。
在另一个实施方案中，所述方法还包括(i)将步骤(b)中获得的所述乳 酪部分分离为第二乳酪部分和第二脱脂乳部分；和(ii)在步骤(c)中加工所 述乳酪部分和所述第二乳酪部分。
在另一个实施方案中，所述方法还包括在步骤(b)之后从所述脱脂乳部 分中滤出水。加工所述乳酪部分包括将所述乳酪部分悬浮在所述水中。
在另一个实施方案中，在步骤(c)中加工所述乳酪部分包括使蛋白质组 分从所述乳酪部分中沉淀出来和/或从所述乳酪部分中分离出沉淀的蛋白 质。加工所述乳酪部分包括纯化所述乳酪部分，例如渗滤所述乳酪部分。 所述加工还可以包括超滤。所述方法还包括在步骤(c)之后加入一种或多种 选自乳化剂、防腐剂(例如抗氧化剂如(x-生育酚、维生素C、类胡萝卜素 和类视黄醇)、稀释剂和重量克分子渗透浓度调节剂(例如甘油)的组分。 所述方法还包括在步骤(c)之后加入一种或多种选自维生素、矿物质和碳水 化合物的组分。
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于个体，例如人类个体如人类婴儿如早产儿。所述个体可以患有营养性疾 病或病症。所述给药是胃肠外给药，例如胃肠外全面营养给药的部分。 在另一个方面，本公开描述了制备包含人类脂质的组合物的方法。该
方法包括(a)获得人全脂乳；(b)将所述乳分离为乳酪部分和脱脂乳部分; 和(c)加工所述乳酪部分，由此获得包含人类脂质的组合物。实施方案包括一个或多个以下特征。
在一个实施方案中，获得步骤包括从约75升-约2000升人全脂乳获得。
在另一个实施方案中，所述方法还包括(i)将步骤(b)中获得的所述乳 酪部分分离为第二乳酪部分和第二脱脂乳部分；和(ii)在步骤(c)中加工所 述乳酪部分和所述第二乳酪部分。
在另一个实施方案中，所述方法还包括在步骤(b)之后从所述脱脂乳部 分中滤出水。所述加工包括将所述乳酪部分悬浮在所述水中。
在另一个实施方案中，所述方法还包括在步骤(c)之后使所述乳酪部分 均质化。所述方法包括在步骤(c)之后对所述乳酪部分进行巴氏灭菌。所述 方法还包括在步骤(c)之后加入一种或多种选自乳化剂、防腐剂(例如抗氧 化剂如ct-生育酚、维生素C、类胡萝卜素和类视黄醇)、稀释剂和重量克 分子渗透浓度调节剂(例如甘油)的组分。所述方法还包括在步骤(c)之后 加入一种或多种选自维生素、矿物质和碳水化合物的组分。
在一个实施方案中，所述方法还包括将步骤(c)之后获得的组合物给药 于个体，例如人类个体例如人类婴儿如早产儿。所述个体可以患有营养性 疾病或病症。所述给药是肠内给药。
在另一个方面，本公开描述了包含来自人乳的人类脂质部分和乳化剂 的组合物。
实施方案包括一个或多个以下特征。
在一个实施方案中，所述人类脂质部分包含经巴氏灭菌的脂质。所述 人类脂质部分包含人多不饱和脂肪酸，例如co-3脂肪酸和/或co-6脂肪酸。 所述组合物还包含一种或多种组分，例如抗氧化剂(例如(x-生育酚、维生 素C、类胡萝卜素和类视黄醇)、稀释剂和重量克分子渗透浓度调节剂(例 如甘油)、维生素、矿物质和/或碳水化合物。
本公开还描述了治疗患有营养性疾病或病症的个体的方法。该方法包 括向所述个体给药本文所述的组合物(例如包含来自人乳的人类脂质部分 和乳化剂的组合物)，由此治疗所述个体。所述个体是人类个体，例如人 类婴儿如早产儿。
术语"早产的(premature)"、"早产的(preterm)"和"低出生体重(LBW)" 婴儿可以交换着使用，它们是指小于37周孕龄出生的和/或出生体重小于2500g的婴儿。
"全脂乳"指没有从中除去脂肪的人乳。
如本文中使用的，术语"危重患者"指因早产、疾病或损伤应激(例如 手术、癌症、急性糖尿病、AIDS、营养不良、创伤、溃疡性结肠炎、坏死 性小肠结肠炎或脓毒症)而罹患胃肠道全部或部分功能障碍的患者。如本 文中使用的，术语"危重患者"也旨在包括分解代谢过度的患者。这些危重 个体经常住院，并且他们的大多数或全部日常营养需要必需经肠内或胃肠 外给药以便维持蛋白质合成并最大程度减小患营养不良的可能性以便维持 营养状况或改善营养状况。
本文中引用的所有专利、专利申请和文献都以其全部通过引用结合于 此。除非另外定义，本文中使用的技术和科学术语的意义与本领域技术人 员通常理解的意义相同。
附图简要说明


图1是制备用于TPN的包含人类脂质的组合物的实施方案的流程图。 图2是制备用于肠内给药的包含人类脂质的组合物的实施方案的流程图。
发明详述
本公开描述了包含来自人乳的脂质的组合物、获得这种组合物的方法 和使用这种组合物向患者(例如人类患者)提供营养的方法。
人类个体例如危重患者、手术后患者、罹患营养性疾病或病症的患者 和/或早产儿，经常需要给予营养支持。营养支持可以经肠内或胃肠外地给 予患者(例如通过称为胃肠外全面营养或PTN的方法)。
胃肠外全面营养(TPN)实行静脉内饲法，其绕过进食和消化。肠内营养 实行管饲，例如经鼻胃、经幽门和经皮管饲。肠内和胃肠外制剂通常都包 含碳水化合物、脂质、蛋白质、纤维和/或维生素和矿物质，取决于患者的 需要。
如以上所述的，脂质对于肠内营养和胃肠外全面营养都是重要的组分。 本公开提供获得包含人类脂质并且可用于肠内营养和胃肠外营养(例如早
10产儿肠内营养和胃肠外营养)的组合物的方法。所述组合物可以包含co-3 禾卩/或co-6脂肪酸(和它们的衍生物和前体)。可以用其它组分例如乳化齐U、 防腐剂、稀释剂、重量克分子渗透浓度调节剂和/或其它营养成分(例如维 生素、矿物质和/或碳水化合物)来补充所述组合物。不受理论的约朿，相 信使用人类脂质可以降低肝损害的发病率，肝损害可以发生于正在进行包 含非人类脂质来源的TPN的患者中。与非人类脂质相比，在肠内组合物中 使用人类脂质也会更加有利。
本文所述的方法可以用大体积的原料例如人乳或集合的人乳来实施。 所述体积可以是约75升-约2000升/批原料。
肠内营养和胃肠外营养
胃肠外全面营养(TPN)实行静脉内饲法，其绕过进食和消化。肠内营养 实行管饲，例如经鼻胃、经幽门和经皮管饲。各实行方法具有已知的优点 和缺点，有经验的医师能根据个别患者的需要选择一种方式而不是另一种 方式。肠内和胃肠外制剂通常都包含碳水化合物、脂质、蛋白质、纤维和/ 或维生素和矿物质，取决于患者的需要。胃肠外制剂可以包含其它添加剂， 诸如肝素、H2阻断剂等。
需要营养支持的个体包括早产儿、手术后患者、罹患营养性疾病或病 症的患者和危重患者。例如，早产儿可能具有有限的胃容量、畸形的器官 和/或代谢不成熟。手术后患者可能缺乏自给的能力。危重患者可能因各种 原因需要营养支持。危重患者可以包括罹患严重烧伤、创伤和分解代谢状 态的患者。
一组需要补充营养的患者包括罹患营养不良的患者。例如，蛋白质-热 量营养不良是罹患酒精性慢性肝病患者(Mendenhall等人， / 76:21 1-222， 1984; Mendenhall等人，■/ C7/".淑r 43:213-218, 1986)和非酒精 性慢性肝病患者(O'Keefe等人，2:615-617, 1980; Morgan等人，GW 1976;17:1 13-118)中常见的并发病症。罹患并发门静脉高血压的晚期肝病〇 患者特别可能发生营养不良，而且当住院时经常需要积极的营养治疗。虽 然慢性肝病中的营养不良对脂肪酸营养的影响没有得到广泛研究，但是相 信，由于静息时能量消耗增加、脂肪吸收不良和脂肪代谢异常，这些患者可能具有严重的脂肪酸代谢异常(Cabre等人，^肌 / 83:712-717， 1988; Palombo等人，Go^TOe/化93: 1170-1177， 1987)。不受理论的约束，这 种失调的--种可能的机理是作为总蛋白质-热量营养不良的一部分，必需脂 肪酸摄入不足。
长期被给药仅含糖类、电解质和氨基酸的TPN溶液的患者通常会显示 出必需脂肪酸缺乏的征状，诸如鳞屑状风化(scale efflorescence)、湿疹样 疹、伤口愈合迟缓、血小板减少、脂肪溶胀、贫血等。这种缺乏在TPN开 始后约4-6周中发生，特别是当能源仅是糖类吋。通过在TPN治疗过程中 伴随地给药必需脂肪酸富集的脂肪乳可以避免这种必需脂肪酸缺乏(在获 得常规营养的人类中很少见)。
脂质乳剂或其它含有例如co-3脂肪酸的制剂用于TPN和肠内营养治疗 中。例如，它们被用于治疗严重创伤的受害者和患有弥散性血管内凝血的 个体。
源自人乳的脂质
如上所述，用于TPN的脂质源通常包括牛乳、大豆、橄榄油和鱼油。 本公开提供获得和使用来自人乳的脂质的方法。本文中所述的组合物含有 可以包含co-3和co-6脂肪酸的人类脂质。不受理论的约束，相信在TPN中 使用人类脂质可以降低肝损害的发病率，肝损害可以发生于正在进行包含 非人类脂质来源的TPN的患者中。类似地，使用人类脂质在肠内营养中是 有利的。
人乳包含约100000种不同的分子实体——蛋白质、脂质、碳水化合物、 维生素和微量矿物质。人乳含有约3%-5%总脂质，它们作为包被着源自分 泌细胞的膜的乳化的小球存在(Jensen等人，乂Da/o/5W. 73:223-240， 1990)。 存在于人乳中的脂质包括三酰甘油(约98%)、磷脂(约0.5-1%)和甾 醇(约0.2-0.5%,例如胆固醇)(上述Jensen等人)。三酰甘油例如用作脂 肪酸的贮存分子。
脂质中不同的脂肪酸具有不同的生理学、生物化学性质，在一些情况 下，具有不同的药理性质。例如，膳食脂肪酸可根据其链长进行分类。长 链脂肪酸含有16个碳原子或更多，并且还以包含在其结构中的双键的数量为特征(分为饱和的、单不饱和的和多不饱和的亚类)。人体营养中两种
必需脂肪酸是亚油酸和(x-亚麻酸，由它们分别形成co-6和co-3系列的多不 饱和脂肪酸(PUFA) 。 co-3脂肪酸的例子包括二十碳五烯酸(EPA)和二十 二碳六烯酸(DHA)。 (o-6脂肪酸的例子包括Y-亚油酸(GLA)、 二高-p亚油酸 (DGLA)和花生四烯酸(AA)。身体不能将(o-3脂肪酸转化为co-6脂肪酸，反 之亦然。
人乳中的脂质代表母乳喂养婴儿的主要能量来源并且提供必需营养 素，诸如脂溶性维生素和PUFA。长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)是细胞膜 的关键结构组分，并且在围产期发育过程中沉积在生长的大脑和视网膜中。 已显示，将预先形成的LC-PUFA添加到人乳脂质中与受体婴儿生命第一年 中的视敏度改善和认知功能发展有关。
人乳脂肪酸含量可以根据母亲的饮食而变化。例如，二十二碳六烯酸 (DHA)是20碳的co-3脂肪酸。如果母亲经常吃DHA含量丰富的鱼，那么 她的乳汁通常比少食鱼的母亲的乳汁含有更高的DHA水平。因此，人乳可 能需要DHA补充以确保足够量的DHA。 DHA补充一般伴随花生四烯酸补 充。例如，美国专利5492938描述了从甲藻获得DHA的方法以及它在药物 组合物和营养保健品中的用途。
本文所述的方法包括产生具有特定量所述有益的co-3和co-6脂肪酸的 组合物。
人乳供体
本文所述方法的原料是人乳。通过例如2007年11月29日提交的美国 专利申请11/947580和美国专利申请11/526127 (U.S. 2007/0098863)中所 述的系统方法从供体采集人乳。这两个申请的内容以其全部通过引用结合 于此。本文所述的方法可以用大体积的人乳例如集合的人乳来实施。所述 体积可以是约75升-约2000升/批原料。 一旦采集了乳汁，可以将它冷冻、 集合和加工，以获得人类脂质组合物。
获得用于TPN的人类脂质组合物的方法
本文所述的方法产生适合于例如TPN给药的人类脂质组合物。该方法会利用2007年11月29日提交的美国申请11/947580 (以其全部通过引用 结合于此)中所述的获得人乳增强剂(HMF)的方法中产生的一些组分，如 以下进一步所述。
参考图1步骤1，如上所述从供体获得人乳。如果是冷冻的，将所述乳 解冻、集合、温热至约25T:，遗传上筛査污染物例如病毒污染物，如U.S. S. N. 11/947580所述。然后，例如通过约200微米的过滤器对所述乳进行 过滤，并进行热处理(于约63。C或更高的温度下持续约30分钟或更长时 间)。将所述乳转移至分离器例如离心机以分离乳酪和脱脂乳(步骤2)。 该过程中间体称为粗人类脂质悬浮液A。可以将所述脱脂乳转移至第二处 理罐中例如直到过滤步骤。
在任选的步骤3中，所述乳酪组分可以再次被分离(例如通过离心) 以进一步除去脱脂乳。该过程中间体称为粗人类脂质糊。
在任选的步骤4中，可以将所述粗人类脂质糊再悬浮于过量的来自U. S. S.N. 11/947580的HMF制备方法的渗透液中。该过程中间体称为粗人类脂 质悬浮液A1。在所述HMF方法中，在分离乳酪和脱脂乳后，所述脱脂乳 进一步过滤(例如超滤)。超滤是一类膜过滤，其中，液体静压强迫使液 体通过半透膜；固体和高分子量的溶质被滞留，而水和低分子量的溶质通 过该膜。此处，该过程通过滤出水来浓縮所述脱脂乳中的营养素。所述浓 縮过程中获得的水称为渗透液。该渗透液可以用于本方法的任选的步骤4 中。
在步骤5中，通过操纵各种参数(例如温度、离子强度和溶剂(例如 乙醇或聚乙二醇(PEG)浓度)可以使未与脂质结合的任何剩余蛋白质从溶液 中沉淀出来。这种沉淀技术是本领域的技术人员己知的。沉淀的蛋白质可 以用于各种营养补剂中。
在步骤6中，可以从脂质悬浮液中分离出沉淀的蛋白质(例如通过离 心)。该过程中间体称为粗人类脂质悬浮液B。
在任选的步骤7中，通过纯化过程(例如渗滤)可以从所述脂质悬浮 液中除去可溶的和不溶的盐、其它离子和小分子实体。渗滤过程中，超滤 膜用于除去或降低盐或溶剂的浓度、或者代替含有大分子例如脂质的溶液 中的缓沖盐。该过程中间体称为渗滤液A。在任选的步骤8中，所述渗滤
14液可以脱水(例如通过超滤)。该过程中间体称为纯化的人类脂质悬浮液。 在任选的步骤9中，可以向所得的组合物中加入其它组分。所述组分可以包括乳化剂、防腐剂、稀释剂、重量克分子渗透浓度调节剂和营养成分(例如矿物质、维生素和碳水化合物)。以下讨论这些组分的例子。在步骤10中，可以将所述纯化的人类脂质悬浮液进行巴氏灭菌，得到最终产品。巴氏灭菌法是本领域已知的。例如，所述悬浮液可以在最低约66摄氏度、空气空间保持在约69摄氏度下持续至少约30分钟来进行巴氏 灭菌。在一个实施方案中，巴氏灭菌法可以是短时的(小于约IO分钟)且 超高温的巴氏灭菌法。如果需要，可以调整这些步骤的具体顺序和/或组合。获得用于肠内给药的人类脂质组合物的方法本文所述的方法产生适合于例如肠内给药的人类脂质组合物。该方法 会利用2007年11月29日提交的美国申请11/947580中所述的获得人乳增 强剂(HMF)的方法中产生的一些组分，如以下进一步所述。参考图2步骤1，如上所述从供体获得人乳。如果是冷冻的，将所述乳 解冻、集合、温热至约25r，遗传上筛查污染物例如病毒污染物，如U.S. S. N. 11/947,580中所述。然后，例如通过约200微米的过滤器对所述乳进 行过滤，并进行热处理(例如于约63。C或更高的温度下持续约30分钟或更 长时间)。将所述乳转移至分离器例如离心机以便分离乳酪和脱脂乳(步 骤2)。该过程中间体称为粗人类脂质悬浮液。可以将所述脱脂乳转移至第 二处理罐中例如直到过滤步骤。在任选的步骤3中，所述乳酪组分可以再次被分离(例如通过离心) 以进一步除去脱脂乳。该过程中间体称为粗人类脂质糊。在任选的步骤4中，可以将所述粗人类脂质悬浮液或粗人类脂质糊再 悬浮于过量的来自(U.S.S.N. 1/947,580的)HMF制备方法的渗透液中， 以获得特定的脂质密度。该过程中间体称为标准化的人类脂质悬浮液。在 所述HMF方法中，在分离乳酪和脱脂乳后，所述脱脂乳进一步过滤(例如 超滤)。该过程通过滤出水来浓縮所述脱脂乳中的营养素。所述浓縮过程 中获得的水称为渗透液。该渗透液可以用于本方法的任选的步骤4中。在任选的步骤5中，可以向所得的组合物中加入其它组分。所述组分 可以包括乳化剂、防腐剂、稀释剂、重量克分子渗透浓度调节剂和营养 成分(例如矿物质、维生素和碳水化合物)。以下讨论这些组分的例子。在任选的步骤6中，利用本领域的技术人员熟悉的任何方法使所述标 准化的人类脂质悬浮液均质化。均质化除去来自细胞膜的磷脂。所述均质 化步骤的实施可以早于该方法的步骤6。在任选的步骤7中，可以在装入合适的容器(例如瓶或口服注射器) 之前对所述标准化的人类脂质悬浮液(均质化的或未均质化的)进行巴氏灭菌。巴氏灭菌法是本领域己知的，例如，所述悬浮液可以在最低约66摄 氏度、空气空间保持在约69摄氏度下持续至少约30分钟来进行巴氏灭菌。 在一个实施方案中，巴氏灭菌法可以是短时的(小于约10分钟)且超高温 的巴氏灭菌法。如果需要，可以调整以上所述的步骤的具体顺序和/或组合。 用于TPN和肠内给药的人类脂质组合物本公开描述了用于例如TPN和肠内给药的人类脂质组合物。所述组合 物可以通过本文所述的方法来获得。在一个实施方案中，所述组合物包含人类脂质部分。所述脂质部分可 以进行巴氏灭菌和/或可以包含多不饱和脂肪酸，例如co-3和co-6脂肪酸(或 者它们的衍生物或前体)。所述组合物可以胃肠外或经肠内给药。给药的 组合物的脂质部分可以为个体提供能源。在另一个实施方案中，所述组合物可以包含人类脂质和乳化剂。乳化 剂可以包括例如蛋黄磷脂、氢化蛋黄磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂或非 离子型表面活性剂。乳化剂还可以是例如精制蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷 脂和它们的氢化的衍生物、非离子型表面活性剂诸如聚山梨酯80和 HCO-60。在本文的肠内和胃肠外组合物中可以组合使用一种或多种乳化 剂。在一个实施方案中，本文所述的组合物可以包含约1-20%(总乳液组 合物的w/v)乳化剂；约0.5-50% (w/v)的油，例如0.5-30% (w/v);约0.1-80% (w/v)的磷脂，例如0.1-20% (w/v);和约0.5-5%的co-3脂肪酸或其衍生物。1所述组合物还可以包含重量克分子渗透浓度调节剂例如多元醇，用于 调节所述组合物的粘度。所述多元醇可以包括例如甘油和多元糖醇(例如 木糖醇、山梨糖醇和甘露醇)。其它重量克分子渗透浓度调节剂可以包括 甘油、丙氨酸、无菌水和本领域中已知的其它调节剂。在本文的组合物中 还可以组合使用一种或多种重量克分于渗透浓度调节剂。任选地，本文所述的肠内和胃肠外组合物可以包含其它组分，例如脂 肪酸的单酸甘油酯、稀释剂(例如糖、淀粉、乳糖、蔗糖)、防腐剂(例 如抗氧化剂和抗菌剂)、用于调节稳定性的组分(例如氨基酸)、碳水化 合物(例如果糖和葡萄糖)、维生素和矿物质。可以向所述组合物中加入抗氧化剂，以例如防止不饱和的CO-3和0)-6脂肪酸(和它们的前体和衍生物)被氧化。这种抗氧化剂可以包括a生育 酚(维生素E)、维生素C、类胡萝卜素或类视黄醇。还可以使用防止所 述a)-脂肪酸在给药和并入生物膜后被生氧化的其它抗氧化剂。本文所述的乳液组合物可以通过本领域中已知的方法来制备。例如， 脂质可以与水相、磷脂(和任选的其它乳化剂)和辅剂在合适的混合装置 中混合。然后，使混合物均质化到所需的粒度。所述组合物还可以含有稳定剂，诸如A-角叉菜胶。A-角叉菜胶增加制 剂的粘度而不会形成凝胶结构，由此阻止不溶性的钙盐和磷盐(如果包括 在所述制剂中)的沉淀。还可以使用黄原胶或其它标准稳定剂。还可以向所述乳液中添加调味剂以使它用于肠内使用时更可口。调味 剂的形式可以是调味的提取物、挥发油、巧克力调味剂、花生酱调味剂、 饼干屑、香草或任何可商购的调味剂。组合物的用途本文所述的组合物可以给药于需要营养补充的个体，例如人类个体， 如危重患者、手术后患者、罹患营养性疾病或病症的患者和/或早产儿。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，本公开的实施方案可以用不 同于本文所述的方法的其它方法来实施。因此，所述实施方案在所有方面 都应该被认为是说明性的，而不是限制性的。实施例1.获得用于TPN的人类脂质组合物以下的方法用于获得用于TPN给药的人类脂质组合物。该方法利用 2007年11月29日提交的美国申请11/947580中所述的获得人乳增强剂 (HMF)的方法中产生的一些组分，如以下进一步所述。1. 将全脂乳解冻(如果是冷冻的)、集合，遗传上筛查任何污染物例 如病毒污染物，如U. S. S. N. 11/947580所述。2. 全脂乳温热至约25。C并分离为脱脂乳和乳酪组分(例如通过离心)。 例如，分离按U. S. S. N. 11/947580中关于HMF制备所述进行。将全脂乳 温热至25。C，过滤(例如通过约200微米的过滤器)，并于约63。C或更高 的温度下热处理约30分钟，转移至分离器(例如离心机)。分离为乳酪和 脱脂乳后，乳酪过程中间体称为粗人类脂质悬浮液A。3. 任选地，再次分离乳酪组分(例如通过离心)以进一步除去脱脂乳。 该过程中间体称为粗人类脂质糊。4. 任选地，将粗人类脂质糊再悬浮于过量的来自U.S. S.N. 11/947580 的HMF制备方法的渗透液中。在HMF制备方法中，与乳酪分离的脱脂乳 进一步浓縮，例如进行超滤以滤出水。被滤出的水称为渗透液。该渗透液 可以用于本文所述的方法中。该过程中间体称为粗人类脂质悬浮液A1。5. 通过操纵各种参数(例如温度、离子强度和溶剂(例如乙醇或PEG 浓度))使未与脂质结合的任何剩余蛋白质从溶液中沉淀出来。这些技术 是本领域的技术人员已知的。6. 从脂质悬浮液中分离出沉淀的蛋白质(例如通过离心)。该过程中 间体称为粗人类脂质悬浮液B。7. 任选地，通过纯化过程(例如渗滤)从脂质悬浮液中除去可溶的和 不溶的盐、其它离子和小分子实体。该过程中间体称为渗滤液A。8. 使渗滤液脱水(例如通过超滤)。该过程中间体称为纯化的人类脂 质悬浮液。如果需要，加入乳化剂和/或防腐剂。9. 将纯化的人类脂质悬浮液进行巴氏灭菌，得到最终产品。实施例2.获得用于肠内营养的人类脂质组合物以下的方法用于获得用于肠内给药的人类脂质组合物。该方法利用2007年11月29日提交的美国申请11/947580中所述的获得人乳增强剂 (HMF)的方法中产生的--些组分，如以下进一步所述。1. 将全脂乳解冻(如果是冷冻的)、集合，遗传上筛查任何污染物例 如病毒污染物，如U. S. S. N. 11/947,580中所述。2. 全脂乳温热至约25。C并分离为脱脂乳和乳酪组分(例如通过离心)。 例如，分离按U. S. S. N. 11/947,580中关于HMF制备所述进行。将全脂乳 温热至25"C，过滤(例如通过约200微米的过滤器)，并于约63。C或更高 的温度下热处理约30分钟，转移至分离器(例如离心机)。分离为乳酪和 脱脂乳后，乳酪过程中间体称为粗人类脂质悬浮液。3. 任选地，再次分离乳酪组分(例如通过离心)以进一步除去脱脂乳。 该过程中间体称为粗人类脂质糊。4. 任选地，将粗人类脂质悬浮液或粗人类脂质糊再悬浮于过量的来自 (U. S. S.N. 11/947580的)HMF制备方法的渗透液中，以获得特定的脂质密度。在HMF制备方法中，与乳酪分离的脱脂乳进一步浓縮，例如进行超 滤以滤出水。被滤出的水称为渗透液。该渗透液可以用于本文所述的方法 中。该过程中间体称为标准化的人类脂质悬浮液。5. 任选地，使标准化的人类脂质悬浮液均质化。6. 任选地，在装入合适的容器(例如瓶或口服注射器)之前，对标准 化的悬浮液进行巴氏灭菌。现在，在不脱离本发明的范围或以下权利要求的精神的情况下，本领 域的普通技术人员会很清楚本文所述的发明的其它变体和实施方案。
权利要求
1.制备包含人类脂质的组合物的方法，该方法包括(a)获得人全脂乳；(b)将所述乳分离为乳酪部分和脱脂乳部分；(c)加工所述乳酪部分；和(d)对经加工的所述乳酪部分进行巴氏灭菌，由此获得包含人类脂质的组合物。
2. 权利要求1的方法，其中获得步骤包括从约75升-约2000升人全脂乳获得。
3. 权利要求1的方法，其还包括(i) 将步骤(b)中获得的所述乳酪部分分离为第二乳酪部分和第二脱脂乳部分；和(ii) 在步骤(c)中加工所述乳酪部分和所述第二乳酪部分。
4. 权利要求1的方法，其还包括在步骤(b)之后从所述脱脂乳部分中滤 出水。
5. 权利要求4的方法，其中加工所述乳酪部分包括将所述乳酪部分悬 浮在所述水中。
6. 权利要求1的方法，其中在步骤(c)中加工所述乳酪部分包括使蛋白 质组分从所述乳酪部分中沉淀出来。
7. 权利要求6的方法，其还包括从所述乳酪部分中分离出所述沉淀的 蛋白质。
8. 权利要求1的方法，其中加工所述乳酪部分包括纯化所述乳酪部分。
9. 权利要求8的方法，其中所述纯化包括渗滤。
10. 权利要求9的方法，其还包括超滤。
11. 权利要求1的方法，其还包括在步骤(c)之后加入一种或多种选自 乳化剂、防腐剂、稀释剂和重量克分子渗透浓度调节剂的组分。
12. 权利要求11的方法，其中所述防腐剂是抗氧化剂。
13. 权利要求12的方法，其中所述抗氧化剂选自(x-生育酚、维生素C、 类胡萝卜素和类视黄醇。
14. 权利要求11的方法，其中所述重量克分子渗透浓度调节剂包括甘油。
15. 权利要求1的方法，其还包括在步骤(c)之后加入一种或多种选自 维生素、矿物质和碳水化合物的组分。
16. 权利要求1的方法，其还包括将步骤(d)之后获得的组合物给药于 人类个体。
17. 权利要求16的方法，其中所述个体是早产儿。
18. 权利要求16的方法，其中所述个体患有营养性疾病或病症。
19. 权利要求16的方法，其中所述给药是胃肠外给药。
20. 权利要求16的方法，其中所述给药是胃肠外全面营养给药的部分。
21. 制备包含人类脂质的组合物的方法，该方法包括(a) 获得人全脂乳；(b) 将所述乳分离为乳酪部分和脱脂乳部分；和(c) 加工所述乳酪部分，由此获得含人类脂质的组合物。
22. 权利要求21的方法，其屮获得歩骤包括从约75升_约2000升人全 脂乳获得。
23. 权利要求21的方法，其还包括(i) 将步骤(b)中获得的所述乳酪部分分离为第二乳酪部分和第二脱脂 乳部分；和(ii) 在步骤(c)中加工所述乳酪部分和所述第二乳酪部分。
24. 权利要求21的方法，其还包括在步骤(b)之后从所述脱脂乳部分中 滤出水。
25. 权利要求24的方法，其中加工所述乳酪部分包括将所述乳酪部分 悬浮在所述水中。
26. 权利要求24的方法，其还包括在步骤(c)之后使所述乳酪部分均质化。
27. 权利要求24的方法，其还包括在步骤(c)之后对所述乳酪部分进行 巴氏灭菌。
28. 权利要求24的方法，其还包括将步骤(c)之后获得的组合物给药于 人类个体。
29. 权利要求28的方法，其中所述个体是早产儿。
30. 权利要求28的方法，其中所述个体患有营养性疾病或病症。
31. 权利要求28的方法，其中所述给药是肠内给药。
32. 组合物，其包含来自人乳的人类脂质部分和乳化剂。
33. 权利要求32的组合物，其屮所述人类脂质部分包含经巴氏灭菌的 脂质。
34. 权利要求32的组合物，其中所述人类脂质部分包含人多不饱和脂 肪酸。
35. 权利要求34的组合物，其中所述脂肪酸是co-3脂肪酸。
36. 权利要求34的组合物，其中所述脂肪酸是w-6脂肪酸。
37. 权利要求32的组合物，其还包含选自抗氧化剂、稀释剂和重量克 分子渗透浓度调节剂的组分。
38. 权利要求37的组合物，其中所述抗氧化剂选自a-生育酚、维生素 C、类胡萝卜素和类视黄醇。
39. 权利要求38的组合物，其中所述重量克分子渗透浓度调节剂包括 甘油。
40. 权利要求32的组合物，其还包含选自维生素、矿物质和碳水化合 物的组分。
41. 治疗患有营养性疾病或病症的个体的方法，该方法包括向所述个体 给药权利要求32的组合物，由此治疗所述个体。
42. 权利要求41的方法，其中所述个体是人类个体。
43. 权利要求41的方法，其中所述个体是人类婴儿。
全文摘要
本发明描述了制备包含人类脂质的组合物的方法。该方法可以包括获得人全脂乳；将所述乳分离为乳酪部分和脱脂乳部分；加工所述乳酪部分；对经加工的所述乳酪部分进行巴氏灭菌。
文档编号A23C9/00GK101631469SQ200780051095
公开日2010年1月20日 申请日期2007年12月10日 优先权日2006年12月8日
发明者E·M·梅多, S·埃克 申请人:普罗莱克塔生物科学公司