专利名称：3-链烯基头孢烯化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种在7-氨基-3- [ (E/Z) -2- (4-甲基噻唑_5_基)乙烯基]_3_头孢 烯-4-羧酸或其盐(以下，这些总称为"链烯基头孢烯化合物")的制造中，使Z体的含有率 比E体提高且减少杂质的方法。
背景技术：
7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_头孢烯_4_羧酸或其盐是作为 头孢菌素类抗生素的制造中间体有用的物质。该化合物存在在3位的链烯基的立体结构为 Z配置和E配置的2种异构体。已知在将这2种异构体作为原料制造头孢菌素类抗生素时， 作为医药抗菌剂表现优异的抗菌作用的是将Z体作为原料的头孢菌素类抗生素。因此，在 由7-氨基-3- [2- (4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐合成头孢菌素 类抗生素时，反应体系中仅存在Z体而尽量不存在E体是很重要的。 从该观点出发，专利文献1中提出了 使Z体与E体混合存在的7-氨 基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液与高 多孔聚合物、活性炭作用，提高Z体的含有率。作为该方法中所使用的高多孔聚合物，例示 出丙烯酸系树脂、酚醛系树脂、苯乙烯系树脂。另一方面，作为活性炭，使用氯化锌炭、水蒸 气炭这样的普通的活性炭。 根据前述文献中记载的方法，能得到Z体的含有率高的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻 唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐。但是，为了将该化合物作为头孢菌 素类抗生素的制造中间体使用，期望进一步提高Z体的含有率。 此外，已知7-氨基-3-[2-(4_甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_头孢烯_4_羧酸的 盐通过将7-取代酰基氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的盐 供于酶反应以进行7位酰胺键的脱保护反应而得到。通过该脱保护反应得到的化合物中作 为杂质含有脱保护反应的副产物、即苯乙酸或其衍生物。将这些含有杂质的化合物用于头 孢菌素类抗生素的制造中间体时，产生阻碍抗生素的合成反应这样的问题，因此，有必要减 少这些杂质。 从该观点出发，专利文献2中提出了 使用甲基异丁基酮等有机溶剂从前述脱保 护反应后的水溶液萃取除去作为杂质的苯乙酸或其衍生物，使这些的含量为100ppm以下。
专利文献1 :日本特开2005-343854号公报
专利文献2 :日本特开2002-316991号公报
发明内容
制脾船迪、nl题 因此，本发明的目的在于，提供Z体的含有率高、且作为杂质的苯乙酸或其衍生物 含量少的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的制造 方法。
解决问题的方法 本发明通过提供一种式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙 烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的制造方法，该制造方法提高了下述式(2)所示的7-氨 基-3-[ (Z) -2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的含有率，其特 征在于，将下述式(1)所示的7-取代酰基氨基-3-[(￡/2)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯 基]_3-头孢烯-4-羧酸的盐供于酶反应以进行7位酰胺键的脱保护反应，得到包含该脱保 护反应的副产物、即苯乙酸或其衍生物的下式(3)所示的7-氨基-3-[^/2)-2-(4-甲基噻 唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的水溶液，然后，使用有机溶剂对该水溶液 进行前述苯乙酸或其衍生物的萃取处理，接着，使该萃取处理后的水溶液与活性炭接触来 进行处理，从而实现了前述目的。
<formula>formula see original document page 5</formula> 式中，W表示节基或苯氧甲基。M表示一价的阳离子。
<formula>formula see original document page 5</formula>
具体实施方式
本发明中，首先，通过将前述式(1)所示的7-取代酰基氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲 基噻唑-5-基)乙烯基]_3-头孢烯-4-羧酸的盐供于酶反应以进行7位的酰胺保护基的 脱保护反应，从而得到前述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯 基]-3-头孢烯-4-羧酸的盐的水溶液。该盐只要为水溶性则其种类没有特别限制。作为水 溶性的盐可列举例如碱金属盐、铵盐。因此，作为前述式(1)中的M所示的一价的阳离子， 可列举钠离子等碱金属离子、铵离子。 作为前述的酶反应的溶剂，从最大限度地发挥酶活性的观点出发，优选使用水。酶 反应的pH是对酶的活性产生影响的主要因素。还取决于酶的种类，从该观点出发，优选pH 维持在7. 0 9. 0、特别为7. 2 8. 8。可使用各种碱水溶液、例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱 金属氢氧化物；碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐等的水溶液 来维持pH。酶反应的温度也是对酶的活性产生影响的主要因素。从该观点出发，还取决于 酶的种类，优选将反应体系的温度维持在20 4(TC、特别为22 38°C。反应时间在本发 明中不是临界性的。 一般是进行反应直至式(1)所示的化合物从反应体系消失即可。将前 述的pH和温度的范围作为条件，反应时间一般可以为1 3小时。 加入酶溶液中的溶液所含的前述式(1)所示的化合物的浓度在本发明中不是临 界性的，只要为晶体不析出的程度的低浓度即可。 一般可为1 10重量％的范围。
作为所使用的酶，可无特别限制地使用现有公知的青霉素G酰基转移酶。可使 用例如Boehringer Mannheim制造的青霉素G酰胺酶PGA_150、 PGA_300、 PGA-450 ;Dalas BiotechLimited制造的青霉素G酰基转移酶；Roche MolecularBiochemicals制造的青 霉素G酰胺酶；湖南福来格生物技术有限公司的IPA-750 ;Atlus Biologies Inc.制造的 Syntha CLEC-PA等。 酶的用量还取决于其种类，相对于100重量份式(1)所示的化合物，酶的用量优选 为30 150重量份、特别优选为50 100重量份。 式(1)所示的化合物可通过公知的方法合成。例如，通过对下述式(4)所示的 7-取代酰基氨基_3-[(￡/2)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_头孢烯-4-羧酸化合物 进行4位羧酸保护基的脱保护反应，从而可得到式(1)所示的化合物。作为脱保护反应，可 采用作为e-内酰胺化合物中的羧酸保护基的脱保护反应所公知的各种方法。例如，可采 用日本特开平61-263984号公报中记载的、苯酚类中的脱保护反应。
式中，R1与前述定义相同，R2表示羧酸保护基。
<formula>formula see original document page 6</formula>
式(4)中，作为R2所表示的羧酸保护基，可列举例如可被给电子基团取代的苄基、 可被给电子基团取代的二苯甲基等。作为给电子基团，可列举例如碳数1 6的烷基；羟 基、碳数1 6的烷氧基等。
酶反应前的溶液所含的前述式(1)所示的化合物和酶反应后的溶液所含的前述 式(3)所示的化合物中，Z体和E体的存在比例没有特别限制。该存在比例依赖于化合物的 制造条件等。以基于后述的实施例中使用的E体含有率的计算式算出的含有率表示，E体 含有率通常为0. 3 20%、特别为2 12%。鉴于本发明的目的，期望Z体的存在比例充 分高于E体的存在比例，通过使用本发明的制造方法，可以简便且高收率地得到Z体。
通过以上的酶反应，得到式(3)所示的化合物的盐的水溶液。该酶反应中，通过式 (1)所示的化合物中的7位的酰胺保护基的脱保护而生成作为副产物的苯乙酸或其衍生物 (以下，这些总称为"苯乙酸类")。通过酶反应得到的式(3)所示的化合物的盐的水溶液中 含有16 17%左右的苯乙酸类。该含有率是基于后述的实施例中使用的苯乙酸含有率的 计算式算出的值。该苯乙酸类对于本制造方法的目标物、即Z体的含有率高的链烯基头孢 烯化合物来说是杂质，因此有必要尽量排除其存在。 因此，本发明中，下面使用有机溶剂对于前述通过酶反应得到的式(3)所示的化 合物的盐的水溶液进行苯乙酸类的萃取处理。 从可靠进行苯乙酸类的萃取除去的观点出发，优选在萃取处理之前，通过无机酸
将由前述酶反应得到的式(3)所示的化合物的盐的水溶液的ra调整至酸性区域、具体地说
为2以下、特别是1以下，将水溶液中的式(3)所示的化合物的盐制成对应的无机酸盐的形 态。作为无机酸，可列举盐酸、硝酸、硫酸等。 作为用于萃取处理的有机溶剂，可列举(1)低级羧酸的低级烷基酯类、(2)酮类、 (3)醚类、(4)取代或未取代的芳香族烃类、(5)卤代烃类、(6)脂肪族烃类、(7)环烷烃类。 这些有机溶剂可单独或组合2种以上使用。作为(1)低级羧酸的低级烷基酯类，可列举甲酸 甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、 丙酸乙酯等。作为(2)酮类，可列举甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮等。 作为(3)醚类，可列举二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基溶 纤剂、二甲氧基乙烷等。作为(4)取代或未取代的芳香族烃类，可列举苯、甲苯、二甲苯、氯 苯、茴香醚等。作为(5)卤代烃类，可列举二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、 二氯丙烷、四氯化碳等。作为(6)脂肪族烃类，可列举戊烷、己烷、庚烷、辛烷等。作为(7) 环烷烃类，可列举环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。 这些有机溶剂当中，优选2(TC时对水的溶解度为1重量％以下的物质。具体地说， 优选甲苯、氯仿、氯苯等，特别优选甲苯。 使用极性高、对水的溶解度高的有机溶剂时，有机溶剂在萃取处理的链烯基头孢 烯化合物的水溶液中溶解。将溶解有有机溶剂的链烯基头孢烯化合物的水溶液供于后面详 述的借助活性炭的处理时，活性炭吸附有机溶剂，因此，E体的吸附除去效率降低，难以提高 Z体的纯度。因此，使用对水的溶解度高的有机溶剂时，在进行借助活性炭的处理之前，将萃 取处理后的水溶液浓縮从而从该水溶液中除去有机溶剂的浓縮工序是很有必要的。使用对 水的溶解度在2(TC时为1重量％以下这样的溶解度低的有机溶剂时，不需要浓縮工序，因 而在工业上有利。 相对于前述水溶液中的链烯基头孢烯化合物lkg，这些有机溶剂优选使用5 50 升、更优选使用10 30升。此外，优选在0 2(TC下进行萃取处理。只要为该优选的比 率，则可在萃取处理中有效降低苯乙酸类的含有率。
本发明的制造方法中，优选在萃取处理后，将苯乙酸类的含有率降低至8%以下。 该含有率是基于后述的实施例中使用的苯乙酸含有率的计算式算出的值。通过反复多次萃 取处理，苯乙酸类的含有率逐渐降低。用1次萃取处理不能使苯乙酸类的含有率成为8%以 下时，优选进行多次溶剂萃取。 接着，使前述萃取处理后的水溶液与活性炭接触，吸附除去该水溶液中所含的链 烯基头孢烯化合物的E体，提高Z体的含有率。活性炭与水溶液中的链烯基头孢烯化合物 接触的方法没有特别限制。作为接触方法，可采用例如在链烯基头孢烯化合物的水溶液中 添加活性炭的方法、反之在活性炭中添加链烯基头孢烯化合物的水溶液的方法。或者，作为 接触方法，还可以采用将活性炭填充到柱中，将链烯基头孢烯化合物的水溶液用泵等送到 柱中，使其在柱内通过、进而使其在柱内多次循环的方法；将过滤器等成形体中含有活性炭 的装置与链烯基头孢烯化合物的水溶液接触的方法。活性炭的量与链烯基头孢烯化合物的 量的比率没有特别限制。例如，从可使Z体的损失率减少的观点出发，优选相对于水溶液中 所含的链烯基头孢烯化合物100重量份，使10 200重量份、特别是20 100重量份活性 炭与其接触。此外，只要为该优选的比率，则还可在接触处理中进一步有效降低前述萃取处 理后还残留的苯乙酸类的含有率。 使用活性炭时，可以在链烯基头孢烯化合物的水溶液中多次分批添加活性炭。通 过这样操作，可使E体含量进一步降低从而提高Z体含量。此外， 一次性添加所使用的全部 活性炭时，还存在粉尘爆炸的担忧和操作性的问题，如果分批添加，则可消除这些问题。
活性炭与链烯基头孢烯化合物接触的条件也没有特别限制。例如接触时的温度可 以为0 2(TC。通过使接触时的温度为该范围内，可使Z体的损失率减少、且可有效除去E 体，故优选。以接触时的温度在上述范围为条件，接触时间优选为0. 5 3小时、特别优选 为0. 5 2小时。使两者接触的期间，反应体系可以为搅拌状态、或者也可以为静置状态。
借助活性炭的处理可以仅进行1次，或者可为了提高Z体的纯度而重复进行2次 以上的多次。 作为活性炭，可使用例如将椰子壳、煤、木质材等作为原料的氯化锌活化活性炭、 水蒸气活化活性炭。这些可单独或组合2种以上使用。 对于用于从链烯基头孢烯化合物中选择性地吸附除去E体的活性炭，本发明人 等进行了深入研究，查明了使用具有大的微孔径的峰和小的微孔径的峰的活性炭是有效 的。进而本发明人等进行了进一步研究，查明了具有这样的微孔径分布的活性炭根据JIS K-1474测定的碘吸附性能以及同样根据JIS K-1474测定的亚甲基蓝吸附性能在特定的范 围内。本发明中，通过使用这样的具有特定的碘吸附性能和亚甲基蓝吸附性能的活性炭，可 从链烯基头孢烯化合物中进一步选择性地吸附除去E体。 作为活性炭，优选使用上述的特定的碘吸附性能的值为1200mg/g以上的物质。另 外，由于工业上得到碘吸附性能大于1700mg/g、且兼具以下叙述的亚甲基蓝吸附性能的活 性炭是极其困难的，因此本发明中使用的活性炭的碘吸附性能的上限为1700mg/g。因此，碘 吸附性能的范围优选为1200 1700mg/g、更优选为1400 1700mg/g。尤其碘吸附性能的 值越高越优选，因此使用具有大于1700mg/g的碘吸附性能的活性炭是没有任何影响的。
作为活性炭，优选使用亚甲基蓝吸附性能为250ml/g以上的物质。另外，由于工业 上得到亚甲基蓝吸附性能大于500ml/g、且兼具上述的碘吸附性能的活性炭是极其困难的，因此本发明中使用的活性炭的亚甲基蓝吸附性能的上限为500ml/g。因此，亚甲基蓝吸附 性能的范围优选为250 500ml/g、更优选为260 500ml/g。尤其是亚甲基蓝吸附性能的 值越高越优选，因此使用具有大于500ml/g的亚甲基蓝吸附性能的活性炭是没有任何影响 的。 通常，水处理等中所使用的活性炭的各物性中，碘吸附性能为1200mg/g以下，亚 甲基蓝吸附性能为200ml/g以下(参照"活性炭的应用技术"，主编立本英树、安部邦夫， 发行所TechnoSystems， Inc.，发行日2000年7月25日，第409页、第555页)，因此本发 明中使用的活性炭的这些物性值比通常的活性炭的值高很多。这是由于分布有大的微孔和 小的微孔。 一般，碘吸附性能是小的微孔的分布指标(即，分子量小的化合物的吸附性的指 标)，亚甲基蓝吸附性能是大的微孔的分布指标(即，分子量大的化合物的吸附性的指标)。
作为满足上述碘吸附性能和亚甲基蓝吸附性能的活性炭，可列举例如将椰子壳、 煤、木质材等作为原料的水蒸气活化活性炭。此时，通过适当控制活化的条件、适当控制造 粒的条件，来满足上述的物性值。另外，活性炭的形状可以为粉末、粒状或纤维状，或者可以 为成形体。作为满足上述物性值的活性炭，还可使用市售品。作为这样的市售品，可列举 例如可从UnitikaLtd.买到的活性炭，即Unitika活性炭纤维ADALL A-20(商品名)；可从 Aji謹oto Fine-Techno Co. ， Inc.买到的活性炭，即液相用活性炭CL-KP(商品名)等。
通过以上操作，E体可从包含Z体和E体的链烯基头孢烯化合物中被活性炭选择 性地吸附除去，提高Z体的含有率。其后将活性炭与处理液分离。在分离活性炭的处理液 中加入氢氧化钠等碱，将溶液的pH调整至3. 8 4. 8的弱酸性区域，优选进行0. 5 3小 时、更优选0.5 1.5小时熟化，则可使式(2)所示的化合物的晶体沉淀。所得晶体通过过 滤、离心分离而分离，通过水和甲醇等有机溶剂洗涤。将处理液的pH调整至上述范围，在该 范围的pH中使式(2)所示的化合物析出，从而可以高纯度且高收率地回收目标物。
如以上详述那样，本发明中，对通过酶反应得到的链烯基头孢烯化合物的水溶液 进行溶剂萃取处理，然后用活性炭处理。根据本发明，与将该水溶液用活性炭处理之后进行 溶剂萃取处理的情形相比，用于实现同样的Z体含有率的必要的活性炭的量为一半量左右 即可，这在工业上是极其有利的。可认为该理由是因为，在溶剂萃取处理前用活性炭处理 时，活性炭不仅吸附E体、还吸附苯乙酸类，E体的吸附除去效率降低。进而，通过现有的方 法得到的式(2)所示的化合物呈现着色，而根据本发明，通过萃取处理所使用的溶剂，着色 成分也被除去，因此，还可使最终得到的目标物的着色减少。 以上，基于本发明优选的实施方式对本发明进行说明，但本发明并不受前述实施 方式的限制，在本领域技术人员通常创造能力的范围内的适当改变也属于本发明的范围。
实施例 以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明。但是，本发明的范围并不受该实施 例限制。 在说明实施例和比较例之前，对所使用的分析方法进行说明。分析中使用高效液
相色谱仪(HPLC)。其具体如下。
柱Unison UK-C18、3 ii m、250mmX 4. 6mm 柱温度30。C 流动相(体积比)乙腈13 % 、 10mM庚磺酸钠水溶液87 %
流量0. 8ml/min 检测波长254nm '注入量10ii1 Z体保留时间29. 0 30. 0分钟 E体保留时间31. 0 32. 0分钟 E体含有率(计算式)[E体面积值/ (Z体面积值+E体面积值)]X 100 (% ) 苯乙酸的含有率的分析方法如下。
柱SUPELCO ODS HYPERSIL 5 ii m 250X4. 6mm 柱温度25°C 流动相(体积比)乙腈20 % 、 50mM磷酸二氢钾水溶液80 %
流量1. Oml/min
检测波长225nm
'注入量10ii1 Z体+E体保留时间2. 5 3. 5分钟
苯乙酸保留时间8. 5 9. 5分钟
苯乙酸含有率(计算式)〔苯乙酸面积值/((Z+E)体面积值+苯乙酸面积值)〕X 100(% )
实施例1
(1)第1工序 称取10. Og下述式(5)所示的化合物(E体的含有率3. 5% )加入到四口烧瓶中，加入6重量％碳酸氢钠水溶液240g，制成钠盐的水溶液。在该水溶液中添加7. Og青霉素G酰基转移酶(PGA-450、Dalas Biotech Limited制造)。添加液温25 35°C的5重量％碳酸钠水溶液，边将pH控制在7. 5 8. 5边进行2小时式(5)所示化合物的钠盐的7位脱保护反应。反应结束后，水溶液中含有以E体含有率计含3. 5% E体的下述式(6)所示的化合物的钠盐7.0g。此外，以苯乙酸含有率计包含16.6%的苯乙酸。
Z体
<formula>formula see original document page 11</formula> Z体 (2)第2工序 从第1工序中得到的水溶液过滤除去酶(PGA-450)，边将液温保持在0 l(TC边添加浓盐酸，将水溶液的pH调整至O. 9，将水溶液中所含的式(6)所示的化合物的钠盐制成式(6)所示的化合物的盐酸盐。将完成了pH调整的水溶液转移至分液漏斗，边将液温保持在2(TC以下边向其中加入150ml的甲苯，萃取除去副产物和杂质。萃取处理后的苯乙酸含有率为6.1%。
(3)第3工序 向溶剂萃取后的水溶液中一次性添加3. 2g活性炭(Ajinomoto Fine-Techno Co.，Inc.制造、商品名SD-2)，搅拌1小时。该活性炭根据JIS K-1474测定的碘吸附性能为1080mg/g、亚甲基蓝吸附性能为180ml/g。其后，过滤除去活性炭，在水溶液中加入IN氢氧化钠水溶液将pH调整至4. 3，熟化1小时。通过该熟化，式(3)所示的化合物的晶体析出。过滤收集所析出的晶体，用水和甲醇洗涤晶体、干燥。所得晶体的分析结果如下。另外，下述分析结果中的Z体收率是通过以下的计算式算出的值。
Z体收率(% ) = AXB/C
A :第3工序后得到的晶体的粗收率(％ )
B :式(3)所示的化合物的Z体的纯度(％ ) C :以第2工序的式(6)所示的化合物的无机酸盐为基准的式(3)所示的化合物的Z体的理论收率(％)(分析结果) .Z体收率90. 3% .E体含有率1.65X *苯乙酸含有率0. 1%，色调(目视)白色 丄H-NMR (D20/DC1)卯m来自TSP 2. 52(s、3H、CH3)、 3. 56 3. 60 (d、 1H、 S-CH (H) 、 18. 3Hz)、 3. 75 3. 78 (d、 1H、 S-CH (H) 、 18. 6Hz)、 5. 25 5. 26 (d、 1H、 S-CH、 5. 2Hz)、 5. 44 5. 45 (d、 1H、 N—CH、 5. 2Hz)、
6. 78 (s 、 2H、 CH = CH) 、 9. 78 (s 、 1H、 S-CH = N)
比较例1 本比较例是将实施例1中的第2工序与第3工序的顺序颠倒。详细地说，与实施例1的第1工序同样操作进行酶反应，从所得到的含有式(6)所示化合物的钠盐的水溶液中过滤除去酶。边保持液温2(TC以下边添加浓盐酸，将全部滤液的pH调整至0.9。由此得到式(6)所示的化合物的盐酸盐的水溶液。接着，在该水溶液中一次性添加5.6g与实施例1的第3工序中使用的活性炭相同的活性炭，搅拌1小时。活性炭处理后的苯乙酸含有率为1.1%。其后，过滤除去活性炭，与实施例1的第2工序同样操作，对所得全部滤液进行溶剂萃取。在溶剂萃取后的水溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液将pH调整至4. 3，熟化1小时。通过该熟化使式(3)所示的化合物的晶体析出。过滤收集所析出的晶体，用水和甲醇洗涤晶体、干燥。所得晶体的分析结果如下。
(分析结果)
.Z体收率86. 5%
.E体含有率1.46X
*苯乙酸含有率0. 1%
色调(目视)淡黄色
实施例2 在实施例1的第3工序中，作为活性炭使用2. 8g AjinomotoFine-Techno Co.，Inc.制造的CL-KP(商品名)，除此以外，与实施例1同样操作，得到式(3)所示的化合物的晶体。该活性炭的碘吸附性能为1620mg/g、亚甲基蓝吸附性能为280ml/g。所得晶体的分析结果示于表l。
实施例3 实施例2的第2工序中，代替甲苯而使用氯仿，除此以外，与实施例2同样操作，得到式(3)所示的化合物的晶体。所得晶体的分析结果示于表l。
表1
萃取处 理的有 机溶剂萃取处理 后的苯乙 酸含有率 (%)活性炭分析结果种类用量 (g)z银 收率 (%)^l含 (%)色调
实施例1甲苯6. 1SD画23. 290. 31. 65白色0. 1
比较例1甲苯— SD-25. 686. 51. 46淡黄色0. 1
实施例2甲苯6. 02. 893. B0. 12白色0. 1
实施例3氯仿S. 9CL陽KP2. B93. 20. 19白色0. 1 *活性炭处理后的萃取处理活性炭处理后的苯乙酸含有率为1. 1% 实施例1中在萃取处理后进行活性炭处理，与此相对，比较例1中在活性炭处理后
进行萃取处理。实施例1和比较例1中，最终得到的链烯基头孢烯化合物的晶体中的苯乙
酸含有率均同样为0. 1%，但实施例1与比较例1相比，为了实现同样的苯乙酸含有率所必
须的活性炭的量为一半量左右即可，且Z体收率提高。此外，实施例1中所得链烯基头孢烯
化合物还没有着色。
进而，从实施例1与实施例2的对比可知，使用具有特定的碘吸附性能和亚甲基蓝吸附性能的活性炭时，可进一步提高Z体收率和E体含有率。此外，从实施例2与实施例3的对比可知，在萃取处理中使用甲苯时，可尤其提高Z体收率和E体含有率。
工、lk卜.白勺胃糊'性 根据本发明，在制造7-氨基-3- [ (E/Z) -2- (4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯_4-羧酸或其盐时，可比以往还提高Z体相对于E体的含有率、且还可降低杂质。
1权利要求
一种式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的制造方法，该制造方法提高了下述式(2)所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的含有率，其特征在于，将下述式(1)所示的7-取代酰基氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的盐供于酶反应以进行7位酰胺键的脱保护反应，得到包含该脱保护反应的副产物、即苯乙酸或其衍生物的下式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的水溶液，然后对该水溶液使用有机溶剂进行前述苯乙酸或其衍生物的萃取处理，接着，使该萃取处理后的水溶液与活性炭接触来进行处理，式中，R1表示苄基或苯氧甲基，M表示一价的阳离子。F2009101186454C0000011.tif,F2009101186454C0000012.tif,F2009101186454C0000021.tif
2.根据权利要求1所述的制造方法，前述有机溶剂为甲苯。
3. 根据权利要求1所述的制造方法，前述活性炭根据JIS K-1474测定的碘吸附性能为 1200mg/g以上，亚甲基蓝吸附性能为250ml/g以上。
4. 根据权利要求1所述的制造方法，在进行前述脱保护反应之后，通过添加无机酸 将pH调整至酸性区域，得到包含前述脱保护反应的副产物、即苯乙酸或其衍生物的前述式 (3)所示的7-氨基-3-[(￡/2)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_头孢烯-4-羧酸的无 机酸盐的水溶液。
5. 根据权利要求l所述的制造方法，将用前述活性炭处理后的处理液的pH调整至` 3. 8 4. 8，使前述式(2)所示的化合物的晶体沉淀c
全文摘要
提供3-链烯基头孢烯化合物的制造方法。一种Z体的含有率高、且作为杂质的苯乙酸或其衍生物含量少的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的制造方法。该制造方法中，将下述式(1)所示的化合物的盐供于酶反应以进行7位酰胺键的脱保护反应，得到包含该脱保护反应的副产物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的化合物或其盐的水溶液，然后使用有机溶剂对该水溶液进行前述苯乙酸或其衍生物的萃取处理，接着，使该萃取处理后的水溶液与活性炭接触来处理，从而提高下述式(2)所示的化合物或其盐的含有率。式(1)中，R1表示苄基或苯氧甲基。M表示一价的阳离子。
文档编号C12P17/18GK101735248SQ20091011864
公开日2010年6月16日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年11月7日
发明者和久井淳, 大原宣彦, 松本信夫, 田久保洋介 申请人:日本化学工业株式会社