预测肝癌预后的组合物或试剂盒以及预测肝癌预后的方法
【专利摘要】本发明提供用于获得肝癌预后的标志物、用于获得肝癌预后的组合物或试剂盒以及用于获得肝癌预后的方法，所述组合物或试剂盒优选是能够在各个分期获得肝癌预后的肝癌预后组合物或试剂盒。本发明的标志物、组合物或试剂盒以及方法能够有效地获得肝癌预后、优选在各个分期有效地获得肝癌预后。
【专利说明】预测肝癌预后的组合物或试剂盒以及预测肝癌预后的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于预测肝癌预后的生物标志物。更具体而言，本发明涉及一种预测肝癌预后的组合物或试剂盒及预测肝癌预后的方法。
【背景技术】
[0002]肝癌已知是世界上最致命的癌症之一。特别而言，据报道，在亚洲和撒哈拉以南的非洲每年有至少约50万人死于肝癌。肝癌大体上可以分为源于肝细胞本身的肝细胞癌和从其他组织传播到肝脏的转移性肝癌。至少约90%的肝癌是肝细胞癌，通常将术语“肝癌”理解为肝细胞癌。
[0003]肝癌预后是指对肝癌患者的多种状况的预估，例如从肝癌完全恢复的可能性、治疗后复发的可能性、诊断患有肝癌后患者存活的可能性等。其视不同条件(例如疾病的严重程度、诊断点、治疗进程等)而有所不同。肝癌仅在根据其预后来正确地使用各种治疗方法时能够得到高效地治疗。例如，对于被评估为预后良好的患者，有必要避免使用可能为患者带来严重副作用的危险治疗方法(例如攻击性的化学治疗或手术、放射治疗)而选择相对温和、保守和安全的治疗方法。另一方面，对于被评估为预后不佳的患者，为了延长生存期或提高生存率，应当积极地进行化学治疗或手术、诸如放射治疗等治疗方法。
[0004]根据迄今为`止已进行的研究可知，对于已发生进展的肝癌，其预后非常差，并且显示出自诊断起6个月内死亡、平均存活期仅为4个月的高致死率。但是，尺寸小于3cm的肝癌却具有良好的预后，已知其在不进行任何特殊治疗时及在术后的I年内的生存率为90 %，5年内的生存率为约40 %~50 %。然而，用现有技术来精确地预估肝癌预后是非常困难的。为了准确地预估预后，必须有一种将患者分类为各个风险组的分析方法。然而，迄今为止，预后仅仅是根据诊断时的临床病理学肝癌分期以及初步的外科手术治疗来确定，并不存在准确地预估肝癌预后的手段。
[0005]常规的分析方法包括BCLC(巴塞罗那临床肝癌)分期系统。该系统是通过在对患者进行外科手术前确定患者的肝癌分期来将肝癌患者分类从而确定治疗方法(肝脏切除、肝脏移植或射频消蚀等，视疾病分期而定)的系统(Llovert JM, Bru C, BruixJ.Prognosis of hepatocellular carcinoma:the BCLC staging classification.SeminLiver Dis.1999 ；19(3):329-338)。
[0006]然而，可惜的是，仅凭肝癌分期不能精确地确定每个肝癌患者的预后。因此，有必要开发一种使用基因标志物来对肝癌患者的预后进行精确预测的技术。即，基于每位个体患者的分期和预后结果来选择被预期为对特定治疗方法(例如，肝脏切除术)响应良好的患者，并向这些患者提供所述治疗，从而能够改进肝癌患者的整体治疗结果，并能够预期产生如节省医疗成本等社会经济效应。
[0007]同时，对于 UVRAG、NAMPT、STAT3、CIAP2、BHLHE41、MMP2、SESN2、HMGB1、SIRTURPS19BP1、LAMP2、AGER、SESN3、ID2、TCF3、HMGB2、TP63、RAGE、KIAA1967、SATBl、RAPTOR、SESNl、CCNG2、CDHl、FASLG、CASP3、BECNl、CDH2、TffISTUMMP9,VEGF、ATGl2、DIABLO、E2F1、LAMP1、LC3、ATG7、TKT、AIFMl、BNIP3、ATG3、DRAM、ATG5、NNMT、PRKAAl、CASP8、ULKl、BCL2L1、FAS、CSE1L、FRAPl、AKTl、BAX、BCL2、PTEN、CBS、XIAP等蛋白，它们在肝癌组织中的表达水平或表达模式如何随肝癌的分期而变化，以及如何能够将它们用于根据分期来预测肝癌预后，都是已知的。虽然在一些情况下已使用上述蛋白或一些编码上述蛋白的基因来作为肝癌预后的标志物，但是尚无使用它们来作为根据分期来进行肝癌预后的标志物的情况。
[0008]在进行了有关预测肝癌预后的研究后，本发明人发现了表达水平和表达模式(根据肝癌的分期)发生显著变化的基因，并完成了本发明。
【具体实施方式】
[0009]技术主题
[0010]本发明所要解决的一个技术主题是提供一种用于预测肝癌预后的生物标志物，所述生物标志物能够(根据癌症的分期)对预后进行预测。
[0011]本发明所要解决的另一技术主题是提供一种用于预测肝癌预后的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒能够(根据癌症的分期)对预后进行预测。
[0012]本发明所要解决的又一个技术主题是提供一种用于预测肝癌预后的方法，所述方法可以用来(根据癌症的分期)对预后进行预测。
[0013]实现主题的方法
[0014]本发明提供 一种用于预测肝癌预后的生物标志物，优选是用于根据分期来预测肝癌预后的生物标志物，所述生物标志物是选自下表1所列的基因和这些基因所编码的蛋白中的至少一种。
[0015][表 1]
[0016]
【权利要求】
1.一种用于预测肝癌预后的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒包含: 对选自下表所示的组的一种或至少两种基因中的每一种分别具有特异性的核酸，或对所述基因编码的蛋白有特异性的抗体；并且 所述组合物或试剂盒用于根据选自Al组、A2组、B组或C组的一个或多个组中的分期来预测肝癌预后；其中Al组为门静脉侵袭阴性患者组，患者处于BCLC(巴塞罗那临床肝癌)分期系统的O期或A期，具有I个尺寸为5cm以下的肿瘤或3个以下的尺寸为3cm以下的肿瘤；A2组为门静脉侵袭阴性患者组，患者具有尺寸大于5cm的肿瘤；B组为门静脉侵袭阴性患者组，患者处于BCLC分期系统的中期，具有多个尺寸大于3cm的肿瘤或数量大于3的多个肿瘤；C组为门静脉袭阳性患者，不论肿瘤尺寸和数量如何：
2.如 权利要求1所述的组合物或试剂盒，其中，由基因组成的所述组是由下表所示的基因组成的组: [表2]
3.如权利要求2所述的组合物或试剂盒，其中，由基因组成的所述组还包含下表所示的基因:
[表3]
4.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，其中，所述预后是对复发、存活或无病存活的预测。
5.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测Al组的复发预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种: [表4]
6.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测Al组的存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种: [表5]
7.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测Al组的无病存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种:
8.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测A2组的复发预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种: [表7]
9.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测A2组的存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种:
10. 如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测A2组的无病存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种:
11.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测B组的复发预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种:
[表 10]
12.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测B组的存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种:
13.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测B组的无病存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种: [表 12]
14.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测C组的复发预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种: [表 13]
15.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测C组的存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种:[
16.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒用于预测C组的无病存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种: [表 15]
17.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，其中，所述核酸是引物或探针。
18.如权利要求1所述的组合物或试剂盒，其中，所述肝癌预后是对癌症肝脏切除术后的预后的预测。
19.一种用于预测肝癌预后的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒包含:对选自下表所示的组的一种或至少两种基因中的每一种分别具有特异性的核酸，或对所述基因编码的蛋白有特异性的抗体:
[表2]
20.如权利要求19所述的组合物或试剂盒，其中，由基因组成的所述组还包含下表所不的基因:
[表3]
21.如权利要求19所述的组合物或试剂盒，其中，所述核酸是引物或探针。
22.如权利要求19所述的组合物或试剂盒，其中，所述预测肝癌预后是预测癌症肝脏切除术后的预后。
23.一种根据分期来预测肝癌预后的方法，所述方法包括: (A)检测获自肝癌患者的样品中的选自由下表所示的基因组成的组的一种或至少两种基因的表达水平或表达模式中的一项或多项；和 (B)将步骤(A)的结果与对照组的测量结果进行比较，从而预测肝癌预后， 其中，所述肝癌患者属于选自Al组、Α2组、B组或C组的一个或多个组；其中Al组为门静脉侵袭阴性患者组，患者处于BCLC (巴塞罗那临床肝癌)分期系统的O期或A期，具有I个尺寸为5cm以下的肿瘤或3个以下尺寸为3cm以下的肿瘤；A2组为门静脉侵袭阴性患者组，患者具有尺寸大于5cm的肿瘤；B组为门静脉侵袭阴性患者组，患者处于BCLC分期系统中期，具有多个尺寸大于3cm的肿瘤或数量大于3的多个肿瘤；(:组为门静脉侵袭阳性患者组，不论肿瘤尺寸和数量如何； [表1]
24.如权利要求23所述的方法，其中，由基因组成的所述组是下表所示的基因组成的组: [表2]
25.如权利要求23所述的方法，其中，由基因组成的所述组还包含下表所示的基因: [表3]
26.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测Al组的复发预后，其中，所述基因是选自下表所不的基因或基因的组中的一种或多种: [表4]
27.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测Al组的存活预后，其中，所述基因是选自下表所不的基因或基因的组中的一种或多种:[表5]
28.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测A1组的无病存活预后，其中，所述基 因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种：
29.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测A2组的复发预后，其中，所述基因是选自下表 所不的基因或基因的组中的一种或多种: [表7]
30.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测A2组的存活预后，其中，所述基因是选自下表所不的基因或基因的组中的一种或多种:
31.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测A2组的无病存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种:
32.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测B组的复发预后，其中，所述基因是选自下表所不的基因或基因的组中的一种或多种:
33.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测B组的存活预后，其中，所述基因是选自下表所不的基因或基因的组中的一种或多种:[表 11]
34.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测B组的无病存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种:[表 12]
35.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测C组的复发预后，其中，所述基因是选自下表所不的基因或基因的组中的一种或多种:
36.如权利要求23所述的方法， 所述方法用于预测C组的存活预后，其中，所述基因是选自下表所不的基因或基因的组中的一种或多种: [表 14]
37.如权利要求23所述的方法，所述方法用于预测C组的无病存活预后，其中，所述基因是选自下表所示的基因或基因的组中的一种或多种:
38.如权利要求23~37中任一项所述的方法，其中，蛋白的表达水平或表达模式用选自以下方法中的一种或多种来检测:RT-PCR、竞争性RT-PCR、实时RT_PCR、RNA酶保护测定、RNA印迹、DNA微阵列、蛋白质印迹、ELISA(酶联免疫吸附测定)、放射免疫测定、放射免疫扩散、Ouchterlony免疫扩散、火箭免疫电泳、组织免疫染色、免疫沉淀测定、补体结合测定、FACS或蛋白芯片。
39.一种预测肝癌预后的方法，所述方法包括: (A)检测获自肝癌患者的样品中的选自由下表所示的基因组成的组的一种或至少两种基因的表达水平或表达模式中的一项或多项；和 (B)将步骤(A)的结果与对照组的测量结果进行比较，从而预测肝癌预后: [表2]
40.如权利要求39所述的方法，其中，由基因组成的所述组还包含下表所示的基因：[表3]
41.如权利要求39或40所述的方法，其中，蛋白的表达水平或表达模式用选自以下方法中的一种或多种来检测:RT-PCR、竞争性RT-PCR、实时RT-PCR、RNA酶保护测定、RNA印迹、DNA微阵列、蛋白质印迹、ELISA(酶联免疫吸附测定)、放射免疫测定、放射免疫扩散、Ouchterlony免疫扩散、火箭免疫电泳、组织免疫染色、免疫沉淀测定、补体结合测定、FACS或蛋白芯片。
【文档编号】C12Q1/68GK103562404SQ201080069658
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2010年9月16日 优先权日:2010年9月16日
【发明者】朴真永, 洪锡珠, 金种旻 申请人:Cbs生物科学有限公司, 朴真永