专利名称：无定形硝酸酯和它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及改性物理形式的羟基苯甲酸的硝酰基衍生物，和它们的药物制剂，所述衍生物具有如下通式A-X1-ONO2(I)其中A是如下定义的羟基苯甲酸衍生物，X1是如下定义的连接二价基团，所述制剂能够在约2-2.5小时的非常短的时间内诱导定义为A的羟基苯甲酸衍生物的血浆浓度峰值。
本发明的组合物可用于制备适用于诱导药效的快速开始的口服剂量形式。
已知药物活性物质在给药时仅在经过胃肠管壁的吸收过程后才产生系统效果。药物吸收过程是一复杂现象，它取决于许多因素，其中包括药物脂溶性和水溶性。难以理论预知，事实上不可能已知这些因素的最佳组合以获得活性成分在至多约2-2.5小时的短时间内的最大吸收峰值。
通常在给药时通过系统途径显示其活性的药物的治疗效果尤其取决于如下因素-药物通过胃肠壁的吸收，-在血液中的浓度，-与目标组织的可能相互作用。
尤其对于具有消炎和止痛活性的药物，主要特征是活性速度，即，在消耗后效果在相对短的时间内开始显示。
根据本发明未改性形式的式(I)硝基衍生物由同一申请人的专利申请WO95/30641和WO97/16405中已知。有关消炎前药的这些化合物具有普遍可比较的或较高的效价，但它们具有显示较低副作用的优点。这些产品的缺点是它们不显示化学物理性质，例如在至多2.5小时的时间内最大吸收的血峰值。通过申请人使用未如本发明报导处理的式(I)的硝基衍生物化合物的口服用的常规药物制剂进行的药物动力学研究显示在上述短时间内没有血浓度峰值，因此，产品不及时显示其治疗性质。参见实施例可见在消耗后约6小时的长时间后出现血峰值。
人们需要具有可获得的用于口服的含有式(I)的硝基衍生物化合物的药物组合物以在短时间内产生最大血浆浓度峰值(Cmax)，使得tmax(tmax是出现Cmax的时间)至多约2.5小时，优选小于或等于2小时。
申请人发现通过下方所示的用于口服的化合物和其制剂能够解决该技术问题。
本发明的目的是式(I)化合物和含有所述化合物作为活性成分的药物组合物A-X1-ONO2(I)其中A＝R(COXu)t，其中t是1，u是1，X是O、NH、NR1c，其中R1c是直链或支链G1-C10烷基，R选自如下基团 其中R1是OCOR3基团；其中R3是甲基、乙基或直链或支链C3-C5烷基或具有5或6个原子的饱和杂环基团，它可以是芳香或完全或部分饱和的，所述杂环含有一个或多个独立选自O和N的杂原子；R2是氢、羟基、卤素、如果可能，直链或支链C1-C4烷基、如果可能，直链或支链C1-C4烷氧基；如果可能，直链或支链C1-C4全氟烷基，例如三氟甲基；单或二(C1-C4)烷基氨基；R1和R2一起是二氧亚甲基，其前提是当X＝NH时，则Y是亚乙基和R2是如上定义的H；当R3是甲基时，R1不可以是在2位上的OCOR3；nI是整数，是0或1。
优选在(Ia)中，X＝O，R1是乙酰氧基，相对于-CO-在邻位上，R2是氢；在Ib)中，R3＝CH3，nI＝O；X＝O，芳环与COX基团的键在1或2位上；X1是选自如下的二价连接桥YO如果可能，直链或支链的C1-C20，优选C2-C5亚烷基；或选择性地取代的C5-C7亚环烷基；或X1选自如下 其中n3是0-3的整数，n3′是1-3的整数； 其中n3和n3′具有上述含义； 其中nf′是1-6的整数，优选1-4； 其中R1f是H、CH3和nf′是如上定义的；所述式(I)化合物是完全或部分无定形形式。
无定形化程度通过已知方法测定，例如DSC、RX、IR等。对于部分无定形，是指在本发明的药物组合物中式(I)化合物通常由DSC测量至少5％，优选10％，更优选至少80％是无定形的。
无定形化程度通过DSC作为活性成分的吸热熔化峰值的对(subtended)区域的变化(减小)测定。当无定形化过程完成时，式(I)的活性成分的熔化峰值特征基本上消失，这意味着存在与熔化峰值相关的焓变化。
根据本发明，用于测定无定形化程度的试验如下一定量的式(I)的硝基衍生物以1∶2的摩尔比加入羟基丙基-β-环糊精中，43g式(I)化合物溶解在5L乙醇中，所得到的有机溶液在室温下与含有7％w/v(350g)羟基丙基-β-环糊精的去离子水混合。含水醇溶液在喷雾干燥LabPlant SD-05 Spray-Drying设备中处理，使用入口温度60℃的热空气流，保持空气流量使得出口温度约45℃；通过DSC方法评价粉末(5-10mg)的结晶度损失，峰值面积的变化通过与在相同条件下未添加环糊精处理的前体的面积比较测定。
式(I)化合物的结晶度下降的显示试验基于它们在水中的溶解速率。
根据United States Pharmacopeia 23，溶解速率试验在溶解设备中通过用体积1000ml的去离子水进行，桨搅拌器速度为100rpm，温度为37±0.5℃。
在小玻璃容器中称重每个样品的精确重量，即它含有等于30mg活性成分，将其直接加入含有去离子水的容器中。在分别为从试验开始的5、10、15、30、45、50、60、90和120分钟，用UV分光光度法以235nm的波长使用校准线测定其浓度w/v(重量/体积)测定溶解于溶液中的硝基衍生物化合物的数量。数据表示为与时间关联的溶解于溶液中的硝基衍生物化合物的百分数。在10分钟时溶解在溶液中的式(I)化合物的数量比非无定形形式的硝基衍生物化合物较至少多约10倍。
如上所述，本发明的制剂惊奇地和出乎意料地能够在非常短的约2-2.5小时的时间内诱导羟基苯甲酸衍生物A的血浆浓度峰值。
在优选的式(I)化合物中，R＝(Ia)，X＝O和X1是式(PAI)的芳香基团，其中n3′＝1，n＝0；所述优选化合物具有如下通式(IA1) 其中R1和R2是如上定义的。
其中硝酰基甲基在芳环的间位或相对于与酯基的氧键合的碳原子在3位上的式(Ia1)的酯是优选的。
申请人惊奇和出乎意料地发现当式(I)的硝酰基衍生物以完全或部分无定形形式存在于本发明的药物组合物中时，由于胃肠吸收，在非常短时间内得到高血浆浓度，在至多2.5小时的时间内得到最大血浆浓度峰值。
式(I)的部分或完全无定形化硝酰基衍生物化合物可通过用一种或多种能够无定形化所述硝基衍生物的赋形剂处理得到。
用于无定形化过程的技术是例如共研磨、捏和、喷雾干燥、冻干，优选喷雾干燥和共研磨。
尤其在喷雾干燥技术中，将活性成分溶解在溶剂，例如醇中，由此得到的有机溶液在室温下与能够使式(I)化合物无定形化的赋形剂的溶液或悬浮液混合，混合后得到的溶液或悬浮液在喷雾干燥设备中处理。关于此和其它技术参见具体的实施例。
赋形剂优选属于一种或多种下述种类C5-C6多元醇、单和二糖和它们的衍生物、含有3-10个糖单元的低聚糖和它们的衍生物、多糖，它们的衍生物，包括它们的盐、环糊精和它们的衍生物、非环环糊精类似物，例如，β-环糊精的非环衍生物、乙烯基单体单元和/或含有羧酸官能团或(甲基)丙烯酸单体的聚合物和共聚物。
C5-C6多元醇的实例是山梨糖醇、甘露糖醇；单糖和它们的衍生物的实例是葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖葡糖胺；二糖的实例是乳糖、蔗糖、麦芽糖等；多糖和它们的衍生物的实例是微晶纤维素、羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素和它们的盐，优选钠和钙盐，和它们的交联形式，纤维素乙酸酯、纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯和它们的醚，例如纤维素邻苯二甲酸羟基丙基甲基醚、淀粉和衍生物，例如羧甲基淀粉钠、水溶性淀粉、预胶凝淀粉；环糊精和衍生物的实例是二甲基-β-环糊精、2-羟基-乙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、3-羟基丙基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精。
本发明的目的是用于口服使用的药物组合物，其含有作为活性成分的部分或完全无定形化的式(I)化合物和含有至少一种上述赋形剂。
申请人发现通过用上述溶解试验测定，本发明的制剂显示在水中的改善溶解速率。
在本发明的组合物中，式(I)的硝基衍生物的重量与能够无定形化硝基衍生物的赋形剂的重量之间的比率通常为1∶20-1∶0.5，优选1∶0.7-1∶10。
如上所述，本发明的用于口服的制剂能够在约2-2.5小时的非常短的时间内诱导定义为A的羟基苯甲酸衍生物的血浆浓度峰值，还发现它们还能够产生如下药物动力学效果相对于未根据本发明处理(未无定形化)的产物，在单一次给药后增加定义为A的羟基苯甲酸衍生物的血浆CMAX(最大浓度)；从给药起的0-3.5小时内增加至少20％，优选50％血浆浓度曲线下的面积。
在式(I)的部分或完全无定形化产物中，在A中定义的R＝(Ia)羟基苯甲酸衍生物是水杨酸(参见实施例)。
其中R是式Ia)或Ib)的基团的式(I)的硝基衍生物化合物根据现有技术中已知的方法得到。参见例如在同一申请人的WO95/30641、WO97/16405的专利申请或在国际专利申请PCT/EP00/00353中描述的方法。
如下实施例举例说明本发明，而不是限定其范围。
产物本身和用能够降低产物结晶性(制剂)的方法处理的产物的具体熔化焓ΔH(焦耳/g)用DSC分析测定。
结晶性损失百分数用如下公式评价％结晶性损失＝ΔH药物本身-ΔH处理的药物/ΔH药物本身×100DSC分析所采用的扫描参数如下扫描范围由30℃最小至330℃最大扫描速率10K/分钟酯本身的DSC痕迹显示熔化吸热峰在T＝64.7℃，ΔH＝99.81焦耳/g。B)式(I)化合物乙酰基水杨酸的3-(硝酰基甲基)苯基酯的溶解速率试验乙酰基水杨酸的3-(硝酰基甲基)苯基酯本身和在根据如下实施例的含有它的制剂中的溶解速率在根据USP(United StatesPharmacopeia)XXIII的溶解设备中进行。
通过使用体积1000ml的去离子水进行试验，桨搅拌器的转动速度为100rpm，温度为37±0.5℃。
在小玻璃容器中称重每个样品的精确重量，即它含有等于30mg活性成分，将其直接加入容器中。在分别为从试验开始的5、10、15、30、45、50、60、90和120分钟，用UV分光光度法以235nm的波长使用校准线测定其浓度w/v(重量/体积)，测定溶解于溶液中的化合物的数量。数据表示为与时间关联的溶解于溶液中的活性成分的百分数。
将30mg所述化合物转移到用于测定溶解速率的设备中，在表1中报导了在上述试验中在所示时间下测定的溶解于溶液中的化合物的百分数。在10分钟后，溶解在溶液中的活性成分的数量为0.3％。
43g化合物溶解在5L乙醇中，所得到的有机溶液在室温下与含有7％w/v(350g)羟基丙基-β-环糊精的5L去离子水混合。含水醇溶液在喷雾干燥Lab Plant SD-05 Spray-Drying设备中处理，使用入口温度60℃的热空气流，保持空气流量使得出口温度约45℃。
用DSC方法测定由此得到的粉末的化合物结晶损失为100％，事实上，在DSC痕迹中，熔化吸热峰消失。
称重相当于30mg活性成分的粉末，转移到用于测定溶解速率的设备中，在表1中报导了在上述试验中在所示时间下测定的溶解于溶液中的化合物的重量百分数。在10分钟后，溶解在溶液中的活性成分％为32％。
用DSC方法测定由此得到的粉末结晶损失为87％(ΔH12.58J/g)。
称重等于30mg活性成分的粉末，转移到用于测定溶解速率的设备中，在表1中报导了在上述试验中在所示时间下测定的溶解于溶液中的化合物的重量百分数。在10分钟后，溶解在溶液中的活性成分％为30％。
10g化合物溶解在1.5L乙醇中，向该溶液中加入0.670L的微晶纤维素(Avicel PH101)的1％w/v(重量/体积)含水悬浮液。含水悬浮液在喷雾干燥设备中处理，使用入口温度70℃的热空气流进行操作，保持空气流量使得出口温度约50℃。
称重等于30mg活性成分的粉末，转移到用于测定溶解速率的设备中，在表1中报导了在上述试验中在所示时间下测定的溶解于溶液中的化合物的百分数。在10分钟后，溶解在溶液中的活性成分％为9.4％，结晶性损失为10％。
10g活性成分与1g月桂基硫酸钠在研钵中混合5分钟，随后与5g微晶纤维素混合，粉末用研棒加力共同研磨30分钟。
使用48mg得到的混合物，等于30mg活性成分进行溶解试验。
在表1中报导了在上述试验中在所示时间下测定的溶解于溶液中的化合物的百分数。在10分钟后，溶解在溶液中的活性成分％为4.8％。
粉末DSC分析显示活性成分的结晶性损失为6％。
10g化合物溶解在1.5L乙醇中，所得到的有机溶液与含有6％w/v(45g)乳糖的0.75L去离子水混合。含水醇溶液在喷雾干燥设备中处理，使用入口温度70℃的热空气流进行操作，保持空气流量使得出口温度约50℃。
用DSC方法测定由此得到的粉末结晶损失为83％(ΔH16.44J/g)。
称重等于30mg活性成分的所得到粉末，转移到用于测定溶解速率的设备中，在表1中报导在B)中所示的溶解试验中在所示时间下溶解于溶液中化合物的百分数。在10分钟后，溶解在溶液中的活性成分％为17.1％。
10g化合物与41.6g环糊精混合，混合物在研钵中混合30分钟。
用DSC方法测定由此得到的粉末的结晶损失为43％(ΔH56.5J/g)。
称重相当于30mg活性成分的所得到粉末，转移到用于测定溶解速率的设备中，在表1中报导在B)中所示的溶解试验中在所示时间下溶解于溶液中化合物的百分数。在10分钟后，溶解在溶液中的活性成分％为6.9％。
5g化合物与45g乳糖直接混合，混合物与10ml在水中的乙醇50％捏和，在水泵真空下在室温下干燥24小时，在分析前干燥的产物通过600微米的筛筛分。
用DSC方法测定由此得到的粉末的结晶损失为7％(ΔH92.34J/g)。
称重相当于30mg活性成分的所得到粉末，转移到用于测定溶解速率的设备中，在表1中报导在B)中所示的溶解试验中在所示时间下溶解于溶液中化合物的百分数。在10分钟后，溶解在溶液中活性成分％为11.5％。
1000g活性成分与500g乳糖和200g羟基丙基-β-环糊精混合，混合物与100ml 3％w/v聚乙烯基吡咯烷酮在水/异丙醇1∶1中的溶液在机械捏和机中捏和，用逐惭添加进行操作。
捏和物通过造粒器模具挤出，在干燥器中在40℃的温度下干燥。干燥的颗粒通过振动造粒机的网孔以均匀粒度。
称重相当于30mg活性成分的所得到的粉末，转移到用于测定溶解速率的设备中，在表1中报导了在B)中所示的溶解试验中在所示时间下溶解于溶液中的化合物的百分数。在10分钟后，溶解在溶液中的活性成分％为15.6％。结晶性损失为39.4％。
用DSC分析所得到的粉末显示化合物为完全结晶形式(ΔH100.5J/g)。
称重30mg活性成分的粉末，转移到用于测定溶解速率的设备中，在表1中报导了在A)中所示的溶解试验中在所示时间下溶解于溶液中的化合物的百分数。在10分钟后，溶解在溶液中的活性成分％为0.5％，因而与活性成分本身的溶解试验中得到的结果(参考实施例1)没有明显不同。
DSC分析未显示由于压制而引起活性成分无定形化的任何证据。体内试验将等于50mg/Kg活性成分的80mg/Kg实施例3B的药物组合物(粉末)在含水悬浮液(5ml/Kg)中的单一剂量通过os向一组体重180-200g的10只大鼠给药。
在给药后0.5、1、1.5、2、4、8、12和24小时后由动物的尾静脉采出0.5ml血样。
将样品放置在肝素化的试管中，在室温下离心15分钟。与25μl内标溶液(通过将10mg萘普生(naproxene)溶解在100ml乙腈中制备)一起加入100μl血清等分试样。将样品注射在带有可变波长检测器、泵、自动取样器的装有与5μm ODS2(C18-250×4mm)柱串联的5μmODS2(10X0.46cm)柱的HPLC Hewlett Packard系列1050设备中。移动相由3％的体积比为60/40的乙腈/乙酸组成，流量为0.8ml/分钟。所有分析在室温下进行，测定在234nm的波长下进行，在2小时时CMAX值为61.7μg/ml。
在给药后1.5、3、6、12和24小时后由动物的尾静脉采出0.5ml血样。如上述实施例8中所述进行测定，在6小时时CMAX值为53.2μg/ml。
表权利要求
1.式(I)化合物A-X1-ONO2(I)其中A＝R(COXu)t，其中t是1，u是1，X是O、NH、NR1c，其中R1c是直链或支链C1-C10烷基，R选自如下基团 其中R1是OCOR3基团；其中R3是甲基、乙基或直链或支链C3-C5烷基或具有5或6个原子的饱和杂环基团，它可以是芳香或完全或部分饱和的，所述杂环含有一个或多个独立选自O、N和S的杂原子；R2是氢、羟基、卤素、如果可能，直链或支链C1-C4烷基、如果可能，直链或支链C1-C4烷氧基；如果可能，直链或支链C1-C4全氟烷基，例如三氟甲基；单或二(C1-C4)烷基氨基；R1和R2一起是二氧亚甲基，其前提是当N＝NH时，则Y是亚乙基和R2是如上定义的H；当R3是甲基时，R1不可以是在2位上的OCOR3；nI是整数，是0或1。优选在(I)中，X＝O，R1是乙酰氧基，相对于-CO-在邻位上，R2是氢；优选在Ib)中，R3＝CH3，nI＝O；X＝O，芳环与COX基团的键在1或2位上；X1是选自如下的二价连接桥YO如果可能，直链或支链的C1-C20，优选C2-C5亚烷基；或选择性地取代的C5-C7亚环烷基；或X1选自如下 其中n3是0-3的整数，n3’是1-3的整数； 其中n3和n3′具有上述含义； 其中nf′是1-6的整数，优选1-4； 其中R1f是H、CH3和nf′是如上定义的；所述式(I)化合物是完全或部分无定形形式。
2.权利要求1的无定形化合物，其用DSC测定至少5％，优选10％，更优选至少80％无定形化。
3.权利要求1和2的化合物，其中在式(I)中，R＝(Ia)。
4.权利要求3的化合物，其中在式(I)化合物中，R＝(Ia)，X＝O和X1是式(PAI)的芳香基团，其中n3′＝1，n3＝0；所述优选化合物具有如下通式(IA1) 其中R1和R2是如上定义的。
5.权利要求1-4的化合物，它可通过配制硝基衍生物与一种或多种能够无定形化硝基衍生物的赋形剂得到。
6.权利要求5的化合物，其中赋形剂属于一种或多种下述种类C5-C6多元醇、单和二糖和它们的衍生物、含有3-10个糖单元的低聚糖和它们的衍生物、多糖，它们的衍生物，包括盐、环糊精和它们的衍生物、非环环糊精类似物，例如，β-环糊精的非环衍生物、乙烯基单体单元和/或含有羧酸官能团或(甲基)丙烯酸单体的聚合物和共聚物。
7.权利要求5-6的化合物，其中式(I)的硝基衍生物与赋形剂的重量比在1∶20-1∶0.5，优选1∶0.7-1∶10。
8.制备权利要求1-7的化合物的方法，其中无定形化通过使用共研磨、捏和、喷雾干燥、冻干得到。
9.权利要求8的方法，其中用于无定形化的方法是共研磨。
10.含有权利要求1-7的化合物的药物组合物。
11.用于口服的权利要求10的药物组合物。
12.用作药物的权利要求1-7的化合物。
13.权利要求12的化合物作为消炎药物的用途。
全文摘要
本发明公开了部分或完全无定形形式的式A－X
文档编号A61K47/10GK1356975SQ00809191
公开日2002年7月3日 申请日期2000年6月21日 优先权日1999年6月24日
发明者F·贝尼蒂尼, P·安托纳扎 申请人:尼科克斯公司