专利名称：新型苯并咪唑衍生物和包括这些化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型苯并咪唑衍生物，含有这些化合物的药物组合物和与此有关的治疗方法。
本发明的化合物可用于治疗中枢神经系统疾病和障碍，它们对GABAA受体复合物的调节有应答，和尤其用于诱导和保持麻醉，镇静和肌肉松驰，以及用于对抗小儿高热惊厥。
本发明的化合物还可由兽医使用。
背景技术：
与在GABAA受体复合物，例如苯二氮受体上的调节位点结合或作用的试剂能够对GABA的作用具有增强效应，即受体的正调节效应(激动剂，部分激动剂)，对GABA的作用的减弱效应，即受体的负调节(反激动剂，部分反激动剂)，或者它们能够阻断激动剂和反激动剂的效应(没有固有活性的拮抗剂或配体)。
激动剂一般产生肌肉松驰，安眠，镇静，抗焦虑和/或抗惊厥效应，而反激动剂产生前惊厥、抗致醉或致焦虑(anxiogenic)效应。具有抗焦虑效应，但具有或不具有减低的肌肉松驰、安眠和镇静效应的化合物被称为部分激动剂。认为部分反激动剂可用作认知增强剂。
苯二氮受体的完全激动剂被认为可用作麻醉剂。然而，目前可作为麻醉剂，尤其前驱麻醉剂获得的许多药物产生了延续效应以及长觉醒时间，其中小心监护病人是必要的。具有长半衰期的麻醉剂还可以在过剂量的事故中施加困难，即延长了呼吸抑制。而且，一些目前使用的药物不能够用于麻醉儿童，因为已经有人报道了在Propofol的延续使用之后在儿童中出现了死亡。一些麻醉剂是气体，固有地具有对医疗人员的污染问题。
众所周知的麻醉剂Propofol作为大豆油、甘油和纯化卵磷脂的混合物给药，该混合物滋养细菌生长。已经报道了给予细菌污染的Propofol引起了败血症和死亡[Wiklund等人；The New EnglandJournal of Medicine 1997 337(16)1132-1141]。此外，在体内具有长半衰期的化合物将会在长期治疗过程中和之后产生积累问题，例如当给药于依赖呼吸机的病人时。其中化合物被代谢为非活性代谢物的短半衰期便于剂量和药理效应持续时间的可预测校正。
理想的是，麻醉效果应该在化合物的快速浓注或输液之后短期观察得到。作用的快速启动使进行外科手术的病人所经历的焦虑和不安期减至最短。
目前用大量的镇静剂，例如苯二氮治疗的患有严重和持续癫痫发作的病人将会从没有延续或持久镇静效果的短期作用化合物受益。
因为给药的优选途径是静注或输液，所以麻醉化合物应该优选是水溶性的。
EP 616807描述了用作苯二氮受体配体的苯并咪唑化合物。
WO 96/33194，WO 96/33191和WO 96/33192描述了对GABA受体复合物具有亲合力的苯并咪唑化合物。
WO 98/34923描述了作为GABA受体复合物的配体的苯基苯并咪唑衍生物。
WO 98/17651描述了例如用作麻醉剂的苯并咪唑化合物。然而，本文公开的化合物优于以前描述的化合物。
本发明的概述本发明的目的是提供用作麻醉剂和/或前驱麻醉剂，镇静剂，肌肉松驰剂的新型化合物，以及用于治疗小儿的高热惊厥，癫痫持续状态的治疗，用于依赖呼吸机的病人以及用于兽医用途。
在第一个方面，本发明提供了用通式I表示的苯并咪唑衍生物 或它的药学可接受的盐，其中R’表示式-(alk)q-R1的基团，其中(alk)表示烷基、烯基或炔基，q是0或1，R1表示式-CO2R2的基团，其中R2表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷基，烷基-“杂环”，或-烷基-NR3R4，其中“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基是任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，以及式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CO2-“杂环”或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，在该式中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基是任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示羟基，烷氧基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷氧基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，在该式中
R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或者单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；和R3和R4各自独立表示氢，烷基或环烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；或者R1表示式 的基团，其中X表示N或CH，R12表示氢、烷基、烷氧基或羟基-烷基，和R13表示氢、羟基、烷基、烷氧基或羟基-烷基；或者R1表示单或多环杂环基，该杂环基任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，以及式-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CN或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，在该式中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示羟基，烷氧基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷氧基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；和R”表示-(烷基)o-“杂环”或-(烷基)o-CO2-(烷基)u-“杂环”，其中o和u各自独立是0或1，和“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，以及式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-芳烷基，-(烷基)p-O-芳基，-(烷基)p-O-芳烷基，-(烷基)p-CO2-芳基，-(烷基)p-CO2-芳烷基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CO2-“杂环”或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，在该式中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示氢，羟基，烷基，烷氧基，羟基-烷基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷氧基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；或者
R”表示-(烷基)m-CO2R8，其中m是0或1，和R8表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷基，或式-(烷基)p-NR9R10的基团，其中p是0或1，和R9和R10各自独立表示氢，烷基，环烷基，或单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基。
在第二个方面，本发明提供了含有治疗有效量的根据本发明的苯并咪唑衍生物，或者它们的药学可接受的加成盐，以及至少一种药学可接受的载体，赋型剂或稀释剂的药物组合物。
在第三个方面，本发明提供了根据本发明的苯并咪唑衍生物用于制造治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)的疾病或者障碍或者不良健康状况的药物的用途，所述疾病、障碍或者不良健康状况对GABA受体复合物的调节有应答。
在第四个方面，本发明提供了用于治疗、预防或减轻活动物体(包括人)的疾病、障碍或不良健康状况的方法，该障碍、疾病或不良健康状况对GABA受体复合物的调节有应答，所述方法包括给予有需要的这种活动物体以治疗有效量的根据本发明的苯并咪唑衍生物的步骤。
从以下详细描述和操作实施例，本领域的技术人员将会清楚本发明的其它目的。
本发明的细节公开苯并咪唑衍生物在第一个方面，本发明提供了新型苯并咪唑衍生物。本发明的苯并咪唑衍生物用通式I表示 或者它的药学可接受的盐，其中R’表示式-(alk)q-R1的基团，其中(alk)表示烷基、烯基或炔基，q是0或1，R1表示式-CO2R2的基团，其中R2表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷基，烷基-“杂环”，或-烷基-NR3R4，其中“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基是任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，以及式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CO2-“杂环”或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，在该式中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基是任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示羟基，烷氧基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷氧基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或者单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基可任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；和R3和R4各自独立表示氢，烷基或环烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；或者R1表示式 的基团，其中X表示N或CH，R12表示氢、烷基、烷氧基或羟基-烷基，和R13表示氢、羟基、烷基、烷氧基或羟基-烷基；或者R1表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，以及式-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CN或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，在该式中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示羟基，烷氧基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷氧基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，
在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或者单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；和R”表示-(烷基)o-“杂环”或-(烷基)o-CO2-(烷基)u-“杂环”，其中o和u各自独立是0或1，和“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，以及式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-芳烷基，-(烷基)p-O-芳基，-(烷基)p-O-芳烷基，-(烷基)p-CO2-芳基，-(烷基)p-CO2-芳烷基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CO2-“杂环”或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，在该式中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示氢，羟基，烷基，烷氧基，羟基-烷基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷氧基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或者单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；或者R”表示-(烷基)m-CO2R8，其中m是0或1，和R8表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷基，或式-(烷基)p-NR9R10的基团，其中p是0或1，和R9和R10各自独立表示氢，烷基，环烷基，或者单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基。
在优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物用结构式I表示，其中R”表示2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-乙氧基-羰基；吡啶-2-基-甲氧基-羰基；1-甲基-2-吡咯烷基-甲氧基-羰基；或者3，5-二甲基-1-哌嗪基-乙氧基-羰基。
在最优选的实施方案中，苯并咪唑衍生物是3-(5-(3-呋喃基)-1-苯并咪唑基)-苯甲酸2-(1-乙酰基-4-哌嗪基)-乙酯；3-(5-(3-呋喃基)-1-苯并咪唑基)-苯甲酸1-甲基-2-吡咯烷基甲酯；或它们的药学可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是式I的化合物，其中
R1表示式-CO2R2的基团，其中R2表示烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷基，烷基-N(烷基)2；或者R1表示式 的基团，其中R12表示烷基，和R13表示羟基，或烷氧基；或者R1表示呋喃基，吡唑基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基。
在更优选的实施方案中R1表示式-COOH，-CO2-CH3，-CO2-C2H5，-CO2-CH2-CH(OH)，-CO2(CH2)2OCH3，-CO2(CH2)2SCH3，-CO2(CH2)2SC2H5，或者-CO2(CH2)2N(CH3)2的基团；或者R1表示式 的基团，其中R12表示甲基或乙基，和R13表示羟基，甲氧基或乙氧基；或者R1表示2-或3-呋喃基。
在最优选的实施方案中，苯并咪唑衍生物是3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-乙酯肟；或者3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(2-吡啶基)-甲酯肟；或者它们的药学可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物用式I表示，其中R”表示式-(烷基)o-“杂环”的基团，其中o是0或1，和“杂环”表示呋喃基，2H-呋喃基，4H-呋喃基，噻吩基，吡咯基，2H-吡咯基(吡咯啉基)，4H-吡咯基(吡咯烷基)，咪唑基，噁唑基，2H-噁唑基(噁唑啉基)，4H-噁唑基(噁唑烷基)，异噁唑基，2H-异噁唑基(异噁唑啉基)，4H-异噁唑基(异噁唑烷基)，噁二唑基，2H-噁二唑基(噁二唑啉基)，4H-噁二唑基(噁二唑烷基)，吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基或四唑基，所述杂环基可以被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，氧代，酰基，烷基-CO2H，烷基-CO2-烷基-(烷基)p-CO2-芳基，-(烷基)p-CO2-芳烷基和烷基-CO2-烷基-CONR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢或烷基。
在更优选的实施方案中，“杂环”表示吡咯烷-1-基；哌嗪-1-基；高哌嗪-1-基；咪唑-1-基；吡啶-4-基；4H-吡啶-4-基，尤其1，2，5，6-四氢-吡啶-4-基；哌啶4-基；2H-异噁唑-3-基，尤其4，5-二氢-异噁唑-3-基。
在进一步优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物用式I表示，其中R”4-乙氧基羰基-1-咪唑基；4-甲氧基羰基-1-咪唑基；5-((N，N-二乙基氨基甲酰基)-甲氧基-羰基-甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基；5-((N，N-二甲基氨基甲酰基)-甲氧基-羰基-甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基；1-咪唑基甲基；4-(1-甲基-5-四唑基)-甲基-1-哌嗪基；1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基；4-(2-噁唑烷酮-5-基)-甲基)1-哌嗪基；4-(5-甲基噁二唑-3-基)-甲基)1-哌嗪基；4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-甲基)1-哌嗪基；4-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-1-哌嗪基；4-(2-氯-5-噻吩基)-甲基-1-哌嗪基；或(1-甲基-2-吡咯烷基)-甲基-羰基。
在最优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是1-(3-(4-甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；2-(3-[3-(5-乙氧基羰基-1-苯并咪唑基)-苯基]-4，5-二羟基异噁唑-5-基)-乙酸(N，N-二乙基氨基甲酰基)-甲酯；1-(3-(1-咪唑基甲基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；1-(3-(1-咪唑基甲基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-(甲基硫基)-乙酯；1-(3-(4-(1-甲基-5-四唑基)甲基-1-哌嗪基)苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(2-噁唑烷酮-5-基)-甲基)1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(5-甲基噁二唑-3-基)-甲基)1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(2-氯-5-噻吩基)-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯基)-苯并咪唑；或者2-(3-(3-(5-(3-呋喃基)-1-苯并咪唑基)-苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基)-乙酸N，N-二乙基氨基甲酰基甲酯；或者它们的药学可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物用式I表示，其中
R”表示式-CO2-(烷基)o-“杂环”的基团，其中o是0或1，和“杂环”表示吡咯基，2H-吡咯基(吡咯啉基)，4H-吡咯基(吡咯烷基)，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，2H-异噁唑基(异噁唑啉基)，4H-异噁唑基(异噁唑烷基)，噁二唑基，吡啶基，哌啶基，哌嗪基或高哌嗪基，所述杂环基可以被取代基取代一次或多次，所述取代基选自烷基，酰基，烷基-CO2H，烷基-CO2-烷基和烷基-CO2-烷基-CONR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢或烷基。
在更优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物用式I表示，其中R”表示下式的基团 在该式中o是0或1，n是0，1或2，X表示N或CH，Y表示O，NR11或CHR11，其中R11表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基或酰基，或者式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-O-芳基，-(烷基)p-O-芳烷基，-(烷基)p-“杂环”；-(烷基)p-CO2-“杂环”或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，其中p，s和t各自独立是0或1，
“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示羟基，烷氧基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷氧基，芳基或芳烷基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或者单或多环杂环基，该杂环基任选被选自烷基和酰基的取代基取代一次或多次，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被选自烷基和酰基的取代基取代一次或多次，和R14和R15各自独立表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基或酰基；或者R”表示式-CO2R8的基团，其中R8表示烷基-NR9R10，其中R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷和哌嗪基，该基团可以被选自烷基和酰基的取代基取代一次或多次。
在甚至更优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物用式I表示，其中R”表示4-甲氧基羰基-甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基；4-乙氧基羰基-甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基；4-甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基；4-乙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基；或3，5-二甲基-1-哌嗪基。
在最优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是1-(3-(4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲酯；1-(3-(4-乙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；或者3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-乙酯肟；或者它们的药学可接受的盐。
在又一个优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物用式I表示，其中R”表示下式的基团 在该式中o是0或1，n是0，1或2，X表示N或CH，和Y表示NR11或CHR11，其中R11表示氢，烷基，羟基-烷基，羧基，酰基，或者式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-O-芳基，-(烷基)p-O-芳烷基，-(烷基)t-COR5或-(烷基)t-R5的基团其中p和t各自独立是0或1，和R5表示羟基、烷氧基、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。
在更优选的实施方案中，R”表示4-(甲氧基-羰基)-1-哌嗪基甲基；4-(乙氧基-羰基)-1-哌嗪基甲基；
4-(甲氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基；4-(乙氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基；4-(甲氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基甲基；4-(乙氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基甲基；1-哌嗪基；1-哌嗪基-甲基；4-乙酰基-1-哌嗪基；4-甲基-1-哌嗪基；4-乙基-1-哌嗪基；1-甲基-4-哌啶基；1-乙酰基-4-哌啶基；1-甲基-4-哌啶基；1-乙酰基-4-哌啶基；4-叔丁氧羰基甲基-1-哌嗪基；4-异丙氧基羰基甲基-1-哌嗪基；4-羧甲基-1-哌嗪基；4-苄基-1-哌嗪基；4-氰基甲基-1-哌嗪基；4-苄氧基-乙基-1-哌嗪基；4-乙基-1-高哌嗪基；4-(2-羟基-乙基)-1-哌嗪基，4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基；4-二甲基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基；或4-二乙基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基。
在最优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是1-(3-(4-(乙氧基-羰基)-1-哌嗪基甲基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(乙氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；
1-(3-(4-羧甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-叔丁氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-异丙氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；2-[4-(3-(5-甲氧基羰基苯并咪唑-1-基)-苯基)-1-哌嗪基]乙酸；1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-(甲基硫基)-乙酯；1-(3-(1-羧甲基-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-(N，N-二甲氨基)-乙酯；1-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-氰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；1-(3-(4-氰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；1-(3-(4-苄氧基乙基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-乙基-1-高哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；
1-(3-(4-乙基-1-高哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲酯；1-(3-(4-乙基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；1-(3-(1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-甲氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-二乙基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；(1-(3-(4-甲氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-二乙基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-羧甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；5-(3-呋喃基)-1-(3-((4-乙氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基)-苯基)-苯并咪唑；5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-(乙氧基-羰基-甲基)-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-叔丁氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌嗪基甲基)-苯基)-苯并咪唑；5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌啶基)-苯基)-苯并咪唑；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基甲基)-苯基)-苯并咪唑；或5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-乙氧基羰基-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑；或它们的药学可接受的盐。
取代基的定义在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的上下文中，烷基指示一价饱和、线性或支化烃链。烃链优选由一个到八个碳原子(C1-8-烷基)，更优选一到六个碳原子(C1 -6-烷基)组成，包括戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。在本发明的优选实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，它尤其可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基指优选含有三到七个碳原子的环状烷基(C3-7-环烷基)，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，烯基指含有一个或多个双键的碳链，包括二烯，三烯和多烯。在优选的实施方案中，本发明的烯基包括两到六个碳原子(C2-6-烯基)，并包含至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的烯基是乙烯基；1，2-或2，3-丙烯基；或者1，2-，2，3-或3，4-丁烯基。
在本发明的上下文中，炔基是指含有一个或多个三键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在优选实施方案中，本发明的炔基包括二到六个碳原子(C2-6-炔基)，含有至少一个三键。在最优选的实施方案中，本发明的炔基是乙炔基，1，2-或2，3-丙炔基，1，2-，2，3-或3，4-丁炔基。
在本发明的上下文中，烷氧基-烷基指“烷基-O-烷基-”，其中烷基如以上所定义。
在本发明的上下文中，硫代烷氧基-烷基指“烷基-S-烷基”，其中烷基如以上所定义。
在本发明的上下文中，烷氧基烷氧基指O-烷基-O-烷基，其中烷基如以上所定义。
在本发明的上下文中，硫代烷氧基-烷氧基指O-烷基-S-烷基，其中烷基如以上所定义。
在本发明的上下文中，酰基指羧基(HOOC-)，烷基-羰基(烷基-CO-)，或者环烷基-羰基(环烷基-CO-)，其中烷基和环烷基如以上所定义。本发明的优选酰基的实例包括羧基、乙酰基和丙酰基。
在本发明的上下文中，芳基指单环或多环芳族烃基。本发明的优选芳基的实例包括苯基、萘基和蒽基。
在本发明的上下文中，芳烷基是指如以上定义的单或多环芳基，该芳基连接于也如以上所定义的烷基。本发明的优选的芳烷基的实例包括苄基和苯乙基。
在本发明的上下文中，“杂环”是指单或多环杂环基，它是单或多环基团，该基团在它的环结构中带有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)，氧(O)和硫(S)。一个或多个环结构尤其可以是芳族(即杂芳基)、饱和或部分饱和的。本发明的优选的杂环单环基包括5-和6-元杂环单环基。本发明的优选多杂环基是双环杂环基。
本发明的优选芳族杂环5-元单环基的实例包括呋喃，尤其2-或3-呋喃基；噻吩，尤其2-或3-噻吩基；吡咯，尤其1-，2-或3-吡咯基；噁唑，尤其噁唑-(2-，4-或5-)基；噻唑，尤其噻唑-(2-，4-或5-)基；咪唑，尤其咪唑-(1-，2-，4-或5-)基；吡唑，尤其吡唑-(1-，3-，4-或5-)基；异噁唑，尤其异噁唑-(3-，4-或5-)基；异噻唑，尤其，异噻唑-(3-，4-或5-)基；
1，2，3-噁二唑，尤其1，2，3-噁二唑-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑，尤其1，2，4-噁二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑，尤其1，2，5-噁二唑-(3-或4-)基；1，2，3-三唑，尤其1，2，3-三唑-(1-，4-或5-)基；1，2，4-噻二唑，尤其1，2，4-噻二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噻二唑，尤其1，2，5-噻二唑-(3-或4-)基；和1，3，4-噻二唑，尤其1，3，4-噻二唑-(2-或5-)基。
本发明的优选饱和或部分饱和的杂环单环5-元基团的实例包括1，3-二氧戊环，尤其1，3-二氧戊环-(2-或4-)基；咪唑烷，尤其咪唑烷-(1-，2-，3-，4-或5-)基；2-咪唑啉，尤其2-咪唑啉-(1-，2-，4-或5-)基；3-咪唑啉，尤其3-咪唑啉-(1-，2-，4-或5-)基；4-咪唑啉，尤其4-咪唑啉-(1-，2-，4-或5-)基；2H-噁唑(噁唑啉)，尤其2H-噁唑-(2-，4-或5-)基；4H-噁唑(噁唑烷)，尤其4H-噁唑-(2-，4-或5-)基；1，2，3-噁二唑啉，尤其1，2，3-噁二唑-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑啉，尤其1，2，4-噁二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑啉，尤其1，2，5-噁二唑-(3-或4-)基；1，2，3-噁二唑烷，尤其1，2，3-噁二唑-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑烷，尤其1，2，4-噁二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑烷，尤其1，2，5-噁二唑-(3-或4-)基；2H-吡咯(吡咯啉)，尤其2H-吡咯-(1-，2-或3-)基；4H-吡咯(吡咯烷)，尤其4H-吡咯-(1-，2-或3-)基；吡唑烷，尤其吡唑烷-(1-，2-，3-，4-或5-)基；2-吡唑啉，尤其2-吡唑啉-(1-，3-，4-或5-)基；和3-吡唑啉，尤其3-吡唑啉-(1-，3-，4-或5-)基。
本发明的优选芳族杂环6-元单环基的实例包括吡啶，尤其吡啶-(2-，3-或4-)基；哒嗪，尤其哒嗪-(3-或4-)基；
嘧啶，尤其嘧啶-(2-，4-或5-)基；吡嗪，尤其吡嗪-(2-，3-，5-或6-)基；1，3，5-三嗪，尤其1，3，5-三嗪-(2-，4-或6-)基；和phosphinine，尤其phosphinin-(2-，3-或4-)基。
本发明的优选饱和或部分饱和杂环单环6-元基团的实例包括1，4-二氧戊环，尤其1，4-二氧戊环-(2-或3-)基；1，4-二噻烷，尤其1，4-二噻烷-(2-或3-)基；吗啉，尤其吗啉-(2-，3-或4-)基；1，4-噁嗪，尤其1，4-噁嗪-(2-)基；噁二嗪，尤其噁二嗪-(2-，3-或5-)基；哌啶，尤其哌啶-(1-，2-，3-或4-)基；哌嗪，尤其哌嗪-(1-，2-，3-或4-)基；2H-吡喃，尤其2H-吡喃-(2-，3-或4-)基；4H-吡喃，尤其4H-吡喃-(2-，3-或4-)基；硫代吗啉，尤其硫代吗啉-(2-，3-或4-)基；和1，3，5-三噻烷，尤其1，3，5-三噻烷-(2-)基。
本发明的优选饱和或部分饱和的杂环单环7-元基团的实例包括高哌啶，尤其高哌啶-(1-，2-，3-或4-)基；和高哌嗪，尤其高哌嗪-(1-，2-，3-或4-)基。
本发明的优选芳族杂环双环基团的实例包括中氮茚，尤其中氮茚-(1-，2-，3-，5-，6-，7-或8)基；吲哚，尤其吲哚-(1-，2-，3-，4-，5-，6-或7)基；异吲哚，尤其异吲哚-(1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-)基；苯并[b]呋喃(苯并呋喃)，尤其苯并[b]呋喃-(2-，3-，4-，5-，6-或7-)基；苯并[c]呋喃(异苯并呋喃)，尤其苯并[c]呋喃-(1-，3-，4-，5-，6-或7-)基；苯并[b]噻吩(苯并噻吩)，尤其苯并[b]噻吩-(2-，3-，4-，5-，6-或7-)基；
苯并[c]噻吩(异苯并噻吩)，尤其苯并[c]噻吩-(1-，3-，4-，5-，6-或7-)基；苯并咪唑，尤其苯并咪唑-(1-，2-，4-，5-，6-或7-)基；苯并噻唑，尤其苯并噻唑-(2-，4-，5-，6-或7-)基；嘌呤，尤其嘌呤-(2-，6-或8-)基；喹啉，尤其喹啉-(2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-)基；异喹啉，尤其异喹啉-(1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-)基；噌啉，尤其噌啉-(3-，4-，5-，6-，7-或8-)基；酞嗪，尤其酞嗪-(1-，4-，5-，6-，7-或8-)基；喹唑啉，尤其喹唑啉-(2-，4-，5-，6-，7-或8-)基；喹喔啉，尤其喹喔啉-(2-，3-，5-，6-，7-或8-)基；1，8-萘啶，尤其1，8-萘啶-(2-，3-，4-，5-，6-或7-)基；和蝶啶，尤其蝶啶-(2-，4-，6-或7-)基。
本发明的优选芳族杂环三环基团的实例包括咔唑，尤其咔唑-(1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-)基；吖啶，尤其吖啶-(1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-)基；吩嗪，尤其吩嗪-(1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-)基；吩噻嗪，尤其吩噻嗪-(1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-)基；和吩噁嗪，尤其吩噁嗪-(1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-)基；本发明的优选饱和或部分饱和杂环双环基团的实例包括吲哚啉，尤其吲哚啉-(1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-)基；3H-吲哚，尤其3H-吲哚-(2-，3-，4-，5-，6-或7-)基；1H-吲唑，尤其1H-吲唑-(3-，4-，5-，6-或7-)基；4H-喹嗪，尤其4H-喹嗪-(1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-)基；奎宁环，尤其奎宁环-(2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-)基；异奎宁环，尤其异奎宁环-(1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-)基；托烷，尤其托烷-(1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-)基；和降托烷，尤其降托烷-(1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-)基。药学可接受的盐本发明的化合物可以适合于预期给药的任意形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理)可接受的盐，以及药前体或原药形式。
药学可接受的加成盐的实例不带限制地包括非毒性无机和有机酸加成盐，如由盐酸获得的盐酸盐，由氢溴酸获得的氢溴酸盐，由硝酸获得的硝酸盐，由高氯酸获得的高氯酸盐，由磷酸获得的磷酸盐，由硫酸获得的硫酸盐，由甲酸获得的甲酸盐，由乙酸获得的乙酸盐，由乌头酸获得的阿康酸盐，由抗坏血酸获得的抗坏血酸盐，由苯磺酸获得的苯磺酸盐，由苯甲酸获得的苯甲酸盐，由肉桂酸获得的肉桂酸盐，由柠檬酸获得的柠檬酸盐，由双羟萘酸获得的双羟萘酸盐，由庚酸获得的庚酸盐，由富马酸获得的富马酸盐，由谷氨酸获得的谷氨酸盐，由羟乙酸获得羟乙酸盐，由乳酸获得的乳酸盐，由马来酸获得的马来酸盐，由丙二酸获得的丙二酸盐，由扁桃酸获得扁桃酸盐，由甲磺酸获得的甲磺酸盐，由萘-2-磺酸获得的萘-2-磺酸盐，由邻苯二甲酸获得的邻苯二甲酸盐，由水杨酸获得的水杨酸盐，由山梨酸获得的山梨酸盐，由硬脂酸获得的硬脂酸盐，由丁二酸获得的丁二酸盐，由酒石酸获得的酒石酸盐，由对甲苯磺酸获得的对甲苯磺酸盐等等。这些盐可以通过本领域中众所周知和描述的工序来形成。
其它酸，如可认为不是药学可接受的草酸，可以用于制备在制取本发明的化合物中用作中间体的盐，以及它的药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物的金属盐包括碱金属盐，如含有羧基的本发明化合物的钠盐。
在本发明的上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被认为是药学可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐，环烷基-鎓盐，以及环烷基烷基-鎓盐。
本发明的化合物可以在药学可接受的溶剂如水、乙醇等中的可溶解或不可溶解的形式提供。可溶解的形式还可以包括水合形式如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。一般，对于本发明来说，可溶解的形式被认为等同于不可溶解的形式。立体异构体本发明的化合物可以(+)和(-)的形式以及外消旋的形式存在。这些异构体和单个异构体的外消旋体本身是在本发明的范围内。
通过已知方法和技术能够使外消旋形式解析为旋光对映体。分离非对映体盐的一种方法是通过使用旋光酸，以及通过用碱处理释放旋光胺化合物。将外消旋体分解成旋光对映体的另一方法是以旋光基质色谱法为基础。本发明的外消旋化合物因此能够被分解成它们的旋光对映体，例如通过d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶。
还可以通过使本发明的化合物与旋光活性羧酸，如由(+)或(-)苯基丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)莰烷酸衍生的酸反应形成非对映酰胺，或通过使本发明的化合物与旋光氯甲酸盐或类似物反应形成非对映氨基甲酸盐来解析本发明的化合物。
解析光学异构体的其它方法在本领域中是已知的。这些方法包括由Jaques J，Collet A和Wilen S在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的那些。
旋光化合物还能够从旋光起始原料制备。
而且，一些本发明化合物可以两种形式，顺和反式(Z-和E-式)存在，取决于在-C＝C-双键周围的取代基的排列。本发明的化合物因此可以是顺或反式(Z-和E-式)，或者它可以是它们的混合物。制备方法本发明的苯并咪唑衍生物可以通过普通化学合成方法，例如在操作实施例中描述的那些来制备。在本申请中描述的方法的起始原料是已知的，或者可以通过普通方法从商购化学品方便地制备。
还有，本发明的一种化合物能够使用普通方法转变成本发明的另一化合物。
这里描述的反应的终产物可以通过普通工艺，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱法等进行分离。药物组合物在另一方面，本发明提供了包括治疗有效量的本发明的苯并咪唑衍生物的新型药物组合物。
虽然用于治疗的本发明化合物可以原化合物的形式给药，但优选的是，在具有一种或多种助剂、赋型剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常用药物助剂的药物组合物中引入活性成分，任选以生理可接受的盐的形式。
在优选实施方案中，本发明提供了包括本发明的化合物，或者它的药学可接受的盐或衍生物，以及一种或多种药学可接受的载体和任选的其它治疗和/或预防性成分的药物组合物。就与制剂的其它成分的相容性而言，载体必须是“可接受的”，并对它的受者没有损害。
本发明的药物组合物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、经眼、阴道或非肠道(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输液)给药的那些，或者以适合于通过吸入或吹入(包括粉末和液体气溶胶给药)，或者通过缓释系统给药的形式的那些。缓释系统的适合实例包括含本发明化合物的固体疏水聚合物的半渗透基质，该基质可以是以成型制品，例如膜或微胶囊的形式存在。
本发明的化合物以及普通助剂、载体或稀释剂因此可以被制成药物组合物和它的单位剂量的形式。这些形式包括固体，和尤其片剂，填充胶囊，粉末和颗粒形式，以及液体，尤其水性或非水性溶液，悬浮液，乳液，酏剂和填充有这些物质的胶囊，所有这些都用于口服，用于直肠给药的栓剂，以及用于非肠道使用的无菌可注射溶液。这些药物组合物和它的单位剂量形式可以包括通常比例的常用成分，有或没有其它活性化合物或成分，以及这些单位剂量形式可以含有与所使用的预期日剂量范围相称的任何适合的有效量的活性成分。
本发明的化合物能够以各种各样的口服和非肠道剂量形式给药。本领域的那些技术人员将会明白，以下的剂量形式可以包括作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药学可接受的盐。
对于由本发明的化合物制备药物组合物，药学可接受的载体能够是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体能够是一种或多种物质，它还可以用作稀释剂、调味剂、加溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂或封包材料。
在粉剂中，载体可以是与细分散活性成分混合的细分散固体。
在片剂中，活性成分与适合比例的具有必要粘结能力的载体混合，再压缩成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选含有5或10到大约70％的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与作为载体的封包材料的配制剂，提供其中活性成分(有或没有载体)被载体(因此与它相关)包围的胶囊。同样，包括了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂能够用作适合于口服给药的固体形式。
对于制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂，再将活性组分均匀分散于其中，如通过搅拌。熔融的均匀混合物然后倾倒入适宜尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
适合于阴道给药的组合物可以作为阴道栓、塞子、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂存在，除了活性成分以外，还含有诸如在本领域中已知适合的这类载体。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如非肠道注射液体制剂能够配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
根据本发明的化合物如此可以被配制用于非肠道给药(例如通过注射，如快速浓注或连续输液)，以及可以安瓿、预填充注射器、小容积输液的单位剂量形式存在或存在于具有添加保存剂的多剂量容器中。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液这类的形式，以及可以含有配制剂如悬浮、稳定和/或分散剂。另外，活性成分可以通过无菌固体的无菌分离法或通过用溶液冷冻干燥获得的粉末形式存在，以便在使用前用适合的载体，例如无菌、无致热源的水配制。
通过把活性组分溶解于水中以及根据需要添加适宜的着色剂、调味剂、稳定和增稠剂，能够制备适合于口服的水溶液。
通过用粘性材料，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的悬浮剂将细分散活性组分分散在水中，能够制备适合于口服的水性悬浮液。
还包括的是固体形式的制剂，它在使用前不久即被转化为适合于口服的液体形式的制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分以外，这些制剂可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、加溶剂等。
对于表皮的局部给药，本发明的化合物可以被配制成软膏、乳剂或洗剂，或配制成眼用贴膏(transdermal patch)。软膏和乳剂例如可以用水性或油性基质配制，在添加适合的增稠和/或凝胶化剂的情况下。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。
适合于口腔局部给药的组合物包括在香味基质，通常蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中包含活性剂的糖锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中包含活性成分的锭剂；和在适合的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
溶液或悬浮液可通过通常方式，例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。组合物可以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过病人给予适当、预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这例如可以通过计量雾化喷雾泵来实现。
还可以通过气溶胶制剂实现呼吸道给药，其中活性成分在具有适合的推进剂，如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它适合的气体的加压包装物中提供。气溶胶还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
另外，活性成分可以干燥粉末的形式提供，例如化合物在适合的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜的是，粉末载体在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以如在例如明胶的胶囊或药筒中的单位剂量形式，或者在其中粉末可以通过吸入器给药的鼓泡式容器中存在。
在用于呼吸道给药的组合物中(包括鼻内组合物)，该化合物一般具有例如大约5微米或5微米以下的小颗粒尺寸。这种粒度可以通过本领域中已知的方式，例如通过微粉化来获得。
当需要时，可以使用适宜于获得活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选是以单位剂量形式存在。在这种形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式能够是包装制剂，该包装含有分立量的制剂，如包装片剂，胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。还有，单位剂量形式能够是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂本身，或者它能够是适当数目的任何这些的包装形式。
用于口服的片剂或胶囊以及用于静脉内给药和连续输液的液体是优选的组合物。
关于配制和给药技术的进一步细节可以在最新的出版物Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中发现。
治疗有效剂量是指改善症状或状况的活性成分的量。治疗效力和毒性，例如ED50和LD50可以用细胞培养物或实验动物按照标准的药理学程序来测定。在治疗作用和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，且可以用LD50/ED50比来表示。表现大治疗指数的药物组合物是优选的。
给药剂量当然必须要仔细调节到适应所要治疗的个体的年龄、体重和健康状况，以及给药途径，剂量形式和方案，以及所希望的结果，确切的剂量当然应该由医师来决定。
实际的剂量取决于所要治疗的疾病的性质和严重性和给药途径，可由医生自行决定，以及可以通过对本发明的具体情况的剂量滴定来改变，以产生所希望的治疗效果。然而，目前的设想是，含有大约0.1到大约500mg，优选大约1到大约100mg，最优选大约1到大约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物适合于治疗。
活性成分可以按照一个或几个剂量/天来给药。在某些情形下，能够用低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量获得令人满意的结果。剂量范围的上限目前认为是大约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是从大约0.1μg/kg到大约10mg/kg/天i.v.和从大约1μg/kg到大约100mg/kg/天p.o.。
因为给药的优选方式是静脉内和输液，所以剂量范围是从0.01μg/kg/h到大约10mg/kg/h。生物活性本发明的目的是提供能够调节GABAA受体复合物的化合物，该目的通过提供式I的新型苯并咪唑衍生物来达到。
本发明的苯并咪唑衍生物尤其可用作麻醉剂和/或前驱麻醉剂，用于诱导和保持麻醉，作为镇静，作为肌肉松驰剂，以及用于对抗小儿高热惊厥，癫痫持续状态，用于依赖呼吸机的病人。
本发明的苯并咪唑衍生物显示了短期的作用，它们在治疗相关剂量下是水溶性的，以及特别适合于静脉内给药。
本发明的化合物还可由兽医使用。
如在操作实施例中所证明的那样，本发明的苯并咪唑衍生物显示了对苯二氮受体的高到中度亲合力，根据体外及体内3H-氟硝西泮的置换来测定。最优选的化合物是完全激动剂，即，如在本申请中所描述的癫痫发作试验中，它们发挥了高的最大作用。
优选化合物是GABAA受体复合物的完全激动剂，例如如通过在实施例14中描述的ptz-试验中的抗惊厥活性测量的那些，并产生了耐受ptz剂量的2-5倍增加。最优选的化合物是增加耐受剂量最多的那些。
本发明的苯并咪唑衍生物显示了在30分钟以下的半衰期，它便于短暂作用。优选的半衰期是在大约30秒钟到大约20分钟内。最优选的半衰期是在大约2到大约5分钟内。
优选的化合物诱导了麻醉的快速开始，即，在低于1-2分钟之内。最优选的是麻醉在低于1分钟内开始。
从快速浓注(i.v.)之后或在输液的稀释之后的麻醉中觉醒应该发生在短时间内，即，从大约5到大约30分钟，优选从大约5到大约10分钟的时间内，在该时间之后病人应该很快恢复正常，即，在低于40分钟之内，优选在低于20分钟之内(从觉醒开始测量)。
本发明的化合物能够与镇痛化合物如雷米芬太尼(Remifentanile)，芬太尼(Fentanyl)或其它阿片样物质(opiods)一起使用。治疗方法在另一方面，本发明提供了用于治疗、预防或减轻活动物体(包括人)的疾病或障碍或不良健康状况的方法，所述疾病、障碍或不良健康状况对GABA受体复合物的调节有应答，以及该方法包括给予有需要的这种活动物体(包括人)以有效量的本发明的苯并咪唑衍生物。
在更优选的实施方案中，本发明提供了用于诱导或保持麻醉或前驱麻醉，肌肉松驰或镇静，或者用于治疗、预防或减轻少发性痛性痉挛(fewer cramps)或癫痫持续状态的方法。
目前设想的是，适合的输液速度是在大约0.01到大约100mg/kg/小时，更优选大约0.1到大约15mg/kg/小时的范围内，取决于给药的确切方式，给药的形式，给药针对的指征，有关的受治疗者和有关的受治疗者的体重，以及进一步取决于主管医生或兽医的偏爱和经验。
实施例参照以下实施例来进一步说明本发明，这些实施例决不限制所要求的本发明的范围。
实施例1 在以下，表1的苯并咪唑全部根据以上对于化合物1a所举例的方案来制备。
表1 a三步的总收率1-(3-(4-(乙氧基-羰基)-1-哌嗪基甲基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1a)2a(0.57g；1.25mmol)，原甲酸三乙酯(0.42ml；2.5mmol)和催化量的对甲苯磺酸在四氢呋喃(10ml)中的混合物加热到回流状态并维持30分钟。冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，再用氢氧化钠水溶液(1M)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，以及在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化残留物。通过将含醚盐酸加入到洗脱物中，使产物作为盐酸盐沉淀出来。收率0.4g(64％)。Mp.171-173℃。
与化合物1a类似地制备以下化合物1-(3-(4-(乙氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1b)，从2b起始。使用乙酸乙酯和丙酮(4∶1 v/v)作为洗脱剂。Mp.161-163℃。
1-(3-(4-(甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1c)，从2c起始。Mp.132-134℃。
1-(3-(4-羧甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1d)，从2d起始。Mp.105-110℃。使用乙腈、乙酸和水的混合物(8∶1∶1 v/v/v)作为柱色谱纯化法的洗脱剂。不加入盐酸。
1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1e)，从2e起始。Mp.136-137℃，作为马来酸盐分离。使用乙酸乙酯和丙酮的混合物(4∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1f)，从2f起始。Mp.157-164℃。使用乙酸乙酯和丙酮(4∶1 v/v)的混合物作为洗脱剂。
1-(3-(1-甲基-4-哌啶基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1g)，从2g起始。Mp.123-125℃。使用乙酸乙酯和丙酮(4∶1 v/v)的混合物作为洗脱剂。
1-(3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1h)，从2h起始。Mp.139-140℃。使用丙酮作为柱色谱纯化法的洗脱剂。
1-(3-(4-叔丁氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1i)，从2i起始。Mp.218-224℃。
1-(3-(4-异丙氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1j)，从2j起始。Mp.155-159℃。
2-(3-[3-(5-乙氧基羰基-1-苯并咪唑基)-苯基]-4，5-二羟基异噁唑-5-基)-乙酸(N，N-二乙基氨基甲酰基)-甲酯(1k)，从2k起始。Mp.157-159℃。
1-(3-(1-咪唑基甲基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1l)，从2l起始。Mp.241-244℃。使用二氯甲烷和甲醇(9∶1 v/v)的混合物作为洗脱剂。
2-[4-(3-(5-甲氧基羰基苯并咪唑-1-基)-苯基)-1-哌嗪基]-乙酸(1m)，从2m开始。Mp.210-220℃。产物使用乙腈、水和乙酸的混合物(8∶1∶1 v/v/v)作为洗脱剂进行色谱分析两次。
1-(3-(1-咪唑基甲基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-(甲硫基)-乙酯(1n)，从2n起始。Mp.71-75℃。使用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物(90∶10∶1 v/v/v)作为洗脱剂。作为游离碱分离。
1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-(甲硫基)-乙酯(1o)，从2o起始。Mp.121-122℃。
1-(3-(1-羧甲基-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-(N，N-二甲氨基)-乙酯(1p)，从2p起始。Mp.47℃(伴随分解)。使用乙腈、乙酸、吡啶和水(7∶1∶1∶1 v/v/v/v)的混合物作为洗脱剂。
1-(3-(1-异丙氧基羰基甲基-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1q)，从2q起始。Mp.155-159℃。
1-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1r)，从2r起始。Mp.172-177℃。
1-(3-(4-氰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1s)，从2s起始。Mp.160-162℃。产物作为游离碱分离。
1-(3-(4-氰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1t)，从2t起始。Mp.91-93℃。产物作为游离碱分离。
1-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1u)，从2u起始。Mp.153-163℃。
1-(3-(4-苄氧基乙基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1v)，从2v起始。Mp.139-141℃。
1-(3-(4-(1-甲基-5-四唑基)甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1w)，从2w起始。Mp.196-198℃。
1-(3-(4-乙基-1-高哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1x)，从2x起始来制备。Mp.未确定。二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1 v/v)用作洗脱剂。
1-(3-(4-乙基-1-高哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲酯(1y)，从2y起始。Mp.未确定。使用二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-乙基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1z)，从2z起始。Mp.166-168℃。
1-(3-(4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1aa)，从2aa起始。Mp.90-94℃。
1-(3-(4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲酯(1bb)，从2bb起始。Mp.168-181℃。
1-(3-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯(1cc)，从2cc起始。Mp.182-192℃。使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(1∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-乙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1dd)，从2dd起始。Mp.202-208℃。使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(1∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1ee)，从2ee起始。Mp.179-180℃。
1-(3-(4-(2-噁唑烷酮-5-基)甲基)1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1ff)，从2ff起始。作为油被分离。
1-(3-(4-(5-甲氧基噁二唑-3-基)甲基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1gg)，从2gg起始。作为油被分离。
1-(3-(1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1hh)，从2hh起始。Mp.179-202℃。在通过用在二氯甲烷中的三氟乙酸处理使环封闭之后，除去Boc-基。
1-(3-(1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1ii)，从2ii起始。Mp.191-205℃。在通过用在二氯甲烷中的三氟乙酸处理使环封闭之后，除去Boc-基。
1-(3-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1jj)，通过用4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑烷基化从1ii制备。Mp.219-223℃。
1-(3-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1kk)，从2kk起始。Mp.215-231℃。在通过用在二氯甲烷中的三氟乙酸处理使环封闭之后，除去Boc-基。
1-(3-(4-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1ll)，从2ll起始。Mp.225-254℃。
1-(3-(4-(2-氯-5-噻吩基)甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1mm)，通过用2-氯甲基-5-氯噻吩烷基化从1ii制备。Mp.185-186℃。
1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯(1nn)，从2nn起始。Mp.使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(1∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-甲氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯(1oo)，从2oo起始。Mp.使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯(1pp)，从2pp起始。Mp.使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-二乙基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1qq)，从(2qq)起始。Mp.202-204℃。使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-甲氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1rr)，从2rr起始。Mp.161-164℃。使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯(1ss)，从(2ss)起始。Mp.211-212℃。使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯(1tt)，从(2tt)起始。Mp.268-270℃。使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-二乙基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯(1uu)，从(2uu)起始。Mp.149-154℃。使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂。
1-(3-(4-羧甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯(1vv)，从2vv起始。使用DMF作为溶剂以及使用乙腈、水和乙酸的混合物(8∶1∶1 v/v/v)作为洗脱剂。
实施例2 表2的二胺全部根据对于下述2a所举例的以上方案，通过相应的硝基苯胺(3)的氢化来定量制备。
表2 3-氨基-4-(3-((1-乙氧基羰基-4-哌嗪基)-甲基)-苯基氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2a)。把3a(0.75g；1.54mmol)悬浮在四氢呋喃中。加入钯催化剂(50mg；5％，在活性碳上)，以及混合物在环境压力下被氢化，直到氢摄取已经停止为止。混合物用塞力特硅藻土(celite)过滤，再将滤液定量蒸发到干燥以剩下2a。
与化合物2a类似地制备以下化合物3-氨基-4-(3-(1-(乙氧基-羰基-甲基)-4-哌嗪基甲基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2b)，从3b起始。
3-氨基-4-(3-(4-甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2c)，从3c起始。
3-氨基-4-(3-(1-甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2e)，从3e起始。
3-氨基-4-(3-(1-乙酰基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2f)，从3f起始。
3-氨基-4-(3-(1-甲基-4-哌啶基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2g)，从3g起始。
3-氨基-4-(3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2h)，从3h起始。
3-氨基-4-(3-(1-叔丁氧羰基甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2i)，从3i起始。
3-氨基-4-(3-(1-异丙氧基羰基甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2j)，从3j起始。
2-[3-(3-((2-氨基-4-乙氧基羰基苯基)-氨基)-苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]-乙酸(N，N-二乙基氨基甲酰基)-甲酯(2k)，从3k起始。
3-氨基-4-(3-((1-咪唑基)-甲基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(2l)，从3l起始。
3-氨基-4-(3-(1-咪唑基甲基)-苯氨基)-苯甲酸2-(甲硫基)-乙酯(2n)，从3n起始，使用阮内镍作为催化剂。
3-氨基-4-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-(甲硫基)-乙酯(2o)，从3o起始。
3-氨基-4-(3-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2r)，从3r起始。PtO2用作催化剂。
3-氨基-4-(3-(1-氰基甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(2s)，从3s起始。
3-氨基-4-(3-(1-氰基甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2t)，从3t起始。PtO2用作催化剂。
3-氨基-4-(3-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(2u)，从3u起始。PtO2用作催化剂。
3-氨基-4-(3-(1-(2-苄氧基乙基)-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2v)，从3v起始。PtO2用作催化剂。
3-氨基-4-(3-(1-((1-甲基-5-四唑基)-甲基)-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2w)，从3w起始。PtO2用作催化剂。
3-氨基-4-(3-(1-乙基-4-高哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2x)，从3x起始。
3-氨基-4-(3-(1-乙基-4-高哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(2y)，从3y起始。
3-氨基-4-(3-(1-乙基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2z)，从3z起始。
3-氨基-4-(3-((1-(乙氧基-羰基-甲基)-2，6-二甲基)-4-哌嗪基甲基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2aa)，从3aa起始。
3-氨基-4-(3-((1-(乙氧基-羰基-甲基)-2，6-二甲基)-4-哌嗪基甲基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(2bb)，从3bb起始。
3-氨基-4-(3-(1-(2-羟乙基)-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(2cc)，从3cc起始。
3-氨基-4-(3-((1-乙基-2，6-二甲基)-4-哌嗪基甲基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2dd)，从(3dd)起始。
3-氨基-4-(3-(1-(2-噁唑啉酮-5-基)甲基-4-哌嗪基-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2ff)，从(3ff)起始。
3-氨基-4-(3-(1-(5-甲基噁二唑-3-基)甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2gg)，从3gg起始。使用PtO2作为催化剂。
3-氨基-4-(3-(1-boc-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(2hh)，从3hh起始。
3-氨基-4-(3-(1-boc-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2ii)，从3ii起始。
3-氨基-4-(3-(1-boc-2，6-二甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2kk)，从3kk起始。
3-氨基-4-(3-(1-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2ll)，从3ll起始。
3-氨基-4-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(2nn)，从3nn起始。
3-氨基-4-(3-(4-甲氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(2oo)，从3oo起始。
3-氨基-4-(3-(4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(2pp)，从3pp起始。
3-氨基-4-(3-(4-(N，N-二乙基-氨基甲酰基)甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2qq)，从3qq起始。
3-氨基-4-(3-(4-甲氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2rr)，从3rr起始。
3-氨基-4-(3-(4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2ss)，从3ss起始。
3-氨基-4-(3-(4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(2tt)，从3tt起始。
3-氨基-4-(3-(4-(N，N-二乙基-氨基甲酰基)-甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(2uu)，从3uu起始。
实施例2a 3-氨基-4-(3-(1-羧甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2d)。向3-硝基-4-(3-(4-(苄氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3d)(3.5g；6.4mmol)在四氢呋喃(50ml)和DMF(5ml)中的混合物中的溶液加入钯催化剂(0.9g，5％Pd，在活性炭上)和甲酸铵(0.8g；12.6mmol)，再将混合物加热到回流下，并持续2小时。冷却的混合物用塞力特硅藻土过滤，以及在减压下定量除去溶剂以剩下2d。
与化合物2d类似地制备以下化合物3-氨基-4-(3-(1-羧甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(2m)，从3m起始。
3-氨基-4-(3-(1-羧甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-(二甲氨基)-乙酯(2p)，从3p起始。
3-氨基-4-(3-(1-羧甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(2vv)，从3vv起始。
实施例2b 3-氨基-4-(3-(1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(2ee)，从3ee起始。将3ee(0.97g；1.9mmol)、硫化钠九水合物(1.37g；5.71mmol)和氯化铵(0.3g；5.61mmol)在THF(5ml)和2-甲氧基乙醇(5ml)的混合物中的混合物加热到80℃，保持2小时。将冷却的混合物倒入冰水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤以及蒸发到干燥。用硅胶柱及使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂来纯化残余物。收率0.21g。
实施例3 根据以上对于下述化合物3a所举例的方案，通过4-氯-3-硝基苯甲酸酯5与取代的苯胺(4)反应来制备表3的硝基苯胺。表3 3-硝基-4-(3-(1-乙氧基羰基-4-哌嗪基甲基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯3a。将5a(0.94g；3.62mmol)，4a(1.0g；3.83mmol)和三乙胺(0.53ml；3.80mmol)在NMP(10ml)中的混合物加热到110℃，维持一整夜。冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间被分开。分离各相，以及水相用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥和在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶1 v/v)作为洗脱剂来纯化残余物。收率0.75g(43％)。
与化合物3a类似地制备以下化合物3-硝基-4-(3-(1-(乙氧基-羰基-甲基)-4-哌嗪基甲基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3b)，从4b和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3c)，从4c和5a起始。
3-硝基-4-(3-(1-苄氧基-羰基-甲基)-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3d)，从4d和5a起始。
3-硝基-4-(3-(1-甲基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3e)，从4e和5a起始制备。
3-硝基-4-(3-(1-乙酰基-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3f)，从4f和5a起始。
3-硝基-4-(3-(1-甲基-4-哌啶基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3g)，从4g和5a起始。
3-硝基-4-(3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3h)，从4h和5a起始。
3-硝基-4-(3-(1-(叔丁氧基-羰基-甲基)-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3i)，从4i和5a起始。
3-硝基-4-(3-(1-(异丙氧基-羰基-甲基)-4-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3j)，从4j和5a起始。
2-(3-(3-[N-(4-乙氧基羰基-3-硝基苯基)-氨基]-苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基)-乙酸(N，N-二乙基氨基甲酰基)-甲酯(3k)，从4k和5b起始。
3-硝基-4-(3-(1-咪唑基甲基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(3l)，从4l和5c起始。
3-硝基-4-(3-(1-咪唑基甲基)-苯氨基)-苯甲酸2-(甲硫基)-乙酯(3n)，从4l和5d起始。
3-硝基-4-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-(甲硫基)-乙酯(3o)，从4l和5d起始。
3-硝基-4-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3r)，从4s和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-(氰基甲基)-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(3s)，从4t和5c起始。
3-硝基-4-(3-(4-(氰基甲基)-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3t)，从4t和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(3u)，从4s和5c起始。
3-硝基-4-(3-(4-((1-卜甲基-5-四唑基)甲基)-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3w)，从4u和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-乙基-1-高哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3x)，从4v和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-乙基-1-高哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(3y)，从4v和5c起始。
3-硝基-4-(3-(4-乙基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3z)，从4v和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3aa)，从4y和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(3bb)，从4y和5c起始。
3-硝基-4-(3-(4-乙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(3dd)，从4aa和5a起始。
3-硝基-4-(3-(1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3ee)，从4bb和5a起始。
3-硝基-4-(3-(2-氧代-噁唑烷-5-基)甲基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3ff)，从4cc和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-((5-甲基-3-噁二唑基)甲基)-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3gg)，从4dd和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-boc-哌嗪-1-基)-苯氨基)-苯甲酸甲酯(3hh)，从4ee和5c起始。
3-硝基-4-(3-(4-boc-哌嗪-1-基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3ii)，从4ee和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-boc-3，5-二甲基哌嗪基-1-基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3kk)，从4ff和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3ll)，从4gg和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(3nn)，从4e和5f起始。
3-硝基-4-(3-(4-甲氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(3oo)，从3-硝基-4-氯苯甲酸甲酯和5f起始。
3-硝基-4-(3-(4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(3pp)，从4b和5f起始。
3-硝基-4-(3-(4-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3qq)，从4ii和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-甲氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3rr)，从3-硝基-4-氯苯甲酸甲酯和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-(氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基)-苯氨基)-苯甲酸2-甲氧基乙酯(3ss)，从4jj和5a起始。
3-硝基-4-(3-(4-(氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(3tt)，从4jj和5f起始。
3-硝基-4-(3-(4-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基)-苯氨基)-苯甲酸2-羟乙酯(3uu)，从4ii和5f起始。
实施例4 如用以下化合物4a所举例的那样，表4的取代苯胺通过相应的硝基化合物(6)的氢化来制备。
表4 1-乙氧基羰基-4-(3-氨基苄基)-哌嗪4a。向6a(2.2g；7.5mmol)在无水乙醇(50ml)中的溶液添加钯催化剂(100mg，5％Pd，在活性炭上)，以及混合物在环境压力下被氢化，直到氢摄取停止为止。用塞力特硅藻土过滤，再蒸发溶剂，定量剩下了4a。
与化合物4a类似地制备以下化合物2-(4-(3-氨基苯基)-1-哌嗪基)-乙酸乙酯(4b)，从6b起始。
1-(3-氨基苯基)-4-咪唑羧酸甲酯(4c)，从6c起始。
2-(4-(3-氨基苯基)-1-哌嗪基)-乙酸苄基酯(4d)，从6d起始。PtO2用作催化剂。
3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯胺(4e)，从6e起始。
3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯胺(4f)，从6f起始。
3-(1-甲基-4-哌啶基)-苯胺(4g)，从6g起始。
3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-苯胺(4h)，从6h起始。
2-(4-(3-氨基苯基)-1-哌嗪基)-乙酸叔丁基酯(4i)，从6i起始。
2-(4-(3-氨基苯基)-1-哌嗪基)-乙酸异丙基酯(4j)，从6j起始。
2-(3-(3-氨基苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基)-乙酸(N，N-二乙基氨基甲酰基)-甲酯(4k)，从6k起始。
1-[(3-氨基苯基)-甲基]-咪唑(4l)，从6l起始。
2-(4-[(3-氨基苯基)-甲基]-1-哌嗪基)-乙酸乙酯(4m)，从6m起始。
2-(4-(3-氨基苯基)-1-哌啶基)-乙酸乙酯(4n)，从6n起始。
2-(4-(3-氨基苯基)-甲基)-1-哌啶基)-乙酸乙酯(4o)，从6o起始。
2-(4-(3-氨基苯基)-1-哌嗪基)-乙酸乙酯(4p)，从6p起始。
3-氨基苯甲酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-乙酯(4q)，从6q起始。THF用作溶剂。
3-氨基苯甲酸1-甲基-2-吡咯烷基甲酯(4r)，从6r起始。THF用作溶剂。
3-(4-苄基-1-哌嗪基)-苯胺(4s)，从6s起始。PtO2用作催化剂。
2-(4-(3-氨基苯基)-1-哌嗪基)-乙腈(4t)，从6t起始。
3-(4-((1-甲基四唑-5-基)甲基)-1-哌嗪基)-苯胺(4u)，从6u起始。PtO2用作催化剂。
3-(4-乙基-1-高哌嗪基)-苯胺(4v)，从6v起始。
3-(4-乙基-1-哌嗪基)-苯胺(4x)，从6x起始。
3-(4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯胺(4y)，从6y起始。
3-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-苯胺(4z)，从6z起始。
3-(4-乙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯胺(4aa)，从6aa起始。
3-4-(2-氧代-噁唑烷-5-基)甲基)-1-哌嗪基)-苯胺(4cc)，从6cc起始。
3-(4-(5-甲基噁二唑-3-基)甲基)-1-哌嗪基)-苯胺(4dd)，从6dd起始。
3-(4-boc-1-哌嗪基)-苯胺(4ee)，从6ee起始。
3-(4-boc-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯胺(4ff)，从6ff起始。
3-(4-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-1-哌嗪基)-苯胺(4gg)，从6gg起始。
3-(4-甲氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯胺(4hh)，如在WO 98/17651中所述。
3-(4-((N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基)-1-哌嗪基)-苯胺(4ii)，从6ii起始。
3-(4-(氨基甲酰基甲基)-1-哌嗪基)-苯胺(4jj)，从(6jj)起始。
实施例4a3-(4-(1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1-哌嗪基)-苯胺(4bb)。将6bb(实施例6g)(0.85g；3.66mmol)，硫化钠九水合物(2.64g；11.0mmol)和氯化铵(0.58g；10.8mmol)在无水乙醇(25ml)中的混合物加热到回流状态，并维持4小时。将冷却的混合物倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤以及蒸发，剩下4bb。收率0.60g(81％)。
实施例5 4-氯-3-硝基苯甲酸2-甲氧基乙酯5a。将4-氯-3-硝基苯甲酸(10.0g；49.6mmol)和亚硫酰氯(50ml)的混合物在回流状态下加热一整夜。过量的亚硫酰氯通过蒸发除去，再加入2-甲氧基乙醇(50ml)。所得混合物在80℃搅拌4小时。冷却的溶液用水(500ml)稀释，以及用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥，以及在减压下浓缩。残留物用石油醚研碎，剩下了呈低熔点固体(Mp.33-35℃)的5a(8.0g；62％)。
与化合物5a类似地制备以下化合物4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(5b)；4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(5c)；4-氯-3-硝基苯甲酸2-(甲硫基)乙酯(5d)；
4-氯-3-硝基苯甲酸2-(N，N-二甲氨基)乙酯(5e)；和4-氯-3-硝基苯甲酸2-羟乙酯(5f)。
实施例6a 1-乙氧基羰基4-(3-硝基苄基)-哌嗪(6a)。在搅拌下，向3-硝基苄基溴(2.2g；10.0mmol)在NMP(5ml)中的溶液滴加哌嗪-1-羧酸乙酯。在添加结束时，温度已经达到35℃。加入三乙胺(1.39ml)使温度上升到40℃。在用二乙醚(25ml)稀释之前，搅拌混合物另外30min。过滤混合物，滤液用水洗，用硫酸镁干燥以及在减压下浓缩。浓缩物悬浮在二乙醚中，再过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，再用稀盐酸萃取。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使水相变成碱性，再用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，再蒸发到干燥状态，剩下6a(1.72g；59％)。
实施例6b
1-(3-硝基苯基)-哌嗪。将3-氟硝基苯(23ml；0.21mol)和哌嗪(55.5g；0.64mol)在无水NMP(30ml)中的悬浮液加热到70℃，并维持5天。冷却的混合物用水(250ml)稀释，再用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥以及在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法以及随后用乙酸乙酯和甲醇的混合物(4∶1 v/v)和(1∶1 v/v)洗脱来纯化残留物，剩下了呈油状晶体的所需产物(30.7g；71％)。
2-(4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基)-乙酸乙酯(6b)。在30min内，向1-(3-硝基苯基)哌嗪(12.0g；58mmol)在DMF(60ml)中的溶液按份添加氢化钠(2.55g；64mmol，在矿物油中的60％分散体)。将混合物保持在氮气氛围下。加入2-溴乙酸乙酯(7.1ml；64mmol)，使该混合物在环境温度下搅拌一小时，然后倒入水(250ml)中。用硫酸镁干燥有机相和蒸发到干燥状态，剩下了6b(11.0g；65％)。
与化合物6b类似地制备以下化合物2-(4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基)-乙酸异丙基酯(6j)，从1-(3-硝基苯基)哌嗪和2-溴乙酸并丙基酯起始。
2-(4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基)-乙酸叔丁基酯(6i)，从1-(3-硝基苯基)哌嗪和2-溴乙酸叔丁基酯起始。
1-(3-硝基苯基)-4-苄基哌嗪(6s)，从1-(3-硝基苯基)哌嗪和苄基氯起始。
2-(1-(3-硝基苯基)-4-哌嗪基)-乙腈(6t)，从1-(3-硝基苯基)哌嗪和2-溴乙腈起始。
1-(3-硝基苯基)-4-乙基高哌嗪(6v)，从1-(3-硝基苯基)高哌嗪(与1-(3-硝基苯基)哌嗪类似地制备)和碘乙烷起始。
1-(3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(6x)，从1-(3-硝基苯基)哌嗪和碘甲烷起始。
1-(3-硝基苯基)-4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基哌嗪(6y)，从1-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基哌嗪(与1-(3-硝基苯基)哌嗪类似地制备)和2-溴乙酸乙酯起始。
1-(3-硝基苯基)-4-(2-羟乙基)-哌嗪(6z)，从1-(3-硝基苯基)哌嗪和2-溴乙醇起始。
1-(3-硝基苯基)-4-乙基-3，5-二甲基哌嗪(6aa)，从1-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基哌嗪(与1-(3-硝基苯基)-哌嗪类似地制备)和碘乙烷起始。
1-(3-硝基苯基)-4-((2-氧代-噁唑烷-5-基)-甲基)-哌嗪(6cc)，从1-(3-硝基苯基)-哌嗪和5-氯甲基-2-噁唑烷酮起始。
1-(3-硝基苯基)-4-((5-甲基噁二唑-3-基)-甲基)-哌嗪(6dd)，从1-(3-硝基苯基)-哌嗪和3-氯甲基-5-甲基噁二唑起始。
1-(3-硝基苯基)-4-boc-哌嗪(6ee)，从1-(3-硝基苯基)-哌嗪和Boc-酸酐起始。
1-(3-硝基苯基)-4-boc-3，5-二甲基哌嗪(6ff)，从1-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基哌嗪(与1-(3-硝基苯基)-哌嗪类似地制备)和Boc-酸酐起始。
1-(3-硝基苯基)-4-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-哌嗪(6gg)，从1-(3-硝基苯基)-哌嗪和α-溴丁内酯起始。
1-(3-硝基苯基)-4-((N，N-二乙基氨基甲酰基)-甲基)-哌嗪(6ii)，从1-(3-硝基苯基)-哌嗪和2-氯-N，N-二乙基乙酰胺起始。
1-(3-硝基苯基)-4-(氨基甲酰基甲基)-哌嗪(6jj)，从1-(3-硝基苯基)-哌嗪和2-氯乙酰胺起始。
实施例6c 1-(3-硝基苯基)-咪唑-4-羧酸甲酯(6c)。在氮气氛下，将3-氟硝基苯(1.78ml；16.7mmol)，咪唑-4-羧酸甲酯和碳酸钾(2.3g；16.7mmol)在10ml NMP中的混合物在120℃加热一整夜。将冷却的混合物倒入水(100ml)中，滤去沉淀，用水洗，再干燥，获得了6c(2.38g；58％)。
实施例6d 2-(4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基)-乙酸苄酯(6d)。向1-(3-硝基苯基)哌嗪(实施例6a)(10.0g；48.3mmol)在无水DMF(50ml)中的溶液按小份添加氢化钠(2.12g，在矿物油中的60％分散体；53.1mmol)。搅拌混合物以及加入2-溴乙酸苄酯。添加是大量放热的。反应混合物在环境温度下搅拌一整夜。将该混合物倒入水(200ml)，再用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥以及在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化残留物，获得了6c(14.4g；84％)。
实施例6e 1-(3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(6e)。将3-氟硝基苯(20ml；0.19mol)和1-甲基哌嗪(40ml；0.36mol)的混合物加热到120℃，并保持1周。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1 v/1)作为洗脱剂来纯化冷却的混合物。获得了33g(79％)。
实施例6f
1-乙酰基-4-(3-硝基苯基)-哌嗪(6f)。1-(3-硝基苯基)哌嗪(实施例6a)(33.0g；0.16mol)和乙酸酐(130ml)的混合物在环境温度下搅拌一整夜。通过蒸发除去过量的乙酸酐，以及在搅拌下将饱和碳酸钠水溶液加入到残余物中。滤去沉淀物，用水洗以及干燥，剩下了6f(39g；98％)。
实施例6g 4-(3-硝基苯基)-吡啶。在氮气氛围下，将4-溴吡啶盐酸盐(8.03；41.3mmol)，3-硝基苯基硼酸(6.85g；41.0mmol)，碳酸钾(34.2g；0.25mol)，1，3-丙二醇(14.9ml；0.21mol)和四(三苯基膦)合钯(0.2g)在二甲氧基乙烷(80ml)和水(40ml)的混合物中的混合物在80℃搅拌一整夜。冷却混合物用乙酸乙酯稀释，再用塞力特硅藻土过滤。将滤液蒸发到干燥，以及将水加入到残余物中。强烈的搅拌使产物沉淀。过滤产物，用水洗，干燥和随后用石油醚洗涤。收率8.15g(99％)。
1-甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶鎓硫酸氢甲酯。4-(3-硝基苯基)吡啶(4.0g；20mmol)和硫酸二甲酯(10ml)的混合物加热到100℃，保持5天。冷却的混合物用二乙醚(50ml)稀释和彻底搅拌。滗析混合物，油状底层另外用二乙醚洗三次和用乙醇洗一次，剩下结晶产物(2.9g；47％)。
1-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶(6g)。在30min内，向1-甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶鎓硫酸氢甲酯(2.8g；9.03mmol)在甲醇(50ml)中的悬浮液按份添加硼氢化钠(0.68g；18.0mmol)。在添加之后，混合物在环境温度下搅拌一整夜。该混合物用水(200ml)稀释和用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的萃取物用盐水洗，用硫酸镁干燥以及蒸发到干燥。残余物用二乙醚研碎，剩下了结晶产物(1.7g；86％)。
通过用碘乙烷烷基化以类似方式制备1-乙基-4-(3-硝基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶(6bb)。
实施例6h 1-乙酰基-4-(3-硝基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶(6h)。经1小时，向4-(3-硝基苯基)吡啶(实施例6g)(4.0g；20.0mmol)和乙酸酐(20ml)在冰醋酸(30ml)中的混合物按份添加硼氢化钠(1.51g；40.0mmol)。所得混合物在环境温度下搅拌5天，然后倒入冰-水中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，用硫酸镁干燥以及在减压下浓缩。残留物通入硅胶中用乙酸乙酯洗脱，获得了6h(1.29g；26％)。
实施例6k 3-硝基苯甲醛肟(6k2)。向3-硝基苯甲醛(5.0g；33.1mmol)在无水乙醇(40ml)中的溶液添加羟基胺盐酸盐(3.45g；49.6mmol)，以及将该悬浮液加热到回流状态，持续一整夜。将冷却的混合物倒入水(100ml)中，过滤产物和干燥。收率4.5g(82％)。
2-(3-(3-硝基苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基)-乙酸。向6k2(3.1g；18.8mmol)在THF(30ml)中的溶液添加乙烯基乙酸(3.41ml；56.4mmol)。滴加次氯酸钠的水溶液(47ml；0.2M)，保持温度在25-30℃之间。在添加之后，混合物在环境温度下搅拌一整夜。通过添加含水柠檬酸将pH调节到4，以及混合物用二乙醚萃取三次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，以及在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法和使用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物作为洗脱剂来纯化浓缩物。收率4.7g(98％)。
2-(3-(3-硝基苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基)-乙酸N，N-二乙基氨基甲酰基甲基酯(6k)。6k2(4.6g；18.4mmol)，2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(2.53ml；18.4mmol)，三乙胺(5.1ml；36.6mmol)和催化量的碘化钠在无水DMF(25ml)中的混合物在环境温度下搅拌一整夜。通过在减压下蒸发除去溶剂，以及残余物在水和乙酸乙酯之间被分隔。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。
实施例6l
1-(3-硝基苄基)-咪唑(6k)。3-硝基苄基溴(10g；46.3mmol)和咪唑(6.3g；92.5mmol)在NMP(10ml)中的混合物在80℃搅拌一整夜。将冷却的混合物倒入冰-水中，再通过添加氢氧化钠水溶液(4M)使其变成碱性。过滤沉淀物，用水洗和干燥，获得了6l(6.9g；73％)。
实施例6m 1-乙酰基-4-(3-硝基苄基)-哌嗪(6m2)。向1-乙酰基哌嗪(5.0g；39.0mmol)在THF(50ml)中的溶液添加三乙胺(5.6ml；39.0mmol)和3-硝基苄基溴(8.4g；39.0mmol)。该混合物在环境温度下搅拌1小时，以及通过蒸发除去溶剂。残余物在水和乙酸乙酯之间被分隔开。有机相用硫酸钠干燥和在减压下定量蒸发，剩下了6m2。
1-(3-硝基苄基)-哌嗪(6m1)。向6m2(10.2g；39.0mmol)在二甲氧基乙烷(100ml)中的溶液添加氢氧化钠水溶液(120ml；1M)和将混合物加热到回流状态，持续一整夜。将混合物蒸发到干燥，以及残余物用乙醇和二氯甲烷的混合物(2∶1 v/v)萃取。将萃取物蒸发到干燥，剩下6m1(6.1g；71％)。
2-(4-(3-硝基苄基)-1-哌嗪基)-乙酸乙酯(6m)。向6m1(2.5g；11.3mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液添加氢化钠(13.6mmol；0.54g在矿物油中的60％分散体)和2-溴乙酸乙酯(1.25ml；11.3mmol)。放热反应在15分钟内完成。将混合物倒入冰水中，再用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，再定量蒸发到干燥，剩下了6m。
实施例6n 溴化1-(乙氧基-羰基-甲基)-4-(3-硝基苯基)-吡啶鎓(6n1)。把4-(3-硝基苯基)吡啶(2.25g；11.3mmol)和2-溴乙酸乙基酯(1.5ml；13.5mmol)在THF(10ml)中的混合物加热到回流状态，持续一整夜。过滤冷却的混合物，以及结晶产物用THF洗和干燥，剩下了6n1(3.49g；84％)。
1-(乙氧基-羰基-甲基)-4-(3-硝基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶(6n)。在1小时内，向6n1(2.90g；7.88mmol)在无水乙醇(50ml)中的悬浮液按份添加硼氢化钠(0.60g；15.9mmol)。混合物在环境温度下搅拌两天，倒入冰-水中以及用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，浓缩和通入硅胶中用乙酸乙酯洗脱，获得了6n(1.65g；72％)。
实施例6o
1-(3-硝基苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯(6o)。向3-硝基苄基氯(2.0g；11.7mmol)和三乙胺(1.65ml；11.7mmol)在NMP(3ml)中的溶液添加六氢异烟酸乙酯(1.8ml；11.7mmol)。将混合物加热到80℃，保持一整夜。将冷却的混合物倒入水中，再用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗，用硫酸钠干燥和定量蒸发到干燥，剩下6o。
实施例6p 1-乙氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-哌嗪(6p)。向3-氟-1-硝基苯(3.37ml；31.6mmol)在NMP(5ml)中的溶液添加三乙胺(4.38ml；31.6mmol)和1-哌嗪羧酸乙酯(4.63ml；31.6mmol)，再将该混合物加热到120℃，保持5天。将冷却的混合物倒入冰-水中，再加入小量的乙醇。强烈搅拌使产物沉淀。过滤产物，用石油醚洗和干燥，剩下6p(3.34g；38％)。
实施例6q
1-乙酰基-4-(2-羟乙基)-哌嗪(6q1)。向1-(2-羟乙基)哌嗪(5.5ml；42.3mmol)在甲苯(50ml)中的溶液添加乙酸酐(4.0ml；42.4mmol)。混合物在80℃加热一整夜。在减压下除去溶剂，以及残余物用二乙醚和石油醚(1∶1 v/v)的混合物洗，剩下油状6q1(5.2g；72％)。
3-硝基苯甲酸2-(1-乙酰基-4-哌嗪基)-乙基酯(6q)。向3-硝基苯甲酰氯(2.5g；13.5mmol)在THF(25ml)和DMF(5ml)的混合物中的溶液添加三乙胺(1.87ml；13.5mmol)，催化量的4-(N，N-二甲氨基)吡啶和6q1(2.32g；13.5mmol)。将该混合物加热到80℃，保持2小时，此后，在减压下除去溶剂。将残余物再溶解于二氯甲烷中和用稀盐酸(4M)萃取。通过添加氢氧化钠水溶液(4M)使水相变成碱性，再用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥，以及在减压下浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法和使用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物(90∶10∶1 v/v/v)作为洗脱剂来纯化。收率1.0g(23％)。
实施例6r 3-硝基苯甲酸(1-甲基-2-吡咯烷基)-甲基酯(6r)。向3-硝基苯甲酰氯(2.5g；13.5mmol)在THF(25ml)中的溶液添加三乙胺(1.87ml；13.5mmol)，催化量的4-(N，N-二甲氨基)吡啶和(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(1.61ml；13.5mmol)。将混合物加热到回流状态，持续1.5小时，以及在搅拌下在环境温度下放置一整夜。通过蒸发除去溶剂，以及残余物在二氯甲烷和稀盐酸(4M)之间被分隔开。通过添加氢氧化钠水溶液(4M)使水相变成碱性，再用二氯甲烷萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，再蒸发，剩下6r(2.8g；78％)。
通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯和石油醚的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂来纯化浓缩物。收率2.6g(38％)。
实施例6u1-(3-硝基苯基)-4-((1-甲基-5-四唑基)-甲基)-哌嗪(6u)。将6t(2.40g；10.0mmol)，叠氮化钠(1.43g；22.0mmol)和氯化铵(0.64g；12.0mmol)在DMF(25ml)中的溶液加热到120℃，保持一整夜。将冷却的混合物倒入冰-水中，以及过滤沉淀，用水洗和空气干燥，剩下了四唑(2.03g)。
在氮气氛围中，将该中间产物悬浮在DMF(25ml)中，再加入氢化钠(0.28g，7.0mmol)。当氢释放停止时，加入碘甲烷(0.44ml；7.1mmol)，以及混合物在环境温度下搅拌4小时。混合物用4倍体积的水稀释，再用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥并蒸发到干燥状态。残余物用二乙醚和石油醚的混合物(1∶1 v/v)研碎，剩下6u。收率0.95g。
实施例7 表5的呋喃基取代的苯并咪唑全部根据以上对于下述化合物7a所举例的方案来制备。
表5
5-(3-呋喃基)-1-(3-((4-乙氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基)-苯基)-苯并咪唑(7a)。向8a(0.13g；0.31mmol)在THF中的溶液添加原甲酸三乙酯(0.1ml；0.62mmol)和催化量的对甲苯磺酸。将混合物加热到80℃，并保持30分钟。冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，再连续用氢氧化钠水溶液和水清洗。有机相用硫酸钠干燥，再浓缩到小的体积。产物作为盐酸盐沉淀，在添加含醚盐酸时。过滤定量地剩下了产物。Mp.248-250℃。
与化合物7a类似地制备以下化合物5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-(乙氧基-羰基-甲基)-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑(7b)，从8b起始。产物通过硅胶和使用乙酸乙酯和乙醇的混合物(9∶1 v/v)来纯化，并作为游离碱被分离。Mp.113-114.5℃。
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯基)-苯并咪唑(7c)，从8c起始。Mp.221-223℃。
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-叔丁氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑(7d)，从8d起始。产物使用乙酸乙酯作为洗脱剂用硅胶进行纯化，并作为游离碱被分离。Mp.131-132℃。
2-(3-(3-(5-(3-呋喃基)-1-苯并咪唑基)-苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基)-乙酸N，N-二乙基氨基甲酰基甲酯(7e)，从8e起始。产物使用乙酸乙酯作为洗脱剂用硅胶进行纯化，并作为游离碱被分离。
5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌嗪基甲基)-苯基)-苯并咪唑(7f)，从8f起始。产物使用乙酸乙酯和乙醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂和用硅胶进行纯化，并作为游离碱被分离。
5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌啶基)-苯基)-苯并咪唑(7g)，从8g起始。产物使用乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶进行纯化，并作为游离碱被分离。Mp.114.5-115℃。
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基甲基)-苯基)-苯并咪唑(7h)，从8h起始。产物使用乙酸乙酯和乙醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂用硅胶进行纯化，并作为游离碱被分离。
5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-乙氧基羰基-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑(7i)，从8i起始。产物使用乙酸乙酯作为洗脱剂用硅胶进行纯化，并作为游离碱被分离。Mp.131-132℃。
3-(5-(3-呋喃基)-1-苯并咪唑基)-苯甲酸2-(1-乙酰基-4-哌嗪基)-乙基酯(7j)，从8j起始。Mp.167-168℃。
3-(5-(3-呋喃基)-1-苯并咪唑基)-苯甲酸1-甲基-2-吡咯烷基甲基酯(7k)，从8k起始。Mp.198-200℃。
实施例8 如对于以下化合物8a所举例的那样，表6的呋喃基取代的苯二胺全部通过相应的硝基化合物(9)的氢化来定量制备。
表6
2-氨基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(1-乙氧基羰基)-4-哌嗪基甲基)-苯基)-苯胺(8a)。向9a(0.37g；0.82mmol)在乙醇(10ml)中的悬浮液添加Pd-催化剂(5％Pd，在活性炭上)和氢化混合物，直到氢摄取停止为止。用塞力特硅藻土过滤混合物，再通过蒸发定量地除去溶剂，剩下所需产物。
与化合物8a类似地制备以下化合物2-氨基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌嗪基)-苯基)-苯胺(8b)，从9b起始。
2-氨基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(4-甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯基)-苯胺(8c)，从9c起始，使用甲醇作为溶剂。
2-氨基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(1-叔丁氧羰基-4-哌嗪基)-苯基)-苯胺(8d)，从9d起始，使用THF作为溶剂。
2-(3-(3-(2-氨基-4-(3-呋喃基)-苯基氨基)-苯基)-4，5-二氢异噁唑啉-5-基)-乙酸N，N-二乙基氨基甲酰基甲基酯(8e)，从9e起始，使用THF作为溶剂。
2-氨基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌嗪基甲基)-苯基)-苯胺(8f)，从9f起始。苯胺(8g)，从9g起始。
2-氨基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(4-乙氧基羰基-1-哌啶基甲基)-苯基)-苯胺(8h)，从9h起始。
2-氨基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(4-乙氧基羧基-1-哌嗪基)-苯基)-苯胺(8i)，从9i起始。
3-(N-(2-氨基-4-(3-呋喃基)-苯基)-氨基)-苯甲酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯(8j)，从9j起始，使用THF作为溶剂。
3-(N-(2-氨基-4-(3-呋喃基)-苯基)-氨基)-苯甲酸1-甲基-2-吡咯烷基甲基酯(8k)，从9k起始，使用THF作为溶剂。
实施例9 如对以下化合物9a所述那样，表7的呋喃基取代的硝基苯胺全部通过10(如在WO 96/33194中所述那样制备)与取代的苯胺(4(参见实施例4))反应来制备。表7
2-硝基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(1-乙氧基羰基-4-哌嗪基甲基)-苯基)-苯胺(9a)。向10(0.75g；3.61mmol)在NMP(5ml)中的溶液添加三乙胺(0.53ml；3.61mmol)和4a(1.0g；3.83mmol)。将该混合物加热到110℃，再保持2天，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗，用硫酸镁干燥以及在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶1 v/v)作为洗脱剂来纯化浓缩物。收率23％。
与化合物9a类似地制备以下化合物2-硝基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌嗪基)-苯基)-苯胺(9b)，从10和4b起始。
2-硝基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(4-甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯基)-苯胺(9c)，从10和4c起始，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。
2-硝基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(1-叔丁氧羰基-4-哌嗪基)-苯基)-苯胺(9d)，从10和4i起始。
2-(3-(3-(N-(2-硝基-4-(3-呋喃基)-苯基)-氨基)-苯基)-4，5-二氢异噁唑啉-5-基)-乙酸N，N-二乙基氨基甲酰基甲基酯(9e)，从10和4k起始，使用乙酸乙酯和石油醚(9∶1 v/v)的混合物作为洗脱剂。
2-硝基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌嗪基甲基)-苯基)-苯胺(9f)，从10和4m起始。
2-硝基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(1-乙氧基羰基-4-哌啶基)-苯基)-苯胺(9g)，从10和4n起始。使用乙酸乙酯作为洗脱剂。
2-硝基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(4-乙氧基羰基-1-哌啶基甲基)-苯基)-苯胺(9h)，从10和4o起始。
2-硝基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(4-乙氧基羰基-1-哌嗪基)-苯基)-苯胺(9i)，从10和4p起始。
3-(N-(2-硝基-4-(3-呋喃基)-苯基)-氨基)-苯甲酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯(9j)，从10和4q起始。使用乙酸乙酯作为洗脱剂。
3-(N-(2-硝基-4-(3-呋喃基)-苯基)-氨基)-苯甲酸1-甲基-2-吡咯烷基甲基酯(9k)，从10和4r起始。使用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物(90∶10∶1)作为洗脱剂。
实施例10 5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-(3-甲基-5-噁二唑基甲基)-4-哌嗪)-苯基)-苯并咪唑(11)。向钠(0.12g；5.2mmol)在无水乙醇(10ml)中的溶液添加分子筛(0.5g)，乙酰胺-肟(0.19g；2.57mmol)和7b(1.0g；2.32mmol)。将混合物加热到回流状态，并保持一整夜。冷却的悬浮液用二氯甲烷(50ml)稀释并搅拌，直到所有有机物质溶解为止。滤去分子筛，滤液用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，以及蒸发到干燥状态。残留物溶解在甲苯中，再加入催化量的对甲苯磺酸。将混合物加热到100℃，并保持一整夜，而后冷却的混合物用碳酸钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥以及蒸发到干燥状态。残留物用二乙醚研碎，获得了11(0.47g；46％)。Mp.129-130℃。
实施例11
(E)-3-(1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-基)-丙烯酸乙基酯(12)。向保持在惰性气氛中的氢化钠悬浮液(40mg，在矿物油中的60％分散体，1.0mmol)添加三乙基膦-乙酸酯(0.2ml；1.0mmol)。在环境温度下搅拌混合物，直到已经形成透明溶液为止。添加13(0.33g；0.94mmol)在无水甲苯(5ml)中的溶液。在室温下继续搅拌15min，此后温度上升到60-65℃，并保持一整夜。在减压下除去溶剂，以及残留物在乙酸乙酯和水之间被分开。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，再浓缩。通过硅胶柱色谱法使用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物(90∶10∶1 v/v/v)作为洗脱剂来纯化浓缩物。将含产物的级分蒸发到干燥，重新溶解于无水乙醇中，以及通过添加含醚盐酸使其作为盐酸盐沉淀。收率0.28g(68％)。Mp.180-190℃(伴随分解)。 5-乙酰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑(13)。向14(0.75g；2.34mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液添加氢化钠(0.1g，在矿物油中的60％分散体)。将混合物搅拌30min，再加入碘甲烷(0.15ml；2.34mmol)。在一小时之后，将混合物倒入冰-水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，以及在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法和接连使用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v，1∶1 v/v)作为洗脱剂进行纯化。收率0.34g(41％)。 5-乙酰基-1-(3-(1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑(14)。向15(8.3g；23.0mmol)在二甲氧基乙烷(140ml)中的溶液添加氢氧化钠水溶液(70ml；1M)，以及将混合物加热到回流状态，并持续一整夜。除去挥发溶剂，以及含水悬浮液用二氯甲烷萃取。该萃取物用硫酸钠干燥，浓缩，以及通入硅胶柱用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)洗脱。收率4.8g(65％)。 5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑(15)。如实施例1中所述，16(17.7g；50.3mmol)用原甲酸三乙基酯进行处理。通过硅胶柱色谱法和使用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物(90∶10∶1v/v/v)作为洗脱剂来纯化产物。收率16.0g(88％)。
与15类似地制备3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)乙基酯。该化合物用在无水乙醇中的羟基胺盐酸盐处理，获得了3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)乙基酯肟(15a)，Mp.255-260℃。
与15类似地制备3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(2-吡啶基)甲基酯。该化合物用在无水乙醇中的羟基胺盐酸盐处理，获得了3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(2-吡啶基)甲基酯肟(15b)，Mp.162-163℃。 N-(4-乙酰基-2-氨基苯基)-3-(1-乙酰基-4-哌嗪基)-苯胺(16)。如在实施例2中所述，使17(45g；93.6mmol)定量地氢化，产生了16。 N-(4-乙酰基-2-硝基苯基)-3-(1-乙酰基-4-哌嗪基)-苯胺(17)。向18(17.1g；93.6mmol)(如前面所述制备WO 96/33191)和三乙胺(13ml；93.6mmol)在无水NMP(50ml)中的溶液添加4f，再将该混合物加热到80℃，保持4小时。将冷却的混合物倒入冰-水中，再用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用硫酸钠干燥，再定量蒸发到干燥状态，剩下17。
实施例12 与实施例1类似地由20制备1-(3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基)-6-氟苯并咪唑-5-羧酸乙酯(19)。使用乙酸乙酯和乙醇的混合物(9∶1 v/v)作为洗脱剂。收率55％。Mp.未确定。 与实施例2类似地从21制备3-氨基-4-(3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基)-氨基-6-氟苯甲酸乙酯(20)。使用无水乙醇作为溶剂。定量收率。 4-(3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基)-氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(21)。将2，4-二氟-5-硝基苯甲酸乙酯(22)(1.0g；4.33mmol)，4f(0.95g；4.33mmol)和三乙胺(0.6ml；0.33mmol)在无水NMP(10ml)中的混合物加热到80℃，保持1小时。将冷却的混合物倒入水中，再用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥，在减压下浓缩，以及通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化。收率1.53g(82％)。 2，4-二氟-5-硝基苯甲酸乙酯(22)。在-5℃，经1小时向2，4-二氟苯甲酸乙酯(3.4g；18.3mmol)在浓硫酸(6ml)中的冷(-5-0℃)溶液按小份添加硝酸钾(1.94g；19.2mmol)。在添加之后，使温度经4.5小时上升到20℃。在强烈搅拌下，将混合物倒入冰-水中。滤出产物，用水洗，再风干。收率3.2g(75％)。
实施例13体外和体内结合活性GABA识别部位和苯二氮调节单元能够选择性地分别用3H-蝇蕈醇和3H-氟硝西泮标记。
13A3H-氟硝西泮(3H-FNM)结合的体外抑制组织制备制备在0-4℃下进行，除非另有规定。使用Ultra-Turrax匀化器，将雄性Wistar大鼠(150-200g)的大脑皮层在20ml Tris-HCl(30mM，pH7.4)中匀化5-10秒钟。悬浮液在27,000×g下离心15min，以及颗粒状物用缓冲液洗三次(在27,000×g下离心10min)。洗过的颗粒状物在20ml缓冲液中匀化，以及在水浴(37℃)中温育30min，以除去内源性GABA，然后在27,000×g下离心10min。颗粒状物然后在缓冲液中匀化，再于27,000×g下离心10min。将最终颗粒状物再悬浮于30ml缓冲液中，然后冰冻该制剂，在-20℃下贮存。
试验融解膜制剂，在2℃和27,000×g下离心10min。颗粒状物使用Ultra-Turrax匀化器用20ml 50mM Tris-柠檬酸盐(pH7.1)洗两次，以及在27,000×g下离心10min。最终颗粒状物重新悬浮在50mM Tris-柠檬酸盐(pH7.1)中(500ml缓冲液/g的原始组织)，然后用于结合试验。将0.5ml组织的等份试样加入到25μl的试验溶液和25μl的3H-FNM(1nM，终浓度)，混合以及在2℃温育40min。使用氯硝西泮(1μM，终浓度)测定非特异结合。在温育之后，在样品中加入5ml的冰冷缓冲液，再直接倾倒于在抽吸下的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器中，并立即用5ml冰冷缓冲液清洗。通过普通液体闪烁计数法测定在过滤器上的放射性量。特异结合是总结合减去非特异结合。
结果在计算IC50之前，必须获得25-75％的特异结合抑制率。
测试值作为IC50给出(抑制50％的3H-FNM特异结合的测试物质的浓度(μM))。 其中Co是对照试验中的特异结合，和Cx是在检测试验中的特异结合。
(计算假定标准浓度作用动力学)这些实验的结果表示在以下表8中。
13B3H-FNM结合的体内抑制介绍体外结合研究已经证明，苯二氮[3H]FNM选择性结合GABAA受体-离子通道复合物，并且对该复合物具有高亲合力。[3H]FNM也能够用于小鼠的体内受体标记研究。[3H]FNM结合的蓄积将发生在整个大脑，因为GABAA受体广泛分布。通过同时或之前给予药理活性苯二氮或一些苯二氮样化合物，能够部分或完全防止[3H]FNM的特异结合。
方法所使用的全部测试物质是在10％ TWEEN 80中制备的溶液。三只雌性NMRI小鼠(25g)的各组经尾静脉静注在0.2ml生理盐水中的5.0μCi的[3H]FNM。在用[3H]FNM注射之后15分钟，静脉给予试验物质。在注射[3H]FNM之后20分钟，通过断头杀死小鼠。快速切除前脑，以及使用Ultra-Turrax匀化器在12ml的冰冷50mM Tris-柠檬酸盐，pH7.1中匀化。立即用GF/C玻璃纤维过滤器过滤1ml的三等份试样，再用2×5ml的冰冷缓冲液清洗。通过普通闪烁计数法测定在过滤器上和在200μl组织匀浆中的放射性量。未处理小鼠组用作对照。为测定非特异结合，在[3H]FNM注射之前10分钟，各小鼠组腹膜内注射氯硝西泮(25mg/kg)。特异结合是对照小鼠中的结合量减去氯硝西泮处理小鼠中的结合量。
结果ED50值由剂量反应曲线测定。如果仅给予试验物质的一个剂量，ED50值计算如下，条件是特异结合的抑制率是在25-75％的范围内。
其中Co是对照小鼠中的特异结合，和Cx是用试验物质处理的小鼠中的特异结合。
这些实验的结果表示在以下表8中。
表8
实施例14PTZ阵挛性惊厥本试验的目的是显示由戊四唑(PTZ)诱发的阵挛性惊厥的拮抗作用。静脉输注之后，PTZ在小鼠中诱发了阵挛性惊厥。PTZ诱发的惊厥的拮抗作用是苯二氮识别部位的配体的拮抗特性。
操作程序雌性NMRI小鼠(Bomholdtgaard，Ry)，20g，每组6只小鼠静脉施用载体或试验物质。在5分钟之后，以0.7ml/分钟的速度经插入尾静脉内的插管静脉输注PTZ溶液。记录从输注开始到阵挛性惊厥出现的时间。
在各小鼠中诱发惊厥所需的PTZ剂量按照PTZ/kg体重计算。计算6只小鼠的各实验组的平均值±sd。ED100通过表示PTZ阈值增加到100mgPTZ/kg的剂量的线性回归来计算。
载体处理对照组的阈值是在37-39mg PTZ/kg范围内。作为在各批实验中的对照组，PTZ输注到6只载体处理的小鼠中。
这些实验的结果表示在以下表9中。
表9
实施例15药效评价如下所示，在上述试验中表现了有前途的迹象的所选择化合物对作用的效力和持续时间进行评价，并与现有技术进行比较。
试验物质的水溶液(50mg/ml等渗葡萄糖)以快速浓注施用给猪(25-30kg)。各物质的实际剂量包括在以下表中。观察猪的麻醉诱导时间，麻醉的持续时间和从麻醉中觉醒之后的正常化时间。
这些观察值编辑在以下表10中。该表也提供了现有技术化合物的对比数据(WO 98/17651)。
表10
a不稳定的睡眠b浅睡/镇静c仅观察到轻微的镇静从表中可以得出结论，本发明的化合物具有非常理想的迹象，就诱导时间、作用的持续时间和恢复时间而言。与表现太弱的麻醉效果或太长的恢复时间的现有技术的化合物相比，由本发明提供的这些化合物满足了有前途的麻醉的标准。
权利要求
1.用通式I表示的苯并咪唑衍生物 或它的药学可接受的盐。其中R’表示式-(alk)q-R1的基团，其中(alk)表示烷基、烯基或炔基，q是0或1，R1表示式-CO2R2的基团，其中R2表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷基，烷基-“杂环”，或-烷基-NR3R4，其中“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基是任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，以及式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CO2-“杂环”或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，在该式中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基是任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示羟基，烷氧基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷氧基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或者单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基可用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；和R3和R4各自独立表示氢，烷基或环烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；或者R1表示式 的基团，其中X表示N或CH，R12表示氢、烷基、烷氧基或羟基-烷基，和R13表示氢、羟基、烷基、烷氧基或羟基-烷基；或者R1表示单或多环杂环基，该杂环基任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，以及式-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CN或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，在该式中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示羟基，烷氧基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷氧基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；和R”表示-(烷基)o-“杂环”或-(烷基)o-CO2-(烷基)u-“杂环”，其中o和u各自独立是0或1，和“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，以及式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-芳烷基，-(烷基)p-O-芳基，-(烷基)p-O-芳烷基，-(烷基)p-CO2-芳基，-(烷基)p-CO2-芳烷基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CO2-“杂环”或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，在该式中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示氢，羟基，烷基，烷氧基，羟基-烷基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷氧基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基；或者R”表示-(烷基)m-CO2R8，其中m是0或1，和R8表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷基，或式-(烷基)p-NR9R10的基团其中p是0或1，和R9和R10各自独立表示氢，烷基，环烷基，或者单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基。
2.权利要求1的苯并咪唑衍生物，其中R”表示2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-乙氧基-羰基；吡啶-2-基-甲氧基-羰基；1-甲基-2-吡咯烷基-甲氧基-羰基；或者3，5-二甲基-1-哌嗪基-乙氧基-羰基。
3.权利要求2的苯并咪唑衍生物，它是3-(5-(3-呋喃基)-1-苯并咪唑基)-苯甲酸2-(1-乙酰基-4-哌嗪基)-乙基酯；3-(5-(3-呋喃基)-1-苯并咪唑基)-苯甲酸1-甲基-2-吡咯烷基甲基酯；3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-乙基酯肟；或者3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(2-吡啶基)-甲基酯肟；或者它们的药学可接受的盐。
4.权利要求1的苯并咪唑衍生物，其中R1表示式-CO2R2的基团，其中R2表示烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，硫代烷氧基-烷基，烷基-N(烷基)2；或者R1表示式 的基团，其中R12表示烷基，和R13表示羟基，或烷氧基；或者R1表示呋喃基，吡唑基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基。
5.权利要求4的苯并咪唑衍生物，其中R1表示式-COOH，-CO2-CH3，-CO2-C2H5，-CO2-CH2-CH(OH)，-CO2(CH2)2OCH3，-CO2(CH2)2SCH3，-CO2(CH2)2SC2H5，或者-CO2(CH2)2N(CH3)2的基团；或者R1表示式 的基团，其中R12表示甲基或乙基，和R13表示羟基，甲氧基或乙氧基；或者R1表示2-或3-呋喃基。
6.权利要求5的苯并咪唑衍生物，它是3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-乙酯肟；或者3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(2-吡啶基)-甲酯肟；或者它们的药学可接受的盐。
7.权利要求4-5之一的苯并咪唑衍生物，其中R”表示式-(烷基)o-“杂环”的基团，其中o是0或1，和“杂环”表示呋喃基，2H-呋喃基，4H-呋喃基，噻吩基，吡咯基，2H-吡咯基(吡咯啉基)，4H-吡咯基(吡咯烷基)，咪唑基，噁唑基，2H-噁唑基(噁唑啉基)，4H-噁唑基(噁唑烷基)，异噁唑基，2H-异噁唑基(异噁唑啉基)，4H-异噁唑基(异噁唑烷基)，噁二唑基，2H-噁二唑基(噁二唑啉基)，4H-噁二唑基(噁二唑烷基)，吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基或四唑基，所述杂环基可以被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，氧代，酰基，烷基-CO2H，烷基-CO2-烷基-(烷基)p-CO2-芳基，-(烷基)p-CO2-芳烷基和烷基-CO2-烷基-CONR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢或烷基。
8.权利要求7的苯并咪唑衍生物，其中“杂环”表示吡咯烷-1-基；哌嗪-1-基；高哌嗪-1-基；咪唑-1-基；吡啶-4-基；4H-吡啶-4-基，尤其1，2，5，6-四氢-吡啶-4-基；哌啶-4-基；2H-异噁唑-3-基，尤其4，5-二氢-异噁唑-3-基。
9.权利要求8的苯并咪唑衍生物，其中R”表示4-乙氧基羰基-1-咪唑基；4-甲氧基羰基-1-咪唑基；5-((N，N-二乙基氨基甲酰基)-甲氧基羰基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基；5-((N，N-二甲基氨基甲酰基)-甲氧基羰基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基；1-咪唑基甲基；4-(1-甲基-5-四唑基)-甲基-1-哌嗪基；1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基；4-(2-噁唑烷酮-5-基)-甲基)1-哌嗪基；4-(5-甲基噁二唑-3-基)-甲基)1-哌嗪基；4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-甲基)1-哌嗪基；4-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-1-哌嗪基；4-(2-氯-5-噻吩基)-甲基-1-哌嗪基；或(1-甲基-2-吡咯烷基)-甲基羰基。
10.权利要求9的苯并咪唑衍生物，它是1-(3-(4-甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；2-(3-[3-(5-乙氧基羰基-1-苯并咪唑基)-苯基]-4，5-二羟基异噁唑-5-基)-乙酸(N，N-二乙基氨基甲酰基)-甲酯；1-(3-(1-咪唑基甲基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；1-(3-(1-咪唑基甲基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-(甲基硫基)-乙酯；1-(3-(4-(1-甲基-5-四唑基)甲基-1-哌嗪基)苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(2-噁唑烷酮-5-基)-甲基)1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(5-甲基噁二唑-3-基)-甲基)1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(2-氯-5-噻吩基)-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-甲氧基羰基-1-咪唑基)-苯基)-苯并咪唑；或者2-(3-(3-(5-(3-呋喃基)-1-苯并咪唑基)-苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基)-乙酸N，N-二乙基氨基甲酰基甲酯；或者它们的药学可接受的盐。
11.权利要求4-5中之一的苯并咪唑衍生物，其中R”表示式-CO2-(烷基)o-“杂环”的基团，其中o是0或1，和“杂环”表示吡咯基，2H-吡咯基(吡咯啉基)，4H-吡咯基(吡咯烷基)，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，2H-异噁唑基(异噁唑啉基)，4H-异噁唑基(异噁唑烷基)，噁二唑基，吡啶基，哌啶基，哌嗪基或高哌嗪基，所述杂环基可以被取代基取代一次或多次，所述取代基选自烷基，酰基，烷基-CO2H，烷基-CO2-烷基和烷基-CO2-烷基-CONR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢或烷基。
12.权利要求4-5中之一的苯并咪唑衍生物，其中R”表示下式的基团 在该式中o是0或1，n是0，1或2，X表示N或CH，Y表示O，NR11或CHR11，其中R11表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基或酰基，或者式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-O-芳基，-(烷基)p-O-芳烷基，-(烷基)p-“杂环”，-(烷基)p-CO2-“杂环”或-(烷基-CO2)s-(烷基)t-COR5的基团，其中p，s和t各自独立是0或1，“杂环”表示单或多环杂环基，该杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素，烷基，羟基，氧代，氰基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基和酰基，R5表示羟基，烷氧基，羟基-烷氧基，烷氧基-烷氧基，硫代烷氧基-烷氧基，芳基或芳烷基，或式-NR6R7或-O-烷基-NR6R7的基团，在该式中R6和R7各自独立表示氢，烷基，环烷基或者单或多环杂环基，该杂环基任选被选自烷基和酰基的取代基取代一次或多次，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成单或多环杂环基，该杂环基任选被选自烷基和酰基的取代基取代一次或多次，和R14和R15各自独立表示氢，烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，羧基或酰基；或者R”表示式-CO2R8的基团，其中R8表示烷基-NR9R10，其中R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷和哌嗪基，该基团可以被选自烷基和酰基的取代基取代一次或多次。
13.根据权利要求12的化合物，其中R”表示4-甲氧基羰基-甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基；4-乙氧基羰基-甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基；4-甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基；4-乙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基；或3，5-二甲基-1-哌嗪基。
14.根据权利要求12的化合物，该化合物是1-(3-(4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-乙氧基羰基甲基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲酯；1-(3-(4-乙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；或者3-(5-乙酰基苯并咪唑-1-基)-苯甲酸2-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-乙酯肟；或者它们的药学可接受的盐。
15.权利要求12的苯并咪唑衍生物，其中R”表示下式的基团 在该式中o是0或1，n是0，1或2，X表示N或CH，和Y表示NR11或CHR11，其中R11表示氢、烷基、羟基-烷基、羧基、酰基或式-(烷基)p-CN，-(烷基)p-芳基，-(烷基)p-O-芳基，-(烷基)p-O-芳烷基，-(烷基)t-COR5或-(烷基)t-R5，其中p和t各自独立是0或1，和R5表示羟基、烷氧基、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。
16.权利要求15的苯并咪唑衍生物，其中R”表示4-(甲氧基-羰基)-1-哌嗪基甲基；4-(乙氧基-羰基)-1-哌嗪基甲基；4-(甲氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基；4-(乙氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基；4-(甲氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基甲基；4-(乙氧基-羰基-甲基)-1-哌嗪基甲基；1-哌嗪基；1-哌嗪基-甲基；4-乙酰基-1-哌嗪基；4-甲基-1-哌嗪基；4-乙基-1-哌嗪基；1-甲基-4-哌啶基；1-乙酰基-4-哌啶基；1-甲基-4-哌啶基；1-乙酰基-4-哌啶基；4-叔丁氧羰基甲基-1-哌嗪基；4-异丙氧基羰基甲基-1-哌嗪基；4-羧甲基-1-哌嗪基；4-苄基-1-哌嗪基；4-氰基甲基-1-哌嗪基；4-苄氧基-乙基-1-哌嗪基；4-乙基-1-高哌嗪基；4-(2-羟基-乙基)-1-哌嗪基，4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基；4-二甲基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基；或4-二乙基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基。
17.根据权利要求15的化合物，该化合物是1-(3-(4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基甲基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(乙氧基羰基甲基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-羧甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-叔丁氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-异丙氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；2-[4-(3-(5-甲氧基羰基苯并咪唑-1-基)-苯基)-1-哌嗪基]乙酸；1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-(甲基硫基)-乙酯；1-(3-(1-羧甲基-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-(N，N-二甲氨基)-乙酯；1-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-氰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；1-(3-(4-氰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；1-(3-(4-苄氧基乙基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-乙基-1-高哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-乙基-1-高哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲酯；1-(3-(4-乙基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯；1-(3-(1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-甲氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-二乙基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-甲氧基羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙酯；1-(3-(4-氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-二乙基氨基甲酰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；1-(3-(4-羧甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑-5-羧酸2-羟乙酯；5-(3-呋喃基)-1-(3-((4-乙氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基)-苯基)-苯并咪唑；5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-(乙氧基羰基甲基)-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-叔丁氧羰基甲基-1-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑；5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌嗪基甲基)-苯基)-苯并咪唑；5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-乙氧基羰基甲基-4-哌啶基)-苯基)-苯并咪唑；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基甲基)-苯基)-苯并咪唑；或5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-乙氧基羰基-4-哌嗪基)-苯基)-苯并咪唑；或它们的药学可接受的盐。
18.药物组合物，它含有治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项的苯并咪唑衍生物，或者它们的药学可接受的加成盐，以及至少一种药学可接受的载体、赋型剂或稀释剂。
19.根据权利要求1-17中任一项的苯并咪唑衍生物用于制造治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物的疾病或障碍或不良健康状况的药物的用途，所述疾病、障碍或不良健康状况对GABA受体复合物的调节有应答。
20.根据权利要求19的用途，其中该药物用于诱导麻醉、前驱麻醉、肌肉松驰或镇静，或者用于治疗、预防或减轻少发性痛性痉挛或癫痫持续状态。
21.用于治疗、预防或减轻包括人在内的活动物体的疾病、障碍或不良健康状况的方法，该障碍、疾病或不良健康状况对GABA受体复合物的调节有应答，所述方法包括对有需要的这种活动物体给予治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项的苯并咪唑衍生物的步骤。
22.根据权利要求21的方法，用于诱导或维持麻醉、或前驱麻醉，肌肉松驰或镇静，或用于治疗、预防或减轻少发性痛性痉挛或癫痫持续状态。
全文摘要
本发明涉及新型苯并咪唑衍生物,含有这些化合物的药物组合物以及与此有关的治疗方法。本发明的化合物可用于治疗中枢神经系统疾病和障碍,所述疾病对GABA
文档编号A61P25/00GK1356987SQ00809173
公开日2002年7月3日 申请日期2000年6月22日 优先权日1999年6月22日
发明者L·图伯, F·瓦特詹 申请人:神经研究公司