专利名称：缓释制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备缓释络合物，化合物(I)的方法，其含有具有下式的化合物(A) 和含聚-(l)-乳酸-羟基乙酸-酒石酸(P(l)LGT)的共聚物，其中化合物(A)的氨基以离子方式结合P(l)LGT的羧基。
若干EPO公报和U.S.专利涉及了聚合物基体设计的问题及其在调控治疗剂体内释放的速率和程度中的作用。
譬如，Deluca(EPO申请公开0 467 389 A2)描述了一种疏水性生物可降解聚合物和蛋白质或多肽之间的物理性相互作用。所形成的组合物是治疗剂和疏水聚合物的混合物，其在被引入到患者中之后持续其自基体的扩散性释放。
Hutchinson(U.S.专利No.4,767,628)通过聚合物装置内均匀分散体来控制治疗剂的释放。该专利公开了该制剂通过两相的重叠来提供受控的连续释放第一，药物从制剂的表面扩散依赖性的浸出；和，第二，通过由聚合物降解造成的水通道释放。
PCT公报WO 93/24150公开了一种缓释制剂，其中含有具有碱性基团和羧基末端聚酯的肽。
US专利No.5,612,052描述了阳离子交换微粒，其通常由带羧基聚酯链制成，在该聚酯链上固定有碱性生物活性剂，从而在可吸收胶凝液体聚酯中提供一个控制释放体系。
U.S.专利No.5,552,520描述并要求了化合物(A)。
申请人的PCT公报WO 97/40085公开了含有乳酸单元、羟基乙酸单元和羟基多羧酸单元如酒石酸或扑酸的生物可降解聚酯和制备该聚酯的方法。更加具体地，它公开了比例各自为65/33/2的聚-丙交酯-乙交酯-酒石酸聚合物。
申请人的PCT公报WO 94/15587公开了具有游离COOH基团的聚酯与具有至少一个有效生成离子的胺的生物活性肽的离子偶联物。更加具体地，它公开了该聚合物是通过共聚物与苹果酸或柠檬酸反应制备的多羧酸。U.S.专利No.5,672,659是WO 94/15587的美国国家阶段的继续申请。U.S.专利号5,863,985是U.S.专利No.5,672,659的后续。待决U.S.申请号09/237,405是U.S.专利号5,863,985的CIP，其附加公开了必须包含柠檬酸、ε-己内酯和乙交酯的聚酯；含有上述聚酯和多肽的组合物；必须包含酒石酸作为其一成员的聚酯；含有上述聚酯和多肽的组合物；和成为棒型的上述组合物，其选择性地用生物可降解聚合物包衣。
申请人的PCT公报WO 97/39738公开了一种制备WO 94/15587中所述缓释离子偶联物的微粒的方法。
上述专利、专利申请和公开的内容在此全文引入作为参考。
本发明涉及一种制备化合物(I)的方法，其中化合物(I)含有化合物(A)， 和聚合物，其中该聚合物含有丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，其中丙交酯单元在该聚合物中的比例介于且包括71％-73％；乙交酯单元在聚合物中的比例介于且包括26％-28％；和酒石酸单元在该聚合物中的比例介于且包括1％-3％；而且其中化合物(A)的氨基以离子方式键合聚合物的酸单元的羧基；该方法包括化合物(A)的水溶液与聚合物或其盐在乙腈和水的混合物中反应的步骤，其中乙腈和水的重量比分别是约3∶1，该反应在约0℃-5℃下进行直至化合物(I)的生成基本上完全。
上述方法的一种优选方法是，其中反应混合物的温度约为2.5℃；和该方法包括一个离析化合物(I)的附加步骤。
另一方面，本发明包括一种制备上述化合物(I)的微粒的方法，该方法包括步骤将化合物(I)的乙酸乙酯溶液喷雾到异丙醇中，得到化合物(I)的微粒的分散体，其中化合物(I)在乙酸乙酯溶液中的浓度为约8％-约12％(W/W)；化合物(I)的溶液自喷雾器进入到异丙醇中的喷雾速率约为4.9ml/分钟-约5.1ml/分钟；喷雾器的频率设定应使该喷雾器不会淌流出化合物(I)的乙酸乙酯溶液；异丙醇的体积比乙酸乙酯的体积多约20-30倍；并且异丙醇的温度是约-60℃至-78℃；令异丙醇升温至约0℃至22℃；和从异丙醇中分离出所述的微粒。
上述方法的一种优选方法是，其中喷雾的速率约为5ml/分钟且异丙醇的体积比乙酸乙酯的体积多约20倍。
上述方法的一种优选方法是，其中所述的聚合物含有约72％丙交酯单元、约27％乙交酯单元和约1％酒石酸单元。
上述方法的一种优选方法是，其中所述的微粒具有约10微米至约100微米的平均粒径。
上述方法的一种优选方法是，其中所述的微粒具有约40微米至约70微米的平均粒径。
在此所用的与参数或用量有关的术语″约″是指该参数或量是在所述参数或量的±5％内。
在此所用的术语″微粒″是指含有化合物(A)和聚-乳酸-共聚羟基乙酸-共聚-L-(+)-酒石酸聚合物的离子偶联物的微米大小的粒子，优选其基本上为球形。
本申请用所属领域公认的标准三字母缩写来表示氨基酸，例如Phe＝苯丙氨酸；Abu＝α-氨基丁酸。通用方法共聚物的形成由L-丙交酯、乙交酯和L(+)-酒石酸组成的共聚物可以按照所属领域技术人员熟知的方法制备并且在本发明中可行。所以，向反应釜中加入乙交酯、L-丙交酯和L(+)-酒石酸的单体和2-乙基己酸亚锡的甲苯溶液。优选L-丙交酯、乙交酯和L(+)-酒石酸的摩尔比例分别为约72/27/1。
L(+)-酒石酸预先适宜在硅胶上在阿布德哈登干燥器中干燥约10小时。随后该反应釜在真空下搅拌除去甲苯。在不含氧的氮气氛下，加热该反应釜，优选浸入在油浴中，温度＝约180℃-190℃，将搅拌加快至约125rpm。浸置之前，在反应釜盖上放置一加热带(例如，Thermolyne型45500，输入控制设定＝4)。记录下完全熔化反应釜内容物所需的时间，通常对于约300g的负载在约180℃下约为15分钟。合成过程中每1小时采集1次样品，通过GPC分析测定残余单体的百分比，并且通过数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)分布获得平均分子量。典型的反应时间是约9-15小时的等级。最终的聚合物也可以通过滴定法测定酸数量(以meq/g计)和利用GC测定残余未反应单体含量加以分析。进一步的分析包括IR(特征C＝O峰的检测)、NMR(聚合物中丙交酯和乙交酯含量的测定)和残余的锡(测定因采用2-乙基己酸亚锡作为催化剂所剩余的锡)。
上述共聚物的纯化/钠盐的形成除去残余单体(一般＜5％(W/W))并在一个步骤中使该共聚物转化为其钠盐形式(以促进离子盐形成)。通过在超声浴中超声使聚-L-乳酸-共聚羟基乙酸-共聚-L(+)-酒石酸共聚物(PLGTA)溶于丙酮，得到PLGT浓度在19-21％(重量)范围内的溶液。
向这种溶液中加入无机碱如NaOH或Na2CO3的稀溶液，优选使用0.2M碳酸钠-Na2CO3，其用量应使所得的钠的浓度比该共聚物的羧基过量1-2倍摩尔，优选过量1.2倍摩尔。室温下将该溶液搅拌约15-60分钟，优选30分钟，以有助于钠盐形成。随后将其以约50-300ml/分钟、优选约100ml/分钟加入到夹套反应釜中，该反应釜内含有用循环浴冷却至约1-4℃、优选2.5℃的去离子水；水的量在体积上比丙酮过量约20-30倍，优选水与丙酮的体积为20∶1。水在足以产生表面湍流的速率下搅拌，目的在于避免聚合物在沉淀过程中附聚，搅拌使用了与搅拌马达相连的桨叶。
一旦沉淀完全，将该分散体进一步搅拌30-60分钟以协助除去单体，随后置于离心瓶内并旋转沉淀。弃去上清液，将滤饼重新悬浮在另一去离子水中，再次旋转且干燥，优选采用冷冻干燥。
化合物(A)聚合物离子偶联物的制备该合成必须使化合物(A)与共聚物钠盐在使这两者皆可溶解的介质中相结合，所述的介质优选是3∶1(W/W)乙腈∶水，随后在去离子水中沉淀所得的离子偶联物，并且回收所生成的水不溶性偶联物沉淀。
将存在于去离子水中的化合物(A)的乙酸盐的溶液加入到存在于乙腈中的由洗过的12,000 MW 71/28/1-73/26/1 PLGTA的Na盐组成的溶液(范围24-26％(W/W)溶液)内，其中加入弱碱，优选加入0.5MNa2CO3，由此使Na比化合物(A)乙酸盐的乙酸根的含量多约1.05摩尔，并搅拌约5分钟，得到碱性环境，适宜为pH8，从而中和化合物(A)的乙酸根。乙腈∶水的大致重量比＝3∶1。根据所需的目标负荷(通常约8％-约12％)，决定化合物(A)的用量。由此决定中和化合物(A)的乙酸盐所需要的碳酸钠水溶液的体积，最终可以基于预期3∶1的乙腈∶水(包括加入的碳酸钠)最终体积比计算出用于化合物(A)溶解的水的体积。
在约0-5℃，优选2.5℃下，将化合物(A)-共聚物的溶液搅拌约10-15分钟，以促进两者组分之间的离子结合并阻碍共价结合(通过采用低温)。随后以约50-300ml/分钟的速率将该溶液加入到去离子水中，该去离子水比上述3∶1乙腈-水溶液中的乙腈过量约20-30∶1个体积，搅拌速率足以产生表面搅动，避免附聚作用，在与循环浴相连的夹套反应釜中冷却至约1℃-4℃，优选1.7℃。
当沉淀完全时，将分散体进一步搅拌30-60分钟以协助除去水溶性化合物(A)-低聚物化合物(低聚物是那些PLGTA的低分子量碎片，其是所不期望的，因为它们可溶于水)，此后置于离心瓶中并在离心机中在约5000rpm下旋转约15分钟。使所得的离心滤饼重新悬浮在去离子水中并再次旋转。此后冷冻并且通过冷冻干燥来干燥2天，回收化合物(I)(与PLGTA以离子方式结合的化合物(A))。通过HPLC分析上清液中未结合的化合物(A)和氮分析(化合物(A)的氮含量已知且聚合物不含有氮)测定负荷量。由化合物(I)提取化合物(A)，随后进行HPLC分析也可以测定负荷量。
化合物(1)的雾化为了提供非常适合注射到患者体内的制剂，通过溶于乙酸乙酯中并用超声雾化(a.k.a.雾化)使该溶液被喷雾在低温，约-60℃至-78℃的乙醇、异丙醇或己烷和异丙醇的混合物中，优选异丙醇，化合物(I)被配制为微球，其中化合物(I)的溶液在与冷的异丙醇接触时形成化合物(I)的微球。经0.2μm滤器过滤可以将化合物(I)/乙酸乙酯溶液灭菌。
将化合物(I)溶于乙酸乙酯，适当地通过超声/搅拌得到约8％-约12％(W/W)溶液，优选12％，这取决于聚合物的分子量和化合物(A)的负荷量，这两者可以改变溶液的粘度。该溶液以约4.90ml/分钟-5.10ml/分钟、优选5.00ml/分钟加入到工业用雾化器或喷雾器(功率-约70％，振幅-约80％，频率-约34-35kHz，优选34.50kHz；一般优选该喷雾器应该足够强有力地产生可以均匀喷洒(而不是“吐出”)浓度约8％至约12％的化合物(I)/乙酸乙酯溶液的频率，这种浓度会导致固体微球的形成，而且该频率应该获得40-70微米内的易于通过21规或19规针头注射的平均粒度)并且喷雾到冷却至-60℃至-78℃的异丙醇中(IPA)中，该异丙醇的体积比乙酸乙酯的体积过量20-30倍，优选过量20倍体积，冷却可以达到(例如，经反应釜夹套、加入干冰或插入冷却线圈)并且至少以200rpm搅拌(避免微球附聚)。约6℃的去离子水优选以1.5L/分钟加入到喷雾器夹套中，从而消除任何局部热效应，这种效应可以引起喷雾器喷嘴因乙酸乙酯的蒸发而被污染。将该溶液平稳地喷雾，观察到在IPA中形成米色沉淀分散体。约0℃至22℃下在约30分钟至2小时内可以融化该分散体，随后令其穿过125μm筛(用来除去任何大的不可注射的液滴/颗粒)并置于Whatman No.1滤纸上，在该滤纸上进行真空过滤。滤饼用另外的IPA漂洗且随后真空干燥。
本发明通过下列实施例举例说明但不受其详细内容限定。实施本发明的方式
L(+)-酒石酸预先适宜在硅胶(Riedel-de Haen，Seelze，Germany)上在阿布德哈登干燥器中干燥约10小时。随后该反应釜(经液氮捕集器与泵相连)置于真空下(0.4mbar)同时搅拌约50分钟除去甲苯。在不含氧的氮气氛(BOC气，Dublin，Ireland，8VPM的水分含量)下，将该反应釜浸入在油浴(温度＝～180℃)同时令将搅拌加快至125rpm。浸置之前，在反应釜盖上放置一加热带(Thermolyne型45500，输入控制设定＝4)。记录下完全熔化反应釜内容物所需要的时间，通常对于约300g的负载在约180℃下约为15分钟。合成过程中每1小时采集1次样品，通过GPC分析测定残余单体的百分比，并且通过数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)分布获得平均分子量。典型的反应时间是约15小时的等级。最终的聚合物也可以通过滴定法测定酸数量(以meq/g计)并利用GC测定残余未反应单体含量加以分析。进一步的分析包括IR(特征C＝O峰的检测)、NMR(聚合物中丙交酯和乙交酯含量的测定)和残余的锡(测定因采用2-乙基己酸亚锡作为催化剂所剩余的锡)。步骤B上述共聚物的纯化/钠盐的形成除去残余的单体(通常＜5％(W/W))并在一步内将该共聚物转化为其钠盐(促使离子盐形成)。通过在超声浴(Branson，Danbury，Connecticut，USA)超声使81.05g的12,000g/mol 72/27/1聚-L-乳酸-共聚-羟基乙酸-共聚-L(+)-酒石酸共聚物(滴定法测定的酸数＝0.231meq/g)溶于324.24g的丙酮(Riedel-de Haen，Seelze，Germany)，得到PLGTA浓度为20.00％(重量)的溶液。
向该溶液中加入56.17ml的0.2M Na2CO3(Aldrich，Gillingham，Dorset，UK)，由此使钠的摩尔比共聚物羧基的多1.2倍。室温下将该溶液搅拌约30分钟以协助钠盐的形成。随后以～100ml/分钟加入到10L含有8.2L去离子水(是冷却至约2.5℃的丙酮体积的约20∶1倍)的夹套反应釜内。用与搅拌马达相连的桨叶搅拌水使速率足以产生表面湍流并且避免沉淀期间聚合物附聚。
一旦沉淀完全，将该分散体进一步搅拌30分钟以协助除去单体，之后置于离心瓶内并在Sorvall离心机内(DuPont Sorvall Products，Wilmington，Delaware，USA)中于5000rpm下旋转约15分钟。弃去上清液，将滤饼重新悬浮在另外的去离子水中，再次旋转且在冰箱中(-13℃)冷冻过夜，次日在小型冷冻干燥器内干燥(Edwards，Crawley，WestSussex，UK)。该冷冻干燥器内不含有冷却剂体系。冷冻干燥5天后，回收65.37g洗过的共聚物，收率为80.65％.。步骤C化合物(I)的制备将1.27g化合物(A)的乙酸盐(批次97K8501购自Kinerton Ltd.，Dublin，Ireland，效价＝85.8％(效价是指游离碱的肽在肽的乙酸盐中的百分比)；乙酸盐＝10.87％)在5.87g去离子水中的溶液加入到由8.01g洗过的12,000 MW 72/27/1 PLGTA的钠盐在24.84g乙腈(Riedel de-Haen)组成的溶液内(24.38％(W/W))，该溶液中业已加入了2.41ml的0.5M Na2CO3(这相当于Na比化合物(A)-乙酸盐的乙酸盐含量过量1.05倍)，并将该溶液搅拌约5分钟，从而为化合物(A)的乙酸根的中和提供一种碱性环境(pH8)。乙腈∶水的大致重量比＝3∶1。根据所需的目标负荷，决定化合物(A)的用量。由此决定中和化合物(A)的乙酸盐所需要的碳酸钠水溶液的体积，最终可以基于预期3∶1的乙腈∶水(包括加入的碳酸钠)最终体积比计算出用于化合物(A)溶解的水的体积。
在约2.5℃下将化合物(A)-共聚物的溶液搅拌约15分钟，以促进两者离子结合并阻碍共价结合。随后以约～100ml/分钟的速率将该溶液加入到630ml(比乙腈体积过量约20∶1)的在350rpm下搅拌的去离子水中(从而产生表面搅动并且避免化合物(A)-共聚物的附聚)，在与循环浴相连的6L夹套反应釜中冷却至约1.7℃。
当沉淀完全时，将分散体进一步搅拌30分钟以协助除去水溶性化合物(A)-低聚物化合物，此后置于离心瓶中并在Sorvall离心机(DuPont Sorvall Products，Wilmington，Delaware，USA)中于5000rpm下旋转约15分钟。使所得的离心滤饼重新悬浮在去离子水中并再次旋转。此后冷冻且通过冷冻干燥来干燥2天，回收8.30g的标题化合物，收率为91.38％。通过HPLC分析上清液中未结合的化合物(A)和氮分析(化合物(A)的氮含量已知且聚合物不含有氮)测定出负荷量。由化合物(I)提取化合物(A)，随后进行HPLC分析也可以测定负荷量，该实施例中负荷量为11.25％。步骤D化合物(I)的雾化通过超声/搅拌(室温)使由步骤C制备的8.27g的化合物(I)溶于60.77g的乙酸乙酯，得到12.00％(W/W)的溶液。将其以5ml/分钟加入到工业雾化器/喷雾器(Martin Walter Powersonic Model MW400GSIP，购自Sodeva of France)中，该设备设定在功率＝70％，振幅＝80％，频率＝34.50kHz，并喷雾到1.35L冷却至约-74±4℃(利用反应釜夹套达到冷却)的异丙醇(IPA)(比乙酸乙酯的体积过量20倍体积)中并且在夹套反应釜中以200rpm搅拌(避免微球附聚)。将温度为6℃的去离子水以1.5L/分钟加入到喷雾夹套内，以便消除任何局部热效应，这种效应可引起因乙酸乙酯蒸发所致的喷雾器喷嘴的污染。平稳喷雾该溶液，可观察到在IPA中形成米色沉淀分散体。约0℃至4℃下在约30分钟至2小时内可以融化该分散体，随后令其穿过125μm筛(用来除去任何大的不可注射的液滴/颗粒)并置于Whatman No.1滤纸上，在该滤纸上进行真空过滤。滤饼用另外的IPA漂洗且随后真空干燥。得到6.88g可注射物质，收率为83.19％。化合物(I)的微粒具有约54微米的平均粒度。
化合物(A)从化合物(I)的微粒的体内释放可以如下文所述并可以按照下述内容测试。设计体内研究是为通过化合物(A)给药后的药代动力学类型来评估化合物(A)在对雄性长耳短腿小猎犬肌肉内施用化合物(I)的微粒之后的体内释放分布。
将化合物(I)的微粒的药物制剂经肌肉内施用到后腿肌肉中。随后，将照射或未照射制得的药物剂型单剂量肌肉内施用给多组，每组6只狗，每种药物剂型中含有化合物(I)的微粒(注射微粒的量相当于5mg的化合物(A)，基于化合物(I)中含有11.23％的化合物(A)计)。按照下面的方法进行血清样本中化合物(A)的定量和药代动力学分析。
狗血液的收集是在注射之前(0时间)和5、15和30分钟；1、2、4、8和12小时，第1、2、3和4天进行；随后在第一个月中每周收集2次(例如在周1和周四)；并且最后从第二个月开始每周1次，直至试验完成，不再检测化合物(A)的血清水平时为止。然而，记录血液收集的实时并用于药代动力学分析。0时(肌肉内给药之前)和肌肉内注射后7、21、35、56和84天时的血液样本(5ml)以及其余取样时间的血液样本(4ml)是在预定时间经颈静脉或头静脉采集。
样本分两个部分放置一种是将约2.5ml或3.5ml的某个固定时间采集的样本置于分别含有50和80μl抑肽酶(10ml的Trasylol500000KJU冷冻且在2ml的p.p.i水中再稀释)溶液的试管中，而另一部分是将约1.5ml置于试管内；令其静置。
红细胞凝结后，在+4℃下将试管在30000r.p.m.下离心20分钟。除去含有抑肽酶的血清并且按两部分储存在-20℃下，直至用该样本来分析化合物(A)。
通过放射免疫学方法测定血清样本中化合物(A)的浓度。每天用空白狗血浆制备标准曲线和化合物(A)的标准溶液。在这种方法中，化合物(A)在狗血清样本中的含量极限是约0.050纳克(ng)/ml。曲线下面积(AUC)和最大血清浓度(Cmax)用所给予的剂量(施用给各动物的剂量，以μg/kg计)归一化。另外计算出吸收速率的指数(Cmax/AUC)。
上述试验的结果如
图1所示。
化合物(A)或其药学可接受盐、化合物(I)或化合物(I)的微粒可以经口服、非肠道(如肌肉内、腹膜内、静脉内或皮下注射，或植入)、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，而且可以与药学可接受载体一起配制得到适合各种给药途径的剂型。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性药学可接受载体如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正如正常实践中，所述的剂型也可以含有除上述惰性稀释剂以外的附聚物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述的剂型还可以含有缓冲剂。片剂和丸剂另外可以制成为带有肠溶包衣。
用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆、酏剂，其含有该领域常用的惰性稀释剂，如水。除了惰性稀释剂以外，组合物也可以包含辅剂，如湿润剂、润滑剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用于非肠道给药的制剂包括灭菌的水或非水溶液、混悬液或乳液。非水溶剂或载体的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油和玉米油)、明胶和可注射有机酯(如油酸乙酯)。此类剂型也可以含有辅剂，如防腐剂、湿润剂、润滑剂和分散剂。譬如，通过细菌滞留滤器的过滤、通过在组合物中加入灭菌剂、通过照射组合物、通过加热该组合物可以将上述剂型灭菌。它们也可以被制成灭菌固体组合物，其可以在使用之前即时溶于无菌水中或某些其它灭菌可注射介质内。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其除了活性物质以外可以含有赋形剂，如可可脂或栓剂蜡。
用于鼻或舌下给药的组合物也采用该领域中熟知的标准赋形剂制备。
优选化合物(I)的微粒经非肠道给药或经口服给药。
施用给患者的化合物(I)的微粒的有效剂量是由主治医生或兽医来决定，并将取决于化合物(A)的适当剂量和化合物(A)在化合物(I)的微粒中的负荷量。这些剂量或者已知，或者是所属领域普通技术人员可以测定的。优选该剂量应在患者中产生至少200皮克(picograms)/ml的化合物(A)的水平。
权利要求
1.一种制备化合物(I)的方法，其中化合物(I)含有化合物(A)， 和聚合物，其中该聚合物含有丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，其中丙交酯单元在该聚合物中的比例介于且包括71％-73％；乙交酯单元在聚合物中的比例介于且包括26％-28％；和酒石酸单元在该聚合物中的比例介于且包括1％-3％；而且其中化合物(A)的氨基以离子方式键合聚合物的酸单元的羧基；该方法包括化合物(A)的水溶液与聚合物或其盐在乙腈和水的混合物中进行反应的步骤，其中乙腈和水的重量比分别是约3∶1，该反应在约0℃-5℃下进行直至化合物(I)的生成基本上完全。
2.按照权利要求1的方法，其中所述的温度约为2.5℃；并且该方法包括分离化合物(I)的附加步骤。
3.一种制备化合物(I)的微粒的方法，其中化合物(I)含有化合物(A)， 和聚合物，其中该聚合物含有丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，其中丙交酯单元在该聚合物中的比例介于且包括71％-73％；乙交酯单元在聚合物中的比例介于且包括26％-28％；和酒石酸单元在该聚合物中的比例介于且包括1％-3％；而且其中化合物(A)的氨基以离子方式键合聚合物的酸单元的羧基；该方法包括步骤将化合物(I)的乙酸乙酯溶液喷雾到异丙醇中，得到化合物(I)的微粒的分散体，其中化合物(I)在乙酸乙酯溶液中的浓度为约8％-约12％(W/W)；化合物(I)的溶液自喷雾器进入异丙醇中的喷雾速率约为4.9ml/分钟-约5.1ml/分钟；喷雾器的频率设定应使该喷雾器不会淌出化合物(I)的乙酸乙酯溶液；异丙醇的体积比乙酸乙酯的体积过量约20-30倍；并且异丙醇的温度是约-60℃至-78℃；令异丙醇升温至约0℃至22℃；并且从异丙醇中分离出所述的微粒。
4.按照权利要求3的方法，其中喷雾速率是约5ml/分钟且异丙醇的体积比乙酸乙酯的体积过量约20倍的体积
5.按照权利要求4的方法，其中所述聚合物含有约72％丙交酯单元、约27％乙交酯单元和约1％酒石酸单元。
6.按照权利要求5的方法，其中所述的微粒具有约10微米至约100微米的平均粒度。
7.按照权利要求6的方法，其中所述的微粒具有约40微米至约70微米的平均粒度。
8.按照权利要求1制备化合物(I)的方法，基本上如上文所述和举例。
9.按照权利要求3的制备化合物(I)的微粒的方法，基本上如上文所述和举例。
全文摘要
本发明涉及一种制备缓释络合物化合物(I)的方法,其含有具有式(A)的化合物(A)和共聚物,该共聚物含有聚－(1)－乳酸－羟基乙酸－酒石酸(P(1)LGT),其中化合物(A)的氨基以离子方式与(P(1)LGT)的羧基键合。
文档编号A61K38/00GK1377283SQ00811396
公开日2002年10月30日 申请日期2000年8月14日 优先权日1999年8月18日
发明者托马斯·恰兰·洛克曼 申请人:基纳顿有限公司